Inligting

A4. Intramolekulêre Katalise - Biologie

A4. Intramolekulêre Katalise - Biologie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Oorweeg die hidrolise van fenielasetaat. Dit is asof die effektiewe konsentrasie van die intramolekulêre karboksielbasis katalisator baie hoër is as gevolg van sy nabyheid aan die reaksieplek.

Nog 'n tipe reaksies wat 'n karboksielgroep betrek (bykomend tot eenvoudige protonoordrag) is wanneer die negatief gelaaide karboksiel O as 'n nukleofiel optree en 'n elektrofiele karbonielkoolstof aanval. Wanneer die karboniel deel van 'n ester is, is die karboksielgroep betrokke by 'n nukleofiele substitusiereaksie, wat die alkoholgedeelte van die ester as 'n vertrekgroep verdryf. Die oorblywende voorbeelde hieronder beskou die nukleofiele (karboksiel) substitusie op fenielesters, met fenolaat as die vertrekgroep. Die reaksies dra in werklikheid 'n asielgroep oor na die karboksielgroep om 'n anhidried te skep. Hierdie voorbeelde kom uit 'n wonderlike boek deur Abeles, Frey en Jencks (Biochemistry, Jones en Bartlett:Boston, 1992).

Oorweeg eers asieloordrag met aspirienderivate. Aspirien, soos u weet, bevat 'n karboksielgroep orto tot 'n estersubstituent. Gevolglik kan die karboksielgroep as 'n nukleofiel optree en die karbonielkoolstof van die ester in 'n nukleofiele substitusiereaksie aanval. Die netto effek is om die asetielgroep van die fenoliese OH na die karboksielgroep oor te dra wat dit na 'n anhidried omskakel. Dit is 'n intramolekulêre reaksie. Vergelyk hierdie reaksie met 'n vergelykbare bimolekulêre reaksie wat hieronder getoon word.

Figuur: ASIELOORDRAG IN ASPIRIENAFLEIDINGS.

Die eerste orde tempokonstante van die intramolekulêre oordrag van die asetielgroep na die karboksielgroep, k1 = 0,02 s-1. Die analoog bimolekulêre reaksietempo konstante k2~10-10 M.-1s-1. Deur k1/k2 te deel gee die relatiewe tempoverhoging van die intramolekulêre oor die intermolekulêre reaksie. Met eenhede van molariteit kan hierdie verhouding geïnterpreteer word as die relatiewe effektiewe konsentrasie van die intramolekulêre nukleofiel. Dit maak die effektiewe konsentrasie van die karboksilaat in die aspirienderivaat 2 x 107 M.

Beskou nou die splitsing van fenielasetaat deur asetaat as die nukleofiel te gebruik. Die produkte is asynsuuranhidried en fenolaat. Dit is 'n bimolekulêre reaksie (daaraan 'n stadige een), met 'n bimolekulêre tempo konstante, k2 wat ek arbitrêr op 1 sal stel vir vergelyking met sommige soortgelyke reaksies.

Figuur: REAKSIE VAN ASETAAT MET FENILASETAT

Beskou nou 'n monoester-afgeleide van barnsteensuur - fenielsuksinaat - waarin die vrye karboksielgroep van die ester die karbonielkoolstof van die esterderivaat aanval.

Figuur: INTRAMOLEKULÊRE REAKSIE VAN FENILSUCCIATE

As jy 'n tweede orde koerskonstante k2 = 1 M toeken-1s-1 na die analoog intermolekulêre reaksie van asetaat met fenielasetaat (soos hierbo beskryf), is die eerste orde tempokonstante vir die intramolekulêre reaksie van fenielsuksinaat 105 s.-1. Die verhouding van tempokonstantes, k1/k2 = 105 M. Dit wil sê dit sal 10 neem5 M konsentrasie asetaat wat met 1 M fenielasetaat reageer in die eerste bimolekulêre reaksie om 'n reaksie so vinnig te kry as die intramolekulêre reaksie van fenielsuksinaat. 'n Selfs meer steries beperkte bisikliese fenielkarboksilaat toon 'n k1/k2 = 108 M.

Figuur: INTRAMOLEKULÊRE REAKSIE VAN FIETSIESE FENILKARBOSILAAT

Nog 'n voorbeeld is anhidriedvorming tussen twee karboksielgroepe. Die ΔGaan vir so 'n reaksie is positief, wat 'n ongunstige reaksie voorstel. Oorweeg twee asynsuurmolekules wat kondenseer om asynsuuranhidried te vorm. Vir hierdie intermolekulêre reaksie is Keq = 3x10-12 M-1. Beskou nou die analoog intramolekulêre reaksie van die dikarboksielsuur barnsteensuur. Dit kondenseer in 'n intramolekulêre reaksie om barnsteenzuuranhidried te vorm met 'n Keq = 8x10-7 (geen eenhede). Die verhouding Keq-intra/Keq inter = 3 x 105 M. Dit is asof die effektiewe konsentrasie van die reagerende groepe. omdat hulle nie saam hoef te diffundeer om te reageer nie, is 3 x 105 M.

Hoe is dit van toepassing op ensiemgekataliseerde reaksie? Ensieme bind substrate in fisiese stappe wat tipies vinnig is. Die stadige stap is chemiese omskakeling van die gebonde substraat, wat effektief intramolekulêr is. Hierdie drie soorte reaksies, intermolekulêr, intramolekulêr en ensiem-gekataliseer, kan in twee hipotetiese stappe opgebreek word, 'n binding gevolg deur katalise.

Figuur: drie soorte reaksies, intermolekulêr, intramolekulêr en ensiem-gekataliseer

As die tempokonstantes vir die chemiese stappe almal identies is, is die voordeel van die intramolekulêre en ensiemgekataliseerde reaksie bo die intermolekulêre reaksie onderskeidelik KINTRA/KINTER en KENZ/KINTER.

Die voordeel van intramolekulêre reaksies kan gesien word deur die Ca-EDTA-kompleks te bestudeer. Kalsium in oplossing bestaan ​​as 'n oktaëdries gekoördineerde kompleks met water wat al die koördinasieterreine beset. EDTA, 'n multidentaat ligand, werk eers deur een van sy potensiële ses elektronskenkers na Ca in 'n reaksie wat entropies benadeel word vanuit die Ca-EDTA perspektief, alhoewel een water vrygestel word. Sodra hierdie eerste intramolekulêre kompleks gevorm is, koördineer die res van die ligande op die EDTA vinnig met die Ca en stel gebonde water vry. Eersgenoemde word nie meer entropies benadeel nie, aangesien dit nou 'n intramolekulêre proses is, terwyl die latere bevoordeel word deur die vrystelling van die oorblywende vyf watermolekules.

Figuur: FIGUUR: BINDING VAN Ca2+ EN EDTA.

Ons het die katalitiese voordeel wat deur intramolekulêre reaksie gebied word gemodelleer in terme van 'n dramatiese toename in die effektiewe konsentrasie van reaktante, wat soms vlakke van 108 M bereik het. Nog 'n manier is om te kyk na entropieveranderinge wat met dimeervorming geassosieer word. Die tabel hieronder toon dat 'n intramolekulêre reaksie bevoordeel word bo 'n intermolekulêre reaksie aangesien laasgenoemde beduidende afnames in translasie- en rotasie-entropie tot gevolg het.

Translasie-, rotasie- en interne entropieë vir dimeervorming: A + B <=> A-B (kal/K.mol)
StelselABA-BΔS
Gas
S trans303030-30
S vrot202020-20
S int5520+10
Gas -> Oplossing-10-10-15
S sol454655-35 (Steen ooreen met 108-109 M)

Ensiem katalise

Ensiem katalise is die toename in die tempo van 'n proses deur 'n biologiese molekule, 'n "ensiem". Die meeste ensieme is proteïene, en die meeste sulke prosesse is chemiese reaksies. Binne die ensiem vind katalise gewoonlik plaas op 'n gelokaliseerde plek, wat die aktiewe plek genoem word.

Speel media

Die meeste ensieme word hoofsaaklik uit proteïene gemaak, óf 'n enkele proteïenketting óf baie sulke kettings in 'n multi-subeenheid kompleks. Ensieme inkorporeer dikwels ook nie-proteïenkomponente, soos metaalione of gespesialiseerde organiese molekules bekend as kofaktor (bv. adenosientrifosfaat). Baie kofaktore is vitamiene, en hul rol as vitamiene is direk gekoppel aan hul gebruik in die katalise van biologiese proses binne metabolisme. Katalise van biochemiese reaksies in die sel is noodsaaklik aangesien baie, maar nie alle metabolies essensiële reaksies, baie lae koerse het wanneer dit ongekataliseer word. Een drywer van proteïen-evolusie is die optimalisering van sulke katalitiese aktiwiteite, alhoewel slegs die belangrikste ensieme naby katalitiese doeltreffendheidsperke werk, en baie ensieme is ver van optimaal. Belangrike faktore in ensiemkatalise sluit in algemene suur- en basiskatalise, orbitaalstuur, entropiese beperking, oriëntasie-effekte (d.w.s. slot- en sleutelkatalise), sowel as bewegingseffekte wat proteïendinamika insluit [1]

Meganismes van ensiemkatalise verskil, maar stem almal in beginsel ooreen met ander tipes chemiese katalise deurdat die deurslaggewende faktor 'n vermindering van energieversperring(e) is wat die reaktante (of substrate van die produkte skei). Die vermindering van aktiveringsenergie (Ea) verhoog die fraksie van reaktantmolekules wat hierdie versperring kan oorkom en die produk kan vorm. 'n Belangrike beginsel is dat aangesien hulle net energieversperrings tussen produkte en reaktante verminder, ensieme altyd reaksies in beide rigtings kataliseer, en kan nie 'n reaksie vorentoe dryf of die ewewigsposisie beïnvloed nie - slegs die spoed waarmee dit bereik word. Soos met ander katalisators, word die ensiem nie deur die reaksie verbruik of verander nie (soos 'n substraat is), maar word dit so herwin dat 'n enkele ensiem baie rondes katalise uitvoer.

Ensieme is dikwels hoogs spesifiek en werk slegs op sekere substrate. Sommige ensieme is absoluut spesifiek wat beteken dat hulle slegs op een substraat inwerk, terwyl ander groepspesifisiteit toon en op soortgelyke maar nie identiese chemiese groepe soos die peptiedbinding in verskillende molekules kan optree nie. Baie ensieme het stereochemiese spesifisiteit en werk op een stereo-isomeer maar nie op 'n ander nie. [2]


'n Katalisator en basisvrye benadering tot polisikliese aromatiese verbindings via Intramolekulêre [2+2] en retro-[2+2] Cycladditions

'n Doeltreffende eenpotstrategie vir die bereiding van polisikliese aromatiese verbindings (PAC's) is ontwikkel. Die katalisator- en basisvrye toestande, kort reaksietyd onder mikrogolfbestraling, sowel as die matige tot hoë opbrengste van produkte, maak die metodologie geriefliker en meer uitvoerbaar. Die meganismestudie onthul dat 'n nuwe kaskade van termies-geïnduseerde intramolekulêre [2+2] sikloadisie van bis-N-tosielhidrasone en retro-[2+2] sikloadisie van 1,2-diasetidiene was betrokke by die reaksie tussen biarieldikarbonielverbindings en bl-tolielsulfonielhidrasien.

As 'n diens aan ons skrywers en lesers, bied hierdie tydskrif ondersteunende inligting wat deur die outeurs verskaf word. Sulke materiaal word eweknie-geëvalueer en kan herorganiseer word vir aanlyn aflewering, maar word nie kopie-geredigeer of getipeer nie. Tegniese ondersteuningskwessies wat voortspruit uit ondersteunende inligting (behalwe ontbrekende lêers) moet aan die skrywers gerig word.

Lêernaam Beskrywing
ajoc202100228-sup-0001-misc_information.pdf8 MB Aanvullend

Neem asseblief kennis: Die uitgewer is nie verantwoordelik vir die inhoud of funksionaliteit van enige ondersteunende inligting wat deur die skrywers verskaf word nie. Enige navrae (behalwe ontbrekende inhoud) moet aan die ooreenstemmende outeur vir die artikel gerig word.


A.B. Robinson en C.J. Rudd. Deamidering van glutaminiel en asparaginiel residue in peptide en proteïene. In B. L. Horecker en E. R. Stadtman (reds.), Huidige onderwerpe in sellulêre regulering, Academic Press, New York, 1974, pp 247–295.

P.M. Yuan, J.M. Talent en R.W. Gracy. Molekulêre basis vir die ophoping van suur-isosieme van triosefosfaat-isomerase by veroudering. Mech. Veroudering Devel. 17:151–162 (1981).

A.B. Robinson. Evolusie en die verspreiding van glutaminiel en asparaginiel residue in proteïene. Proc. Nat. Acad. Wetenskap. 71:885–888 (1974).

F. C. Westall. 'n Verduideliking vir die bepaling van "self" versus "nie-self" proteïene. J. Theor. Biol. 38:139–141 (1973).

A.B. Robinson, J.H. McKerrow en P. Cary. Beheerde deamidering van peptide en proteïene: 'n eksperimentele gevaar en 'n moontlike biologiese timer. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. 66:753–757 (1970).

R.W. Gracy. Epigenetiese vorming van isosime: die effek van veroudering. In M. C. Rattazzi, J. G. Scandalios en G. S. Witt (reds.), Huidige onderwerpe in biologiese en mediese navorsing, Alan R. Liss, Inc., New York, 1983, pp 187–201.

F. H. timmerman. Verwantskap van struktuur tot biologiese aktiwiteit van insulien soos geopenbaar deur afbrekende studies. Am. J. Med. 40:750–758 (1966).

T. Geiger en S. Clarke. Deamidering, isomerisering en rasemisering by asparaginiel- en aspartyl-residu's in peptides: succinimied-gekoppelde reaksies wat bydra tot proteïenafbraak. J. Biol. Chem. 262:785–794 (1987).

E. Sondheimer en R. W. Holley. Imides van asparagine en glutamien. J. Am. Chem. Soc. 76:2467–2470 (1954).

J.J. Sharp, A.B. Robinson en M.D. Kamen. Sintese van 'n polipeptied met lisosiemaktiwiteit. J. Am. Chem. Soc. 95:6097–6108 (1973).

C. Secchi, P. A. Biondi, A. Negri, R. Borroni en S. Ronchi. Opsporing van Desamido-vorme van gesuiwerde beesgroeihormoon. Int. J. Peptide Proteïen Res. 28:298–306 (1986).

U. J. Lewis en E. V. Cheever. Bewyse vir twee tipes omskakelingsreaksies vir prolaktien en groeihormoon. J. Biol. Chem. 240:247–252 (1965).

R.P. DiAugustine, B.W. Gibson, W. Aberth, M. Kelly, C.M. Ferrua, Y. Tomooka, C.F. Brown en M. Walker. Bewyse vir Isoaspartyl (Deamidated) vorme van muis epidermale groeifaktor. Anaal. Biochem. 165:420–429 (1987).

R. L. Hill. Hidrolise van proteïene. Adv. Proteïen Chem. 20:37–107 (1965).

G. F. Grannis. Die hidrolise van insulien en menslike serumalbumien in verdunde soutsuur. Boog. Biochem. Biofis. 91:255–265 (1960).

T. J. Ahern en A. M. Klibanov. Die meganisme van onomkeerbare ensiem-inaktivering by 100°C. Wetenskap. 228:1280–1285 (1985).

H. Maeda en K. Kuromizu. Spontane deamidering van 'n proteïen-antibiotikum, neokarsinostatien, by swak suur pH. J. Biochem. 81:25–35 (1977).

C. G. Pitt. Die beheerde parenterale lewering van polipeptiede en proteïene. Int. J. Pharm. 59:173–196 (1990).

M. J. Hageman, J. M. Bauer, P. L. Possert en R. T. Darrington. Voorformuleringstudies gerig op volgehoue ​​lewering van rekombinante somatotropiene. J. Agric. Food Chem. 40:348–355 (1992).

N.P. Bhatt, K. Patel en R.T. Borchardt. Chemiese weë van peptidedegradasie. I. Deamidering van adrenokortikotropiese hormoon. Pharm. Res. 7:593–599 (1990).

Y.C. Meinwald, E.R. Stimson en H.A. Scheraga. Deamidering van die asparaginiel-glisiel volgorde. Int. J. Peptide Proteïen Res. 28:79–84 (1986).

S. Clarke. Geneigdheid vir spontane succinimiedvorming uit aspartyl- en asparaginielresidu's in sellulêre proteïene. Int. J. Peptide Proteïen Res. 30:808–821 (1987).

H.-J. Helbig. Insulindimerre van die B-Komponente van Insulinpräparationen. Verhandeling. Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule, Aken. (1976).

D. C. Robbins en P. M. Mead. Gratis kovalente aggregate van terapeutiese insulien in die bloed van insulienafhanklike diabete. Suikersiekte. 36:147–151 (1987).

J. Brange, S. Havelund en P. Hougaard. Chemiese Stabiliteit van Insulien 2. Vorming van Hoër Molekulêre Gewig Transformasie Produkte Tydens Berging van Farmaseutiese Preparate. Pharm. Res. 9:727–734 (1992).

J. Brange. Chemiese stabiliteit van insulien 4. Meganismes en kinetika van chemiese transformasies in farmaseutiese formulerings. Acta Pharm. Noord. 4:209–222 (1992).

K. Patel en R. T. Borchardt. Chemiese weë van peptidedegradasie. II. Kinetika van deamidering van 'n asparaginielresidu in 'n modelheksapeptied. Pharm. Res. 7:703–711 (1990).

K. Patel en R. T. Borchardt. Deamidering van asparaginielresidu's in proteïene: 'n potensiële pad vir chemiese afbraak van proteïene in gevriesdroogde doseringsvorme. J. Ouer. Wetenskap. Tegn. 44:300–301 (1990).

C. Oliyai en R. T. Borchardt. Chemiese weë van peptidedegradasie. IV. Weë, kinetika en meganisme van degradasie van 'n aspartylresidu in 'n model heksapeptied. Pharm. Res. 10:95–102 (1993).

S. Blackburn en G. R. Lee. Die bevryding van asparaginsuur tydens die suurhidrolise van proteïene. Biochem. J. 58:227–231 (1954).

A. S. Inglis. Splitsing van asparaginsuur. Meth. Ensiemol. 91:324–332 (1983).

S. J. Leach. Die kinetika en meganisme van bevryding van asparaginsuur uit proteïene. Verrigtinge van die Internasionale Woltekstielnavorsingskonferensie. C:C-181–198 (1955).

N. Kumar, D. Kella, W. E. Barbeau, en J. E. Kinsella. Effek van disulfiedbindingsplyting op die struktuur en konformasie van glisinien. Int. J. Peptide Proteïen Res. 27:421–432 (1986).

J. Schultz, H. Allison en M. Grice. Spesifisiteit van die splitsing van proteïene deur verdunde suur. I. Vrystelling van asparaginsuur uit insulien, ribonuklease en glukagon. Biochemie 1:694–698 (1962).

L. I. Slobin en F. H. Carpenter. Die labiele amied in insulien: voorbereiding van desalanien-desamido-insulien. Biochemie 2:22–28 (1963).

C. Tanford en J. Epstein. Die Fisiese Chemie van Insulien. I. Waterstofioon-titrasiekurwe van sinkvrye insulien. J. Am. Chem. Soc. 76:2163–2176 (1954).

J. Markussen, I. Diers, P. Hougaard, L. Langkjaer, K. Norris, L. Snel, A. R. Sorensen, E. Sorensen en H. O. Voigt. Oplosbare langwerkende insulienderivate. III. Graad van uittrekking, kristalliseerbaarheid en chemiese stabiliteit van insuliene wat in posisies A21, B13, B23, B27 en B30 vervang word. Prot. Ingenieur. 2:157–166 (1988).

P. D. Jeffrey en J. H. Coates. 'n Ekwilibrium-ultrasentrifugestudie van die effek van ioniese sterkte op die selfassosiasie van beesinsulien. Biochemie 5:3821–3824 (1966).

P. D. Jeffrey en J. H. Coates. 'n Ekwilibrium-ultrasentrifugestudie van die selfassosiasie van beesinsulien. Biochemie 5:489–498 (1966).

R. S. Lord, F. Gubensek en J. A. Rupley. Insulien self-assosiasie. Spektrumveranderinge en termodinamika. Biochemie 12:4385–4391 (1973).

P.D. Jeffrey, B.K. Milthorpe en L.W. Nichol. Polimerisasiepatroon van insulien by pH 7.0. Biochemie 15:4660–4665 (1976).

J. Goldman en F. H. Carpenter. Sinkbinding, sirkulêre digroïsme en ewewigsedimentasiestudies van insulien (bees) en verskeie van die afgeleides daarvan. Biochemie 13:4566–4574 (1974).

S. Strazza, R. Hunter, E. Walker en D. W. Darnall. Die termodinamika van bees- en varkinsulien- en proinsulienvereniging bepaal deur konsentrasieverskilspektroskopie. Boog. Biochem. Biofis. 238:30–42 (1985).

U. Grau. Vingerafdrukanalise van insulien en proinsuliene. Suikersiekte. 34:1174–1180 (1985).

L. I. Slobin en F. H. Carpenter. Werking van Carboxypeptidase-A op Beesinsulien: Voorbereiding van desalanien-desasparagine-insulien. Biochemie 2:16–28 (1963).

R.T. Darrington en B.D. Anderson. Die effekte van konsentrasie-afhanklike self-assosiasie en pH op die deamidering en kovalente dimerisasie van menslike insulien onder suur toestande. Ter voorbereiding.

Richard T. Darrington en Bradley D. Anderson. Konsentrasieafhanklikheid en die rol van intramolekulêre nukleofiele katalise in die deamidering en kovalente dimerisering van menslike insulien by lae pH. Pharm. Res. 9S:S-228 (1992).

B.D. Anderson, R.A. Conradi en W.J. Lambert. Karboksielgroepkatalise van asieloordragreaksies in kortikosteroïed 17- en 21-monoesters. J. Pharm. Wetenskap. 73:604–611 (1984).

F. Sundby. Skeiding en karakterisering van suurgeïnduseerde insulientransformasieprodukte deur papierelektroforese in 7 M ureum. J. Biol. Chem. 237:3406–3411 (1962).

S. J. Leach en H. Lindley. Die kinetika van die amiedgroep in proteïene en peptide. Deel 2. Suurhidrolise van glisiel- en l-leusiel-l-asparagien. Trans. Faraday Soc. 49:921–925 (1953).

J. Markussen, U. Damgaard, K. H. Jorgensen, E. Sorensen en L. Thim. Menslike monokomponent insulien. Chemie en kenmerke. Acta. Med. Scand., Suppl. 671:99–105 (1983).

T. Higuchi, L. Eberson en J. D. McRae. Suuranhidriedvrye suurewewighede in water in sommige gesubstitueerde barnsteensuurstelsels en hul interaksie met anilien. J. Am. Chem. Soc. 89:3001–3004 (1966).

W. N. Lipscomb. Karboksipeptidase A. Rek. Chem. Res. 22:62–69 (1989).

R. P. Ambler. Karboksipeptidases A en B. Meth. Ensiemol. 11:436–445 (1967).

H.T. Wright en A.B. Robinson. Kriptiese Amidase-webwerwe kataliseer deamidering in proteïene. In N. O. Kaplan en A. Robinson (red.), Van siklotrone tot sitochrome. Opstelle in Molekulêre Biologie en Chemie, Academic Press, San Diego, 1982, pp 727–743.

H.T. Wright. Volgorde en struktuurbepalers van die nie-ensiematiese deamidering van asparagien- en glutamienreste in proteïene. Proteïen ingenieur. 4:283–294 (1991).

B. Witkop. Nie-ensiematiese metodes vir die voorkeur- en selektiewe splitsing en modifikasie van proteïene. Adv. Proteïen Chem. 16:221–321 (1961).

T. C. Bruice en U. K. Pandit. Die effek van geminale substitusie, ringgrootte en rotamerverspreiding op die intramolekulêre nukleofiele katalise van die hidrolise van monofenylesters van tweebasiese sure en die solvolyse van die intermediêre anhidriede. J. Am. Chem. Soc. 82:5858–5865 (1960).

T. C. Bruice en U. K. Pandit. Intramolekulêre modelle wat die kinetiese belangrikheid van "fiks" in ensiematiese katalise uitbeeld. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. V.S.A. 46:402–404 (1960).

T. Higuchi, L. Eberson en A. K. Herd. Die intramolekulêre gefasiliteer hidrolitiese tariewe van metiel-gesubstitueerde suksinanilicsure. J. Am. Chem. Soc. 88:3805–3808 (1966).

R. Palmieri, R.W. Lee en M.F. Dunn. 1 H Fourier Transform KMR-studies van insulien: koördinasie van Ca 2+ na die Glu(B13)-plek dryf heksameersamestelling aan en veroorsaak 'n konformasieverandering. Biochemie 21:3387–3397 (1988).

M. Roy, R. W. K. Lee, J. Brange en M. F. Dunn. 1 H KMR-spektrum van die inheemse menslike insulienmonomeer: ​​Bewyse vir konformasieverskille tussen die monomeer en saamgevoegde vorms. J. Biol. Chem. 265:5448–5452 (1990).

A. E. Mark, H. J. C. Berendesn en W. F. V. Gunsteren. Konformasie buigsaamheid van waterige monomere en dimeriese insulien: 'n molekulêre dinamika-studie. Biochemie 30:10866–10872 (1991).

E. N. Baker, T. L. Blundell, J. F. Cutfield, S. M. Cutfield, E. J. Dodson, G. G. Dodson, D. M. C. Hodgkin, R. E. Hubbard, N. W. Isaacs, C. D. Reynolds, K. Sakabe, N. M. Vija, en N. M. Vija, en Die struktuur van 2Zn-vark-insulienkristalle teen 1,5 Å-resolusie. Filos. Trans. R. Soc. Londen B. 319:369–456 (1988).


Artikel inligting

Outo-tandem katalise: sintese van 4H-pyrido[1,2-a]pirimidien-4-one via koper-gekataliseerde aza-Michael byvoeging – aërobiese dehidrogenering – intramolekulêre amidering

Y. Yang, W. Shu, S. Yu, F. Ni, M. Gao en A. Wu, Chem. Commun., 2013, 49, 1729 DOI: 10.1039/C3CC38131E

Om toestemming te versoek om materiaal uit hierdie artikel te reproduseer, gaan asseblief na die Kopieregklaringsentrum-versoekbladsy.

As jy 'n skrywer wat bydra tot 'n RSC-publikasie, hoef jy nie toestemming te versoek nie mits korrekte erkenning gegee word.

As jy die skrywer van hierdie artikel, hoef jy nie toestemming te vra om figure en diagramme te reproduseer nie mits korrekte erkenning gegee word. As jy die hele artikel in 'n derdeparty-publikasie wil reproduseer (uitgesluit jou tesis/verhandeling waarvoor toestemming nie vereis word nie), gaan asseblief na die Kopieregklaringsentrum-versoekbladsy.


Nabyheid en oriëntasie

Substraatbinding het bykomende effekte wat reaksietempo's verbeter, waaronder nabyheid en oriëntasie die mees ooglopende toename gee. Daar is twee kenmerke van ensiem-substraatbinding, waar die eerste een is dat die binding substrate en die reaktiewe groepe op die aktiewe plek van die ensiem bymekaarbring. Die tweede een is dat aktiewe plek in die ensiem uiters spesifiek in die substrate is, wat die reaksie dus so doeltreffend moontlik maak. Nabyheid en oriëntasie in ensiem-substraat interaksies kan die reaktiewe chemiese groepe in lyn bring en maak dat hulle bymekaar kom in 'n optimale oriëntasie met die regte ruimtelike verhouding sodat 'n reaksie kan plaasvind. Sodra die substrate op hierdie manier vasgemaak is, gedra die ensiematiese reaksie kineties soos 'n intramolekulêre proses. Daar is voorgestel dat molekules maksimaal reaktief is wanneer hul orbitale in lyn is sodat die elektroniese energie van die oorgangstoestand tot die minimum beperk word. Hoe minder nieproduktiewe maniere waarop twee groepe georiënteer is, hoe vinniger sal hulle reageer.

Koersverhoging as gevolg van nabyheid en oriëntasie-effek

Nabyheidseffekte beskryf die oriëntasie en beweging van die substraatmolekules wanneer hulle aan ensiemaktiewe plekke bind, en word die maklikste waargeneem deur ekwivalente inter- en intramolekulêre reaksies te vergelyk. Hierdie effek van nabyheid en oriëntasie is analoog aan 'n effektiewe toename in konsentrasie van die reagense en verleen aan die reaksie 'n intramolekulêre karakter met 'n massiewe tempoverhoging. Intramolekulêre reaksies tussen groepe wat in 'n enkele molekule saamgebind is, is vinniger as die ooreenstemmende intermolekulêre reaksies tussen twee onafhanklike molekules. Verskil in koerse is 3-4 ordes van grootte (intramolekulêr> intermolekulêr). Dit is meestal as gevolg van die verskille tussen die entropieveranderinge wat inter- en intramolekulêre reaksies vergesel. Die entropie van die reaktante word verminder in intramolekulêre reaksie, wat hoofsaaklik tydens die voorbereidingsproses plaasvind en byvoegings- of oordragreaksies minder ongunstig maak, aangesien die integrasie van twee reaktante in 'n enkele produk die vermindering in die algehele entropie kan verminder. Die entropie afname betrokke by die vorming van die oorgangstoestand is verskuif na 'n vroeëre stap, die binding van die substrate om die ensiem-substraat kompleks te vorm. In die intermolekulêre reaksie behels die vorming van produk egter 'n baie groter verlies aan translasie- en rotasie-entropie.

Figuur 1. Nabyheidseffekte en oriëntasie-effekte op reaksietempo's.

Vereistes vir katalise

Dit is gestel dat 'n nabyheid tussen 'n substraat en 'n ensiem aktiewe plek nie beteken dat 'n katalise reaksie sal plaasvind nie. Die ensiem moet die substraat in die aktiewe plek in 'n spesifieke oriëntasie lei of stuur om die reaksie werklik te laat plaasvind, wat oriëntasie genoem word. Met verloop van tyd het oriëntasie ontwikkel en meer doeltreffend en betekenisvol geword, hoewel moeilik om te kwantifiseer. Ander vereistes vir so 'n reaksie om plaas te vind is veranderinge in oplos en elektroniese oorvleueling, asook oorkoming van Van der Waals kragte. Oriëntasie-effekte en induksie van spanning is nodig om aan hierdie vereistes te voldoen.

Figuur 2. Nabyheid en oriëntasie-effekte op MIV-protease.

  1. Bladsy M I, Jencks W P. Entropiese bydraes tot tempoversnellings in ensiemiese en intramolekulêre reaksies en die chelaateffek. Proc Nat Acad Sci, 1971, 68 (8): 1678-1683.

Verwante dienste

Ons is bereid om met jou saam te werk oor ons ensiemdienste. Voel asseblief vry om ons te kontak vir gedetailleerde inligting..


Abstrak

Die N-heterosikliese karbene (NHC)-gekataliseerde annulasies van C60 met α,β-onversadigde aldehiede verteenwoordig as 'n aantreklike metode vir C60 funksionalisering, maar die gedetailleerde reaksiemeganisme en chemoselektiwiteit- sowel as streekselektiwiteitbepalende faktore bly ontwykend. In hierdie studie is die reaksies met behulp van DFT-metode ondersoek, wat toon dat die homoenolaat-tussenprodukte [3+2]/[4+2] annulasies met C kan ondergaan60 afhangende van die substituentgroepe daarop. Die homoenolaat intermediêre sonder β-metileen substituent groep kan reageer met C60 die vorming van 'n fullereniel anioon spesie, wat dan toutomerisering ondergaan, gevolg deur intramolekulêre siklisering en katalisator eliminasie om die [3+2] sikloaddukte te verskaf. Die tautomerisasiestap is gedemonstreer as tempobepalend, en EtOH in kombinasie met 1,4-bensokinoon (BQ) kan die vrye energieversperring vir hierdie reaksiestap verlaag. Daarteenoor kan die homoenolaat-tussenprodukte met β-metileensubstituentgroepe by voorkeur oksidasie ondergaan deur 3,3ʹ,5,5'-tetra-tert-butieldifenokinoon (DQ) gevolg deur deprotonasie om die asolium-dienolaat te genereer, wat dan met C kan reageer60 deur [4+2] eerder as [3+2] annulasies. Vir beide die twee soorte annulasies, kan [6,6]-regioselektiwiteite suksesvol voorspel word deur Parr funksie ontledings op die eerste CC binding vorming tussenprodukte. Die berekeningsresultate maak 'n gerieflike deur oop vir voorspelling en rasionele ontwerp van NHC-gekataliseerde annuleringsreaksies wat C behels60 met spesiale streekselektiwiteite.


Mitochondriale masjinerie vir proteïeninvoer en samestelling

Nils Wiedemann en Nikolaus Pfanner
Vol. 86, 2017

Abstrak

Mitochondria is noodsaaklike organelle met talle funksies in sellulêre metabolisme en homeostase. Die meeste van die >1 000 verskillende mitochondriale proteïene word gesintetiseer as voorlopers in die sitosol en word in mitochondria ingevoer deur vyf vervoer. Lees meer

Figuur 1: Oorsig van die vyf belangrikste proteïeninvoerroetes van mitochondria. Voorvolgorde-draende preproteïene word ingevoer deur die translokase van die buitenste mitochondriale membraan (TOM) en die voorsekwensie.

Figuur 2: Die voorafvolgordepad na die mitochondriale binnemembraan (IM) en matriks. Die translokase van die buitenste membraan (TOM) bestaan ​​uit drie reseptorproteïene, die kanaalvormende proteïen To.

Figuur 3: Rol van die oksidasase (OXA) translokase in proteïensortering. Proteïene wat deur mitochondriale ribosome gesintetiseer word, word na die binnemembraan (IM) uitgevoer deur die OXA-translokase die ribos.

Figuur 4: Draerbaan in die binneste membraan. Die voorlopers van die hidrofobiese metabolietdraers word gesintetiseer sonder 'n afsplitsbare voorkoms. Die voorlopers is gebind aan sitosoliese chaperon.

Figuur 5: Mitochondriale intermembraan ruimte invoer en samestelling (MIA) masjinerie. Baie intermembraanruimte (IMS) proteïene bevat kenmerkende sisteïenmotiewe. Die voorlopers word in 'n verminderde an gehou.

Figuur 6: Biogenese van β-vatproteïene van die buitenste mitochondriale membraan. Die voorlopers van β-vatproteïene word aanvanklik ingevoer deur die translokas van die buitenste membraan (TOM), bind aan klein.

Figuur 7: Die dubbele rol van mitochondriale verspreiding en morfologieproteïen 10 (Mdm10) in proteïensamestelling en organelkontakplekke. Mdm10 assosieer met die sorteer- en monteermasjinerie (SAM).

Figuur 8: Meervoudige invoerroetes vir integrale α-heliese proteïene van die mitochondriale buitenste membraan. Die voorlopers van proteïene met 'n N-terminale seinankervolgorde word tipies ingevoeg.

Figuur 9: Die mitochondriale kontakperseel en die cristae -organiseringstelsel (MICOS) is in wisselwerking met proteïentranslokases. MICOS bestaan ​​uit twee kerneenhede, Mic10 en Mic60. Mic10 vorm groot oligomere th.


Intramolekulêre oorspraak tussen katalitiese aktiwiteite van reseptorkinases

Seinmodulasie is belangrik vir die groei en ontwikkeling van plante en hierdie proses word bemiddel deur 'n aantal faktore insluitend fisiologiese groeireguleerders en hul geassosieerde seintransduksieweë. Proteïenkinases speel 'n sentrale rol in sein, insluitend dié wat patogeen-reaksiemeganismes behels. Ons het voorheen 'n aktiewe guanilaatsiklase (GC) katalitiese sentrum in die brassinosteroïed-onsensitiewe reseptor (AtBRI1) binne 'n aktiewe intrasellulêre kinase-domein gedemonstreer wat tot dubbele ensiematiese aktiwiteit gelei het. Hier stel ons 'n nuwe tipe reseptor-argitektuur voor wat gekenmerk word deur 'n funksionele GC-katalitiese sentrum geneste in die sitosoliese kinase-domein wat intramolekulêre oorspraak moontlik maak. Dit kan wees deur 'n cGMP-AtBRI1 kompleks vorming wat 'n negatiewe terugvoermeganisme kan induseer wat lei tot desensibilisering van die reseptor, gereguleer deur die cGMP produksie pad. Ons argumenteer verder dat die relatief lae maar hoogs gelokaliseerde cGMP gegenereer deur die GC in reaksie op 'n ligand voldoende is om die kinase aktiwiteit te moduleer. Hierdie tipe reseptor verskaf dus 'n molekulêre skakelaar wat direk en/of indirek ligand-afhanklike fosforilering van stroomaf seinkaskades beïnvloed en stel voor dat daaropvolgende seintransduksie en modulasie saamwerk met die kinase in stroomaf sein.

Sleutelwoorde: Outo-regulering PeP1 reseptor (PEPR1) brassinosteroïed reseptor (BRI1) sikliese GMP intramolekulêre oorspraak fosforilering fitosulfokien reseptor 1 (PSKR1) reseptor kinase sein transduksie.

Syfers

Intramolekulêre omskakeling in plantreseptoragtige ...

Intramolekulêre omskakeling in plantreseptoragtige kinases. A. Skema wat die domeinargitektuur van...


A4. Intramolekulêre Katalise - Biologie

Ons groep het verskeie nuwe klasse kleinmolekule chirale katalisators ontwikkel. Die belangrikste verteenwoordigende klasse word hier uiteengesit, en spesifieke voorbeelde en toepassings kan in die Reaksiegalery gevind word.

Asimmetriese katalise met chirale waterstof-binding skenkers

Pogings wat deur ons groep gelei word, het 'n hele nuwe subveld van organokatalise geopen, in die ontdekking en ontwikkeling van kleinmolekule chirale waterstofbindingskenkers vir asimmetriese katalise. Ons het veral dubbele waterstofbindingskenkers soos ureums, tioureums en guanidiniumione bestudeer in die konteks van elektrofiele aktivering. Ons het toegelig dat hierdie katalitiese transformasies werk deur een van twee, fundamenteel verskillende maniere van elektrofiele aktivering. Die eerste behels direkte waterstofbinding met gepaardgaande verbetering van elektrofilisiteit, op 'n wyse analoog aan goed gevestigde weë in ensiematiese katalise:

Die tweede behels anioonbindingskatalise, 'n konsep wat 'n algemene benadering bied tot enantioselektiewe katalitiese reaksies van kationiese tussenprodukte soos iminiumione, oksokarbeniumione, haloniumione, ongestabiliseerde karbokatione, oksidopiriliumieliede en radikale katione. Hierdie benadering maak staat op die vermoë van dubbele waterstofbindingskenkers soos ureums en tioureums om swak basiese anione soos haliede, sulfonate en karboksilate te abstraheer of te bind. As gevolg hiervan kan chirale H-binding skenkers chirale ioonpare vanaf neutrale of ioniese elektrofiele genereer, en enantioselektiewe reaksies kan plaasvind indien die H-binding skenker katalisator styf geassosieer bly met die kationiese tussenprodukte tydens selektiwiteit-bepalende gebeure. Hierdie benadering het gedien as die grondslag vir praktiese metodes vir 'n wye reeks belangrike prosesse, insluitend enantioselektiewe katalitiese Strecker-, Mannich-, Povarov- en Pictet–Spengler-reaksies.


Ons het gevind dat hoewel eenvoudige elektrostatiese aantrekking onvoldoende is om die mate van oorgangstoestandorganisasie wat nodig is vir stereobeheer te verskaf, selektiwiteit bereik kan word indien addisionele nie-kovalente interaksies tussen die reaktiewe katioon en sekondêre funksionaliteit op die katalisatorraamwerk ingestel word. Vir meer hieroor, word u uitgenooi om na die Meganisme-bladsy te gaan.

In 1990 het ons groep ontdek dat mangaankomplekse van chirale salenligande enantioselektiewe epoksidasies kataliseer. Deur verfyning van die katalisatorontwerp en die epoksidasiemetode het ons die eerste praktiese katalisators vir die asimmetriese epoksidasie van eenvoudige olefiene geïdentifiseer.



Die Mn(salen) katalisatorstelsel is regoor die wêreld gebruik vir die sintese van opties verrykte verbindings, en dit is kommersieel op 'n multi-ton skaal ontwikkel. Ons eie groep het die bruikbaarheid van die epoksidasie-katalisatore geïllustreer deur hul toepassing in sleutelstappe van sintese van verskeie belangrike aktiewe verbindings, insluitend die antihipertensiewe middel diltiazem, die medisinale arakidonsuurmetaboliet leukotriene A4, en die syketting van die anti-kankermiddel taxol .

Ons groep het ook beduidende bydraes gelewer tot die selektiewe oordrag van stikstofgesentreerde oksidante na organiese substrate. Ons het veral een van die eerste stelsels vir hoogs enantioselektiewe katalitiese asiridinering van alkene ontdek. Weereens, 'n mees noemenswaardige kenmerk van hierdie chirale katalisators is hul eenvoud en toeganklikheid. Hierdie werk het gelei tot nuttige metodes vir die sintese van interessante onnatuurlike aminosuurderivate, en ons meganistiese studies het belangrike insigte verskaf in die fundamentele meganismes van nitreenoordrag.


Epoksied ring-opening reaksies

In 1995, our group discovered a highly effective and practical chromium salen-based catalyst system for the desymmetrizations of meso epoxides. The reaction provided a dramatic illustration of efficiency: the catalysts are completely recyclable and can effect ring-opening reactions cleanly, and in the absence of any solvent. As such, the reactions produce no waste whatsoever. We then extended the epoxide ring-opening chemistry to the highly efficient hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides. Under the influence of low loadings of chiral (salen)cobalt complexes, racemic epoxides such as propylene oxide, epichlorohydrin, and butadiene monoepoxide can be resolved by ring-opening with nucleophiles such as water with nearly perfect (>250:1) stereoselectivity. This methodology has allowed access to a wide range of valuable epoxides inexpensively in optically pure form for the first time, and has accordingly had a major impact on organic synthesis at every level. Within just a few years of its discovery, the hydrolytic kinetic resolution (HKR) was applied to the commercial synthesis of several enantiomerically pure epoxides including propylene oxide and epichlorohydrin on multi-ton scale. Laboratory applications of the HKR to synthesis of a wide range of biologically important targets of varying complexity have also emerged, both from within the Jacobsen labs and from several other leading research laboratories.



Our mechanistic studies of the HKR led to the elucidation of a cooperative mechanism for the epoxide ring-opening reactions and development of multimeric (salen)Co catalyst with orders-of-magnitude times greater reactivity and broader substrate scope. See the Mechanism section for more on this topic.

We have developed novel chromium Schiff base complexes for the enantioselective catalytic cycloaddition of simple aldehydes or quinone derivatives with moderately nucleophilic dienes and alkenes. Hetero-Diels–Alder reactions between aldehydes and dienes bearing a single electron-donating substitutent to afford dihydropyranyl products with up to 3 stereogenic centers in nearly perfect diastereoselectivities and high ee’s. The same chromium catalysts promote inverse-electron-demand Diels–Alder reactions with unsaturated aldehydes. Electron-rich alkenes are induced to undergo enantioselective ene reactions with simple aldehydes in intermolecular, intramolecular, and tranannular settings. These reactions have proven broadly useful in natural products synthesis. Perhaps more significant, the chromium catalysts represent a new class of chiral Lewis acids, and have been investigated further in several leading labs throughout the world.



Conjugate Addition Catalysts

We have discovered that (salen)Al(III) complexes catalyze highly enantioselective conjugate additions of mildly basic nucleophiles to &alpha,&beta-unsaturated imides and ketones. Remarkable generality is displayed in this chemistry with regard to both nucleophile and electrophile partners, and as a result this methodology has broad synthetic utility. Our kinetic and mechanistic studies on these transformations have revealed that these reactions represent an important example of bimetallic cooperative activation.