Inligting

Waarom lei nierslagaarstenose tot aktivering van die renien-angiotensienstelsel?

Waarom lei nierslagaarstenose tot aktivering van die renien-angiotensienstelsel?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Volgens my huidige begrip sou stenose of vernouing van die are hoër bloeddruk beteken, soortgelyk aan aterosklerose. Die Renin-stelsel moet dus onderdruk word om die hoë bloeddruk teë te werk. Maar …

Ek het in 'n handboek gelees dat nierslagaarstenose laer bloedvloei in die nier beteken as gevolg van die vernouing van die slagaar. So word die renienstelsel geaktiveer om bloeddruk te verhoog.

So hoekom veroorsaak vernouing van die nierslagaar 'n afname in bloeddruk, en nie verhoog nie?


So hoekom veroorsaak vernouing van die nierslagaar 'n afname in bloeddruk, en nie verhoog nie?

Dit doen nie. Dit veroorsaak 'n toename.

As die bloedvloei na die nier om enige rede verminder word (byvoorbeeld bloeding of dehidrasie), is die nier een van die organe wat sy perfusie sal beskerm deur 'n toename in BP deur die renien-angiotensien-aldosteroonstelsel (RAAS) te veroorsaak. .

Baie kortliks: afskr. bloedvloei -> renienafskeiding deur juktaglomerulêre selle -> omskakeling van serum Angiotensienogeen in Angiotensien I (+ ACE) -> Angiotensien II => verhoogde BP (deur 'n magdom meganismes).

As daar nierslagaarstenose is, sal die nier probeer om hiervoor te vergoed (plaaslik) verminderde bloedvloei deur die RAAS te aktiveer. Die nier 'weet' nie dat die bloedvloei/druk slegs plaaslik verminder word nie. Dit sal sistemiese hipertensie veroorsaak as 'n manier om sy bloedvloei te verhoog.

Aterosklerose is 'n heel ander bol was.


Die rol van die nier in die regulering van arteriële bloeddruk

Die nier speel 'n sentrale rol in die regulering van arteriële bloeddruk. 'n Groot hoeveelheid eksperimentele en fisiologiese bewyse dui daarop dat nierbeheer van ekstrasellulêre volume en nierperfusiedruk nou betrokke is by die handhawing van die arteriële sirkulasie en bloeddruk. Renale arterie perfusie druk reguleer direk natrium uitskeiding - 'n proses bekend as druk natriurese - en beïnvloed die aktiwiteit van verskeie vasoaktiewe stelsels soos die renien-angiotensien-aldosteroon sisteem. As gevolg hiervan, argumenteer baie navorsers dat die identifisering van enige merkbare styging in bloeddruk die herstel van die verhouding tussen arteriële bloeddruk en urinêre natriumuitskeiding vereis, wat deur 'n verskeidenheid sistemiese of plaaslike meganismes kan plaasvind. Byna al die monogene vorme van hipertensie affekteer plekke in die nier wat verband hou met natriumhantering en vervoer. Eksperimentele modelle van spontane hipertensie, soos die Dahl-sout-sensitiewe rot, is gebruik om die uitwerking van nieroorplanting op bloeddruk te bestudeer. Resultate van studies van nieroorplanting dui daarop dat druksensitiwiteit vir natrium-inname die nier 'volg', wat beteken dat die ontvanger van 'n 'soutweerstandige nier' natriumweerstand verkry, en dat die ontvanger van 'n 'soutsensitiewe nier' druksensitiwiteit verkry. . Die voorbeelde hierbo en bespreek in hierdie oorsig toon dat dit geen verrassing behoort te wees nie dat die meeste versteurings wat die nier of die niervaskulatuur affekteer, gewoonlik lei tot sekondêre vorme van hipertensie.


Meganisme

RBF ontstaan ​​by die hilum van die nier deur die nierslagaar. Van die segmentale arterie na die interlobare arterie, kom bloed parallel aan die kortikomedullêre aansluiting in die boogslagaar. Dit gee aanleiding tot die interlobulêre arteries wat na die oppervlak uitstraal. Afferente arterioles vertak wat uiteindelik lei na die glomerulus van Bowman’ se kapsule. Van hier af begin efferente arterioles die veneuse stelsel vorm en onderverdeel in 'n ander stel kapillêre bekend as die peritubulêre kapillêre. Bloed verlaat dan die nier en gaan die veneuse sirkulasie binne. Efferente arterioles wat bo die kortikomedullêre grens geleë is, beweeg egter afwaarts in die medulla. Hulle verdeel verder in vasa recta wat die Lus van Henle omring. Die doel van hierdie vate is om kapillêre wat in die medulla geleë is, te voorsien. Verskille tussen bloedvloei van die nierkorteks en medulla speel 'n beduidende rol in die regulering van tubulêre osmolaliteit. Hoë bloedvloei en die peritubulêre kapillêre in die korteks handhaaf 'n soortgelyke interstisiële omgewing van die nierkortikale tubuli as dié van bloedplasma. In die medulla is die interstisiële omgewing egter anders as dié van bloedplasma.[3] Hierdie deurslaggewende verskil speel 'n beduidende rol in die medullêre osmotiese gradiënt en regulering van wateruitskeiding.

RBF beslaan ongeveer 20% van die totale hartuitset dit is ongeveer 1 liter per minuut. Vloei in die nier volg dieselfde hemodinamiese beginsels wat elders in ander organe gesien word. RBF is eweredig aan die verskil in druk tussen die nierslagaar en aar, maar omgekeerd eweredig aan die vaskulatuurweerstand. Weerstand word beïnvloed deur of 'n vaartuig in serie of in parallel is. Omdat die nier vaskulatuur het wat parallel is, word die totale weerstand verminder, wat dus verantwoordelik is vir die hoër bloedvloei.

Die glomerulêre filtrasietempo (GFR) is die hoeveelheid vloeistof wat vanaf die glomerulus in Bowman’ se kapsule per tydseenheid gefiltreer word. Dit dui die toestand van die nier aan en kan gebruik word om bestuur te help lei in gevalle soos chroniese niersiekte. Die glomerulêre filtrasieversperring is uniek ontwerp om die deurgang van sekere stowwe volgens grootte en lading te voorkom. Dit is saamgestel uit 'n binnelaag van gefenestreerde kapillêre endoteel wat vrylik deurlaatbaar is vir alles behalwe vir bloedselle en 100 nm of meer molekules. Die middelste laag is 'n keldermembraan wat bestaan ​​uit tipe IV kollageen en heparansulfaat. Die buitenste epiteellaag bestaan ​​uit podosiet-voetprosesse wat met die basismembraan ingevoeg is. Dit verhoed die binnedring van molekules groter as 50 tot 60 nm. Alle lae bevat negatief gelaaide glikoproteïene wat ook help om die toegang van ander negatief gelaaide molekules, veral albumien, te voorkom.

Die GFR kan bepaal word deur die Starling-vergelyking, wat die filtrasiekoëffisiënt is vermenigvuldig met die verskil tussen glomerulêre kapillêre onkotiese druk en Bowman-ruimte onkotiese druk afgetrek van die verskil tussen glomerulêre kapillêre hidrostatiese druk en Bowman-ruimte hidrostatiese druk. Toenames in die glomerulêre kapillêre hidrostatiese druk veroorsaak toenames in netto filtrasiedruk en GFR. Toenames in Bowman-ruimte hidrostatiese druk veroorsaak egter afnames in filtrasiedruk en GFR. Dit kan die gevolg wees van ureterale vernouing. Toenames in proteïenkonsentrasie verhoog glomerulêre kapillêre onkotiese druk en trek vloeistowwe in deur osmose, wat dus GFR verlaag.

Filtrasiefraksie (FF) is die fraksie van renale plasmavloei (RPF) wat oor die glomerulus gefiltreer word. Die vergelyking is GFR gedeel deur RPF. FF is ongeveer 20% wat aandui dat die oorblywende 80% sy pad deur die niersirkulasie voortsit. Wanneer die filtrasiefraksie toeneem, neem die proteïenkonsentrasie van die peritubulêre kapillêre toe. Dit lei tot bykomende absorpsie in die proksimale buis. In plaas daarvan, wanneer die filtrasiefraksie afneem, neem die hoeveelheid vloeistof wat oor die glomerulêre filtrasieversperring gefiltreer word ook af. Die proteïenkonsentrasie stroomaf in die peritubulêre vate neem af en die absorpsiekapasiteit van die proksimale tubuli verminder ook.

Die niere het meganismes wat ontwerp is om GFR binne 'n sekere reeks te bewaar. As GFR te laag is, sal metaboliese afvalstowwe nie uit die bloed in die nierbuisies gefiltreer word nie. As GFR te hoog is, word die absorpsievermoë van sout en water deur die nierbuisies oorweldig. Outoregulering bestuur hierdie veranderinge in GFR en RBF. Daar is twee meganismes waardeur dit gebeur. Die eerste word die miogene meganisme genoem. Tydens die verhoogde strek trek die nier afferente arterioles saam om GFR te verlaag. Die tweede meganisme word die tubuloglomerulêre terugvoer genoem. Hierdie meganismes het 'n belangrike wisselwerking aangesien hulle elkeen individuele ossillasies skep, wat 'n gesinchroniseerde voortplantende elektriese sein tussen nefrone veroorsaak. [4] Verhoogde renale arteriële druk verhoog die lewering van vloeistof en natrium na die distale nefron waar die macula densa is geleë.[5] Dit voel die vloei en natriumkonsentrasie. ATP word vrygestel en kalsium neem toe in korrel- en gladdespierselle van die afferente arteriool. Dit veroorsaak arteriole vernouing en verminderde renien vrystelling. Hierdie algehele proses help om GFR te verminder en dit in 'n beperkte reeks te handhaaf, alhoewel effens hoër as die basislyn. As lae GFR teenwoordig is, is daar verminderde vloeistofvloei en natriumlewering. Die macula densa reageer deur ATP-vrystelling te verminder, en daar is 'n daaropvolgende afname in kalsium vanaf die gladdespierselle van die afferente arteriool. Die gevolg is vasodilatasie en verhoogde renienvrystelling in 'n poging om GFR te verhoog. Die outoregulerende drukreeks is tussen 80 en 180 mm Hg. Buite hierdie reeks misluk hierdie meganismes wat hierbo genoem is.


Renovaskulêre hipertensie

Stenose van die nierslagaar is te wyte aan atrerosklerotiese siekte by die oorgrote meerderheid pasiënte, of aan fibromuskulêre displasie van die arteriële wand by die jonger, gewoonlik vroulike pasiënt.

RAS kan hipertensie veroorsaak en kan uiteindelik nierversaking veroorsaak. Dit is dikwels bilateraal en is verantwoordelik vir tot 15% van pasiënte wat langtermyndialise benodig. Dit word geassosieer met aorta-aneurisme, neurofibromatose of kan traumaties van oorsprong wees

5% van die gevalle van hipertensie word veroorsaak deur renale arteriestenose (RAS).

10% van gevalle van RVH is as gevolg van bek-en-klouseer

Sterk voorliefde vir jong Kaukasiese vroue (M:F = 8:1)

Bilaterale nierslagaarbetrokkenheid met verlenging in die distale gedeelte van die slagaar en sy takke is algemeen

Rook is 'n prominente risikofaktor

Dit is waarskynlik hoekom RVH sekondêr tot ARAS nie oplos na hervaskularisasie nie

Die geheelbeeld is 'n gemengde een met beide renien- en volumefaktore wat 'n rol speel

2. Hipertrofie van die kontralaterale nier

3. Hiperfiltrasie
- kom voor in die funksionele nefrone van die nie-effektiewe nier, wat lei tot glomerulosklerose

Die effek van ARB's op 'n ATII-afhanklike nierfunksie is dat wanneer jy die ATII blokkeer (verkort die efferente), die vernouing op een of ander manier jou filtrasie van GFR sal verhoog. Wanneer jy dit uitbrei, het jy die druk vrygestel, filtrasie sal daal.

Bejaardes het ateromatiese vorming.

3. Erge of Weerstandige HTN

4. Verswakkende BP beheer in langdurige, inskiklike hipertensiewe pasiënte

5. Verswakking in nierfunksie met ACEI

6. Bewyse van sekondêre hiperaldosteronisme (lae plasma kalium, hoë renien)

7. Herhalende " flits" pulmonale edeem en hipertensiewe dringendheid (meer algemeen met bilaterale RAS)
- Soms is jou pasiënt so stabiel en skielik sal hy pulmonêre edeem hê en daar is episodes van hipertensiewe dringendheid.

8. Bejaarde pasiënte met PVD (perifere vaskulêre dse)

9. Abdominale bruin (OF 11,5)
- Dit is belangrik om die hoofvate in die buik te beluister.

10. Onverklaarbare renale azotemie

11. >1.5 cm verskil in niergrootte op VS (70% van atrofiese niere by bejaardes word met ARAS geassosieer)


Die renien-angiotensienstelsel en bloeddrukbeheer

Die renien-angiotensienstelsel of RAS reguleer bloeddruk en vloeistofbalans in die liggaam. Wanneer bloedvolume of natriumvlakke in die liggaam laag is, of bloedkalium hoog is, stel selle in die nier die ensiem, renien, vry. Renien skakel angiotensien, wat in die lewer geproduseer word, om na die hormoon angiotensien I. 'n Ensiem bekend as ACE of angiotensien-omskakelende ensiem wat in die longe voorkom, metaboliseer angiotensien I in angiotensien II. Angiotensien II veroorsaak dat bloedvate saamtrek en bloeddruk verhoog. Angiotensien II stimuleer die vrystelling van die hormoon aldosteroon in die byniere, wat veroorsaak dat die nierbuisies natrium en water behou en kalium uitskei. Saam werk angiotensien II en aldosteroon om bloedvolume, bloeddruk en natriumvlakke in die bloed te verhoog om die balans van natrium, kalium en vloeistowwe te herstel. As die renien-angiotensienstelsel ooraktief word, lei dit tot konstante hoë bloeddruk.


Gedeelde flitskaartstel

Tiasieddiuretika, ACE-remmers en Ca++ kanaalblokkeerders word as die eerste keuse medisyne beskou, tensy dit teenaangedui is.

Klonidien is 'n alfa-2 reseptor agonis. Dit aktiveer a2-reseptore in die Nucleus Tractus Solitarius en Rostral Ventrolateral Medulla. Dit se aksie hier verminder die sentrale simpatiese toon, dit verminder HR, kontraktiliteit, vasokonstriksie, wat 'n afname in die gemiddelde arteriële druk veroorsaak!

Methyldopa is nog 'n sentraalwerkende simtoplegiese middel wat 'n soortgelyke MoA het. (eerste gemetaboliseer na 'n a2-agonis)

Hierdie middels is 2de keuse middels in die behandeling van hipertensie.

Klonidien is 'n sentraalwerkende simtoplegiese middel. Dit veroorsaak dikwels sedasie, verminderde REM-slaap, bradikardie, xerostomie en seksuele disfunksie.

(Trouens, byna alle antihipertensiewe middels kan seksuele disfunksie by mans veroorsaak)

Methyldopa, die ander sentraalwerkende simtoplegiese (indirek) kan ook hemolitiese anemie veroorsaak (positiewe kamtoets), hiperprolaktinemie en hepatotoksisiteit. Maar metieldopa is die DOC vir hipertensie tydens swangerskap.

Prazosin is 'n alfa-1-antagonis. Alfa-1-antagoniste word deesdae selde gebruik in die behandeling van hipertensie. Hulle werk deur die a1-reseptore selektief te blokkeer, wat lei tot 'n afname in TPR.

alfa-1-antagoniste veroorsaak dikwels posturale hipotensie. Dit is gewoonlik na die eerste dosis van die geneesmiddel, en word die "eerste dosis-verskynsel" genoem. Dit hou die risiko van miokardiale of serebrale iskemie en sinkopee in. As gevolg hiervan word die pasiënt gewoonlik met 1/2 van die normale dosis begin.

A1-blokkeerders kan ook hartkloppings veroorsaak. Urinêre inkontinensie kan die gevolg wees omdat a1-blokkering verslapping van die sfinkter veroorsaak. Soos met die meeste antihipertensiewe middels, kan seksuele disfunksie ontstaan, dit kan priapisme insluit.

Beta-blokkers verminder kardiale omset (B1)

Betablokkers inhibeer die renien-angiotensienstelsel. (B1-reseptore stimuleer renienvrystelling vanaf die juxtaglomerulêre selle)

Ander meganismes sluit in vermindering in NE vrystelling en vermindering van sentrale simpatiese toon.

Propranolol is 'n nie-spesifieke beta-antagonis. Labetalol is 'n alfa-antagonis en gedeeltelike beta-agonis.

HR: propranolol = afname (b1)

CO: Propranolol = afname (b1)

Veneuse toon: propranolol = onveranderd

Posturale hipotensie: propranolol = weglaatbaar

Betablokkers word enige tyd gebruik wanneer daar hipertensie is met 'n gepaardgaande scenario waar b-blokkers effektief sal wees. Dit sluit in:

1) hiperkinetiese noodsaaklike hipertensie (as gevolg van verhoogde CO, tagikardie, ens.)

2) Supraventrikulêre aritmieë

3) Hipertrofiese obstruktiewe kardiomiopatie

5) Post miokardiale infarksie

6) Hipertensiewe noodgeval (labetalol)

Nitroprusside veroorsaak 'n toename in HR, 'n afname in veneuse tonus en 'n algehele afname in kardiale omset. Dit is omdat die verminderde veneuse tonus voorlading verminder, dit lei tot 'n verlaagde SV en 'n verhoogde HR. Die relatiewe afname van SV is groter as die HR-toename, so CO daal effens.

TPR daal ook as gevolg van vasodilatasie.

Posturale hipotensie is prominent as gevolg van die verlaagde TPR.

Sianied sal ophoop as die vasodilator nitroprusside teen te hoë dosisse gegee word. Dit sal lei tot metaboliese asidose, aritmieë en kardiovaskulêre ineenstorting. Onthou dat sianied kompleks IV van die elektronvervoerketting inhibeer, wat aërobiese produksie van ATP voorkom. Die kardiale miosiete maak heeltemal staat op aërobiese asemhaling!

Dien natriumtiosulfaat of hidroksikobalamien toe aan voorkom sianied ophoping. Gevalle van sianiedvergiftiging kan wees behandel met Amyl Nitrite.

Nitroprusside word toegedien deur IV. RBC's metaboliseer dit en stel sianied vry, wat dan in tiosianaat omgeskakel word. Hierdie twee neweprodukte is hoogs giftig. Stikstofoksied word ook vrygestel, wat die vasodilatoriese effek produseer, voordelig in gevalle van hipertensie.

Dien natriumtiosulfaat of hidroksikobalamien toe om sianiedophoping te voorkom. As daar reeds sianied-toksisiteit is, dien amielnitriet toe om dit te bewerkstellig/behandel.

Nitoroprusside veroorsaak vasodilatasie van beide are en arterioles. Dit lei tot 'n diepgaande afname in TPR. Dit verminder ook die voorlading van die hart aansienlik. Hierdie verminderde voorlading is die rede vir baie van sy kontraindikasies, wat insluit:

verswakte serebrale sirkulasie: verminderde SV en CO belemmer bloedvloei na die brein verder.

Aortastenose: Verminder verder bloedvloei deur vernauwde aorta, en benadeel die vermoë van die hart om saam te trek teen die verhoogde nalading (Starling's Law, verlaagde EDV = verminderde kontraktiliteit).

Middels wat verminderde voorlading veroorsaak, is teenaangedui in hipertrofiese kardiomiopatie.

Moet ook nie gebruik by pasiënte wat nie in staat is om nitroprusside veilig te metaboliseer nie. Hierdie pasiënte het nie die ensiem rhodanase nie, wat sianied detoksifiseer deur dit met swaelskenkers te reageer om tiosianaat te vorm. In hierdie pasiënte sal sianiedvlakke maklik toksisiteit bereik

Gebruik 'n beta-blokker (esmolol) met nitroprusside.

Jy kan ook 'n Ca++ kanaalblokker gebruik wat op die hart werk (verapamil) met nitroprusside.

Daar word voorgestel dat hidralasien Ca++ vrystelling van die sarkoplasmiese retikulum van gladdespier inhibeer. Die newe-effekte daarvan sluit in:

Spierswakheid, hoofpyn, duiseligheid, hartkloppings, miokardiale iskemie.

Hyrdralazine kan ook immuunreaksies presipiteer, wat lei tot lupoid sindroom, serumsiekte, hemolitiese anemie en vaskulitis.

Minoxidil is 'n vasodilator wat slegs gebruik word in die behandeling van ernstige hipertensie wat swak op ander medikasie gereageer het. Dit is as gevolg van die hoë graad van toksisiteit. Dit is 'n voorgeneesmiddel wat deur die lewer na die aktiewe molekule omskep moet word. Daarom is dit nie 'n goeie middel om te kies by pasiënte met lewersiekte nie. Dit bevorder die opening van K+-kanale in gladdespiermembrane, wat lei tot hiperpolarisasie en ontspanning. Dit werk slegs op arterioles, nie are nie.

Minoxidil, 'n vasodilator wat K+ kanale oopmaak, veroorsaak gewoonlik hipertrikose. Dit is die oormatige groei van hare op die liggaam. (diazoksied kan dit ook veroorsaak)

Dit kan ook perikardiale effusie veroorsaak. Tagikardie, hartkloppings, spoeling is alles resultate van die kragtige vasodilatatoriese effek. As dit baie uitgespreek is, kan dit selfs hartversaking bevorder!

Allergiese reaksies, soos Stevens-Johnson-sindroom, kan tot gevolg hê.

As gevolg van sy hoë toksisiteit, word minoxidil selde meer gebruik. Dit kan egter plaaslik gebruik word om kaalheid te behandel (omdat dit hipertrikose bevorder)

("mino" soos "minotaur", wat met hare bedek is)

(of: beide middels met "OX" in die naam veroorsaak oormatige haargroei)

Slegs nitroprusside het 'n sterk waarskynlikheid van posturale hipotensie.

Hidralasien, Minoxidil, Diazoxide en fenoldopam het 'n weglaatbare risiko van posturale hipotensie.

Diazoxide moet nie gebruik word in Diabetics omdat dit hipergliemie (insulienweerstandigheid) veroorsaak. Hierdie newe-effek beperk ook die gebruik daarvan tot akute noodgevalle en nie chroniese behandeling nie.

Moet nie gebruik in verswakte serebrale bloedvloei of aortastenose nie, want diasoksied kan oormatige hipotensie veroorsaak, wat beide hierdie toestande vererger.

Fenoldopam is 'n spesifieke D1-agonis. Dit vasodilateer nier- en mesenteriese beddens. Dit het 'n baie kort halfleeftyd, dus kan dit nie in chroniese behandeling gebruik word nie, en word eerder slegs vir hipertensiewe noodgevalle gereserveer.

Fenoldopam is teenaangedui in gloukoom

Verlaagde bloeddruk lei tot 'n verlaagde GFR. Meer Na+ word in die proksimale buis geabsorbeer, minder Na+ bereik die makula densa. Die macula densa se taak is om die Na+-konsentrasie van die buisvormige vloeistof te waarneem. 'n Gebrek aan Na+ by die makula densa dui aan die juktaglomerulêre selle om renien vry te stel. Renien klief angiotensien tot angiotensien I. ACE-ensieme skakel angiotensien I in angiotensien II om. Angiotensien II veroorsaak voorkeursametrekking van die efferente arterioles in die glomerulus, wat GFR herstel. Dit stimuleer ook aldosteroonvrystelling, wat die heropname van sout en water deur die niere bevorder, wat ook BP en GFR herstel.

Renienvrystelling kan ook gestimuleer word deur Beta-1-reseptore van die juxtaglomerulêre selle, en rekreseptore in die afferente arterioles.

Onthou dat dit lei tot die opening van Ca++ kanale, wat verduidelik hoekom dit vasokonstriksie veroorsaak, en verhoogde vrystelling van katesjolamiene en aldosteroon vanaf die byniere.

Die angiotensien II-reseptorantagoniste is byvoorbeeld die "sartane". Losartan.

(AngiotensienReceptofAntagonis)

Hierdie middels blokkeer selektief die AT1-reseptor, die reseptor wat verantwoordelik is vir die meerderheid van angiotensien II-effekte, wat tot vasodilatasie en sout/waterverlies lei. Hierdie "Sartan"Dwelms blokkeer angiotensien II meer volledig as ACE-remmers.

Posturale hipotensie (eerste dosis verskynsel)

Hiperkalemie (omdat aldosteroon blokkeer)

Angioedeem (skaars), as gevolg van bradykinien, wat kan lei tot lugwegobstruksie en verstikking! Die vel van die gesig, die keel en die tong swel oor die tydperk van minute tot ure. Onthou dat bradikinien 'n kragtige vasodilator is wat ook vaskulêre deurlaatbaarheid verhoog. Een van die aksies van ACE is om bradykinien af ​​te breek: dus die ophoping daarvan by pasiënte op ACE-remmers.

Fetotoksies, dus vermy tydens swangerskap

Captopril is 'n ACE-inhibitor. Alle ACE-remmers ("__prils") is teenaangedui in:

Swangerskap! (kategorie D dwelms)

Renale arterie stenose = vereis renien-angiotensien sisteem om GFR te handhaaf deur voorkeur angiotensien-II-gemedieerde efferente arteriole vernouing. Hier is dit absoluut teenaangedui, aangesien jy die pasiënt sal doodmaak as jy dit toedien.

Hiperkalemie (omdat dit aldosteroon blokkeer)

Angiotensien II-reseptorantagoniste, soos losartan, het soortgelyke kontraindikasies as ACE-remmers omdat die effekte en stelsel waarop hulle inwerk dieselfde is.

Absoluut teenaangedui in renale arterie stenose!

Moet nie in hiperkalemiese pasiënte gebruik nie.

Moet nie tydens swangerskap gebruik nie (kategorie D dwelms)

Hulle word nie geassosieer met 'n droë hoes of angioedeem nie, want hulle verhoed nie ACE-metabolisme van bradykinien nie.

"Sartansword dikwels gekombineer met tiasieddiuretika

Probeer eers lewenswyse-aanpassings: gewigsverlies, verminderde dieetnatrium, hou op rook, oefen meer.

As dit dan nie reageer nie, begin met een van die eerste keuse antihipertensiewe middels (ACE-remmers, Diuretika, Ca++ kanaalblokkeerders)

'n Pasiënt met stadium 2-hipertensie benodig behandeling met 'n kombinasie van twee middels. Een van hierdie middels is 'n tiasieddiuretikum. Die ander kan 'n ACE-inhibeerder, AT-reseptorantagonis of Ca++-kanaalblokker wees.

As dit nie die bloeddrukdoelwitte bereik nie, voeg 'n ander middel van 'n ander MoA by.


Angiotensienreseptorblokkers

Aktivering van die renien-angiotensien-aldosteroonstelsel (RAAS) speel 'n belangrike rol in die ontwikkeling en vordering van hartversaking (HF). Dit is bekend dat angiotensien II, een van die kragtigste neurohormone in hierdie stelsel, vasokonstriksie, natriumretensie, harthipertrofie, seldood, endoteeldisfunksie en ander nadelige kardiovaskulêre effekte veroorsaak. Die meeste van hierdie aksies word bemiddel deur angiotensien II tipe 1 (AT1) reseptor. Angiotensienreseptorblokkeerders (ARB's) blokkeer selektief die binding van angiotensien II aan die AT1-reseptor.

Bewyse vir ARB's as alternatiewe vir ACE-remmers by pasiënte met chroniese HF

Met die bewese doeltreffendheid van ACE-remmers in HF met onderdrukte sistoliese funksie, het 'n aantal proewe die doeltreffendheid van ARB's in vergelyking met ACE-remmers geëvalueer. Die Evaluering van Losartan In Die Bejaarde I (ELITE I) proef in bejaarde pasiënte met simptomatiese hartversaking en LV sistoliese disfunksie het geen beduidende verskil in primêre eindpunt van 'n aanhoudende toename van > 0.3 mg/dL in serum kreatinien tussen die losartan- en kaptoprilgroepe getoon nie. , maar het wel beter langtermyn-uitkomste met die ARB voorgestel.

'n Tweede groter proef, die Evaluering van Losartan In The Elderly II (ELITE II) het geen beduidende verskil in alle oorsake mortaliteit getoon met behandeling met kaptopril teenoor losartan by pasiënte met HF nie. Inderdaad, ACE-inhibeerders blyk marginaal beter te wees as ARB's (gevaarverhouding 1.13, 95% CI 0.95-1.35, p=0.16). Alhoewel hierdie bevinding geïnterpreteer kan word as ondersteuning aan die moontlikheid dat die bradykinien-effekte van ACE-remmers 'n praktiese voordeel kan bied by pasiënte met hartversaking, is daar ook voorgestel dat die dosis losartan wat in die ELITE-toetse gebruik word (50 mg daagliks) mag nie AT1-reseptore ten volle blokkeer nie.

Gebaseer op die ELITE II-proef, is ACE-remmers steeds aanbeveel as eerste-lyn middels van keuse vir pasiënte met HF en depressiewe uitwerpfraksie, maar as pasiënte nie in staat was om ACE-remmers vir nadelige gebeurtenisse soos hoes of angio-edeem te verdra nie, is ARB's aangebied. as nuttige alternatiewe middels om die RAAS te blokkeer. Verdere ondersteuning vir ARB's as 'n alternatiewe strategie by pasiënte met HF-onverdraagsaamheid teen ACE-remmers is verskaf deur die resultate van die Valsartan-in-hartversakingsproef (Val-HeFT) in die klein subgroep pasiënte (7%) wat nie op 'n ACE-inhibeerders op basislyn was nie, wat 'n 33% afname in mortaliteit en 'n 49% afname in mortaliteit en morbiditeit met valsartan getoon het.

Die definitiewe antwoord op of ARB's 'n effektiewe alternatief is by pasiënte met sistoliese HF wat onverdraagsaam is vir ACE-remmers, is verskaf deur die Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)-Alternative trial. Pasiënte met simptomatiese HF met depressiewe uitwerping en geskiedenis van onverdraagsaamheid teenoor ACE-inhibeerders is ewekansig na óf die ARB, candesartan of na placebo. Candesartan is geassosieer met 'n beduidende 23%-vermindering in die primêre saamgestelde uitkoms van kardiovaskulêre mortaliteit of HF-hospitaalopname (gevaarverhouding 0,77, 95% CI 0,67-0,89 p= 0,0004).

Dus, die resultate van die CHARM-alternatiewe studie, tesame met subgroepanalise in die Val-HeFT-proef van 7% van pasiënte wat nie op ACE-remmers was nie, het getoon dat ARB's (spesifiek candesartan en valsartan) aansienlike voordeel op mortaliteit en morbiditeit inhou in pasiënte met HF wat onverdraagsaam is teenoor ACE-remmers en dus 'n goeie alternatiewe strategie by hierdie pasiënte uitmaak.

Bewyse vir ARB's bykomend tot ACE-inhibeerders by pasiënte met chroniese HF

Twee groot onlangse kliniese proewe, die Valsartan-hartversakingsproef (Val-HeFT) en die CHARM-Added-proef, het sedertdien die voordeel op morbiditeit en mortaliteit van die byvoeging van ARBs by pasiënte met HF wat reeds op ACE-remmers gebruik, geëvalueer. In Val-HeFT het valsartan begin met 'n dosis van 40 mg twee keer per dag, tot 80 mg twee keer per dag getitreer en daarna tot 160 mg twee keer per dag op agtergrondterapie met ACE-remmers (93%) en betablokkers (35%) by pasiënte met simptomatiese sistoliese HF, het die gekombineerde mortaliteit en morbiditeit eindpunt met 13,2% verminder.

Dit was hoofsaaklik te wyte aan 'n vermindering van 24% in die koers van hospitalisasies vir HF, eerder as mortaliteit. Die CHARM-Added-proef het ook getoon dat by pasiënte met simptomatiese sistoliese HF wat reeds met 'n ACE-remmer behandel is, beta-blokkers (55%), candesartan kardiovaskulêre sterftes of hartversaking hospitalisasie verminder het (onaangepaste HR 0.85 95% CI 0.75-0.96 p= 0,01).

Bewyse vir ARB's by pasiënte met chroniese HF en bewaarde uitwerpingsfraksie (HF-PEF)

Daar is getoon dat ARB's sowel as ACE-inhibeerders die progressie, of regressie, van linkerventrikulêre hipertrofie vertraag deur hul uitwerking op bloeddruk en op die miokardium, maar het nie daarin geslaag om enige mortaliteitsvoordeel in HF-PEF te demonstreer nie. Die CHARM-Preserved-proef het geassesseer of candesartan 'n voordelige uitwerking op die saamgestelde uitkoms van kardiovaskulêre mortaliteit of HF-hospitalisasie by pasiënte met HF-PEF sal hê en het geen beduidende verskil in die primêre eindpunt van kardiovaskulêre dood of HF-hospitalisasie getoon nie (HR 0,89, 95% CI 0,77-1,03 p=0,118). Net so, in die I-PRESERVE-proef, het behandeling met irbesartan geen beduidende voordeel getoon in alle oorsake mortaliteit of CV-hospitalisasies by pasiënte met HF-PEF nie.

Bewyse vir ARB's in hoërisikopasiënte na miokardiale infarksie

ACE-remmers was konsekwent voordelig in die verbetering van morbiditeit en mortaliteit in hoërisiko pasiënte na miokardiale infarksie. ARB's is geëvalueer vir voordeel in hoërisiko-pasiënte na miokardiale infarksie, beide as 'n alternatief vir ACE-remmers en wanneer dit by ACE-remmerterapie gevoeg word. In die Optimale Proef In Miokardiale Infarksie met die Angiotensien II-antagonis Losartan (OPTIMAAL), het losartan (50 mg/dag), in vergelyking met die ACE-remmer, kaptopril (150 mg/dag), by hoërisiko-pasiënte na akute miokardiale infarksie 'n sterk maar nie-beduidende neiging ten gunste van kaptopril bo losartan in die primêre eindpunt van alle oorsake mortaliteit (RR 1.13, 95% CI 0•99–1•28, p=0.07).

'n Vooraf gespesifiseerde eindpunt van CV-mortaliteit het betekenis ten gunste van kaptopril (p=0.03) bereik en eerste HF-hospitalisasie het ten gunste van kaptopril gegroei (RR vir losartan: kaptopril 1.16, 95% CI 0.98, 1.37, p=0.07). Die relatief lae dosis en stadige uptitrasie-verloop van losartan in hierdie studie het moontlik tot hierdie resultate bygedra. Valsartan in Akute Miokardiale Infarksie-proef (VALIANT) het effekte van valsartan, kaptopril of albei in 'n hoërisiko-pasiëntpopulasie vergelyk met kliniese of radiologiese bewyse van HF en/of bewyse van linkerventrikulêre sistoliese disfunksie na akute miokardiale infarksie, en getoon dat valsartan vergelykbaar was met kaptopril in terme van die algehele mortaliteit sowel as die saamgestelde eindpunt van fatale en nie-dodelike kardiovaskulêre uitkomste.

Terwyl pasiënte wat gekombineerde terapie ontvang het die meeste dwelmverwante newe-effekte ervaar het, was newe-effekte minder algemeen vir monoterapie, met hipotensie en nierdisfunksie wat meer algemeen was in die valsartan-groep en hoes, veluitslag en smaakversteuring meer algemeen in die captopril-groep.

Bewyse vir ARB's in asimptomatiese linkerventrikulêre sistoliese disfunksie

ACE-remmers word aanbeveel vir alle pasiënte met asimptomatiese linkerventrikulêre sistoliese disfunksie om progressie na HF te verminder. Tans is daar egter geen data om die kombinasie van ACE-remmers en ARB's by pasiënte met asimptomatiese linkerventrikulêre sistoliese disfunksie te ondersteun nie. Selfs al is daar geen data om gelykwaardigheid van ARB's aan ACE-remmers in hierdie pasiëntpopulasie te bevestig nie, stel data van die post-MI-pasiënte en pasiënte met simptomatiese hartversakingstudies in die VALIANT- en CHARM-proewe ons in staat om te ekstrapoleer dat die ARB's, valsartan en candesartan, moet gebruik word by pasiënte met asimptomatiese linkerventrikulêre sistoliese disfunksie wat onverdraagsaam is vir ACE-remmers.

Verskille tussen dwelms binne die klas

Is alle ARB's dieselfde?

Alhoewel alle ARB's as 'n groep die AT1-reseptor blokkeer, verskil hulle in farmakokinetika, insluitend verskille in bindingseienskappe. AT1-reseptorantagonisme is geklassifiseer as oorkombaar en onoorkombaar gebaseer op die vermoë om die angiotensien-II-konsentrasie-reaksiekromme na regs te skuif. Oorkombare antagonisme impliseer dat die blokkade deur die antagonis oorkom kan word met toenemende konsentrasies van agonis of angiotensien II, terwyl met onoorkomelike antagonisme die blokkade deur die antagonis nie oorkom kan word met toenemende konsentrasies van angiotensien II nie.

Dus word onoorkomelike antagonisme geassosieer met 'n vermindering in maksimum angiotensien II-reaksie, terwyl oorkombare antagonisme dit nie is nie. Met die gebruik van ARB's neem plasma-angiotensien II-konsentrasies toe as gevolg van die onderbreking van die negatiewe terugvoer in die RAAS. Dit verskaf 'n teoretiese rasionaal vir meer kliniese voordeel met die gebruik van 'n onoorkomelike AT1-reseptorblokkerantagonis. ’n Onoorkomelike, langwerkende AT1-reseptorantagonis wat stywe bindingseienskappe vertoon sal waarskynlik nie oorkom word deur die hoër vlakke van sirkulerende angiotensien II nie. Valsartan, irbesartan, candesartan en 'n aktiewe metaboliet van losartan is onoorkomelike AT1-reseptorantagoniste, terwyl losartan 'n oorkombare antagonis is.

Of dit 'n bydraende faktor is tot die beter resultate wat gesien is in kliniese proewe met valsartan of candesartan in vergelyking met losartan by pasiënte met HF, is egter nie duidelik nie. Resultate van beter kliniese doeltreffendheid met 'n hoër dosis losartan soos aangespreek in die volgende afdeling onderstreep die belangrikheid van die toepaslike dosis vir hierdie middels, wat sommige van die verskille in uitkomste in kliniese proewe met sekere middels kan verklaar.

Is dit die Medikasie of is dit die Dosis?

Nog 'n belangrike faktor wat die interpretasie van verskille in voordele tussen verskillende ARB's moeilik maak, is die kwessie van toepaslike dosering. Die keuse van die toepaslike dosis van 'n terapeutiese middel is miskien net so belangrik as die keuse van die korrekte terapeutiese middel. Byvoorbeeld, die doseringstrategie van 50 mg/dag losartan teenoor 150 mg/dag kaptopril het kaptopril in die OPTIMAAL-proef bevoordeel, en die gebruik van kaptopril bo losartan by pasiënte met matige tot ernstige hartversaking in die ELITE II-proef bevoordeel.

Die doseringskwessie is aangespreek in die HEAAL (Hartversaking Eindpunt-evaluering van Angiotensien I-antagoniste Losartan)-proef wat die uitwerking van hoë dosis (150 mg daagliks) teenoor lae dosis (50 mg daagliks) losartan op kliniese uitkomste in 3 846 pasiënte met NYHA Klas II-IV hartversaking, LVEF 40% of minder, en onverdraagsaamheid teenoor angiotensien-omskakeling-ensiem inhibeerders. In daardie pasiënte het Losartan 150 mg daagliks die sterftesyfer of opname vir hartversaking verminder in vergelyking met losartan 50 mg daagliks (HR 0,90, 95% CI 0,82-0,99 p=0,027). Nierversaking, hipotensie en hiperkalemie was effens meer algemeen in die 150 mg-groep as in die 50 mg-groep, maar hierdie nadelige gebeurtenisse het nie gelei tot aansienlik meer behandelingstakings in die 150 mg-groep nie.

Hierdie bevindinge onderstreep die waarde van optitreer ARB dosisse om kliniese voordeel te verleen, en dat die dosis inderdaad belangrik is. Dit is duidelik uit HEAAL dat losartan gebruik moet word om 'n pasiënt met hartversaking te behandel, die teikendosis moet 150 mg wees, maar met omsigtigheid vir hiperkalemie, nierdisfunksie of hipotensie in vergelyking met 'n dosis van 50 mg daagliks. Net so, in kliniese proewe van twee hoërisiko-pasiëntpopulasies met hipertensiewe linkerventrikulêre hipertrofie en met diabetiese nefropatie, is hoër dosisse losartan tot 100 mg/dag geassosieer met 'n beduidende vermindering in die voorkoms van HF, wat die vraag laat ontstaan ​​of hoër dosisse losartan kon meer effektief gewees het in die vermindering van kardiovaskulêre uitkomste in OPTIMAAL en ELITE II.

VALIANT het 'n hoër dosis valsartan (160 mg twee keer daagliks) getoets, 'n dosis wat hoër is as die gewone aangeduide dosis in hipertensie (160 mg daagliks). Dit het moontlik bygedra tot die ekwivalente voordeel daarvan in vergelyking met kaptopril in daardie proef. Die feit dat daar groter verlagings in bloeddruk en meer gereelde hipotensie-verwante nadelige effekte met valsartan in VALIANT was in vergelyking met losartan in OPTIMAAL relatief tot die kaptopril-vergelyker, ondersteun ook hierdie siening.

Aangesien valsartan net so effektief soos kaptopril was om sterftes en ander nadelige kardiovaskulêre gebeure te verminder, is die vraag wat deur die VALIANT-proef geopper word of hoërisikopasiënte 'n ACE-remmer of 'n ARB moet ontvang na 'n akute miokardiale infarksie. 'n Aantal faktore kan inweeg by die keuse tussen hierdie twee middels, insluitend die kumulatiewe kliniese ervaring en verdraagsaamheid.

In teenstelling met die HF-proewe, waarin getoon is dat gekombineerde terapie met ACE-remmers en ARB's voordelig is op kardiovaskulêre morbiditeit (Val-HeFT) en mortaliteit (CHARM), het VALIANT-proef getoon dat gekombineerde terapie 'n toename in nadelige gebeurtenisse tot gevolg gehad het sonder om algehele verbetering oorlewing. 'n Aantal redes is aangevoer vir die verskil in resultate in die kombinasie-arm van VALIANT in vergelyking met dié van die CHARM- en Val-HeFT-proewe.

Eerstens, die natuurlike geskiedenis van akute miokardiale infarksie (VALIANT) verskil van chroniese HF. HF-hospitalisasies is geneig om 'n beduidende gebeurtenis vir chroniese HF-pasiënte te wees, terwyl miokardiale infarksiepasiënte geneig is om herhalende infarksies en vroeë hartdood te hê. Die hoofeffekte van middels wat die RAAS blokkeer, kan 'n vermindering in HF-gevalle wees, soos die hoofeffek wat met ARB's in die CHARM- en Val-HeFT-studies getoon is. Dit kan dus makliker wees om 'n voordeel van kombinasieterapie met 'n ACE-remmer en 'n ARB in HF te toon as by miokardiale infarksiepasiënte. Daarbenewens, in die CHARM- en Val-HeFT-studies, is die ARB by die behandeling gevoeg by pasiënte wat reeds langtermyn ACE-remmers geneem het, terwyl in VALIANT beide middels gelyktydig begin is.

Die RAAS-ontsnapping word gesien by pasiënte op chroniese ACE-inhibisieterapie waar beduidende angiotensien II deur nie-ACE-bane gevorm word. In daardie situasie kan 'n voordelige effek meer waarskynlik gesien word as 'n ARB bygevoeg word. Maar in die post-miokardiale infarksie toestand, as beide die ACE-remmers en ARB saam begin word, is die ontsnappingsmeganisme moontlik nie teenwoordig nie, wat lei tot minder voordeel uit 'n ARB.

Verder is VALIANT die enigste proef onder die ARB-proewe waarin die dosis van die ACE-remmer tot 'n maksimum teiken getitreer is. Dit het gelei tot 'n hoër dosis ACE-remmers in VALIANT (gemiddelde kaptopril dosis 117 mg) as in CHARM (gemiddelde kaptopril dosis van ongeveer 80 mg). Dit het moontlik die kanse verminder om die voordelige effek van byvoeging van 'n ARB in VALIANT waar te neem.

Die VALIANT-proef het ook 'n hoë dosis valsartan (160 mg twee keer daagliks) in die monoterapie-arm gebruik, maar hierdie dosis is in die kombinasie-arm gehalveer, wat die moontlikheid verhoog dat die dosis dalk nie hoog genoeg was om 'n voordeel te toon wanneer dit bygevoeg word nie. tot volle dosis ACE-inhibisie.Dit was in teenstelling met die CHARM en Val-HeFT, wat hoë teiken ARB dosisse in alle pasiënte gebruik het. Gesamentlik ondersteun data nie die roetine-byvoeging van ARB's tot standaardterapie met teikendosisse van ACE-remmers en betablokkers by hoërisiko-pasiënte na akute miokardiale infarksie nie.

Administrasie

Inisiëring en instandhouding

Wanneer dit gebruik word, moet angiotensienreseptorantagoniste met die aanvangsdosis begin word (sien Tabel I en Tabel II).

Tabel I.
Dwelm Aanvanklike daaglikse dosis(s) Maksimum dosis(se) Gemiddelde dosisse behaal in kliniese proewe
Candesartan 4-8 mg een keer 32 mg een keer 24 mg/dag
Losartan 25-50 mg een keer 50-150 mg een keer 129 mg/dag
Valsartan 20-40 mg twee keer 160 mg twee keer 254 mg/dag
Tabel II.
Dwelm Aanvanklike daaglikse dosis Maksimum daaglikse dosis Goedgekeur vir die aanduiding van
Eprosartan 600 mg 800 mg Hipertensie
Irbesartan 150 mg 300 mg Hipertensie en diabetiese nefropatie
Olmesartan 20 mg 40 mg Hipertensie
Telmisartan 40 mg 80 mg Hipertensie en primêre voorkoming van KVS by hoërisikopasiënte

Bloeddruk (insluitend posturale bloeddrukveranderinge), nierfunksie en kalium moet binne 1-2 weke na aanvang herwaardeer word en noukeurig gevolg word na veranderinge in dosis. Pasiënte met sistoliese bloeddruk onder 80 mm Hg, lae serumnatrium, diabetes mellitus en verswakte nierfunksie verdien spesiale toesig tydens terapie met ARBs. Titrasie word gewoonlik bereik deur dosisse te verdubbel. Vir stabiele pasiënte is dit redelik om terapie met beta-blokkerende middels by te voeg voordat volle teiken dosisse van óf ACEI's of ARB's bereik word.

Die risiko's van behandeling met ARB's is dié wat toegeskryf word aan onderdrukking van angiotensienstimulasie. Hierdie risiko's van hipotensie, nierdisfunksie en hiperkalemie is groter wanneer dit gekombineer word met 'n ander inhibeerder van hierdie as, soos ACEI's of aldosteroon-antagoniste.

Farmakologiese werking

Rasionaal vir die gebruik van angiotensienreseptorblokkers in hartversaking

ACE-remmers blokkeer die werking van ACE, die omskakelende ensiem van angiotensien I na angiotensien II, en verminder angiotensien II (Figuur 1). Behandeling met ACE-remmers lei egter nie tot volledige onderdrukking van angiotensien II-vlakke nie, wat geleidelik toeneem ten spyte van chroniese hoë-dosis ACE-remmer terapie (Ace inhibitor escape phenomenon). Mededingende inhibisie van ACE lei tot verhogings in beide renien en angiotensien I, wat dan geneig is om die blokkade van hierdie ensiem te oorkom. Boonop vind angiotensien II-produksie ook plaas deur nie-ACE-weë (soos chymase, kallikreïen, katepsien G en tonien), wat angiotensien I omskakel na angiotensien II (nie-Ace-weë (Figuur 1). Hierdie oorwegings verskaf die rasionaal vir die ontwikkeling van ARB's wat meer volledige beskerming teen angiotensien II bied deur die AT1-reseptor direk te blokkeer.

Daar word ook gedink dat voordelige effekte van ACE-remmers deels te wyte is aan hul versterking van die effekte van bradykinien. ACE-remmers blokkeer die afbreek van bradikinien (Figuur 1), wat direkte en indirekte vasodilator-aktiwiteit het deur die vrystelling van stikstofoksied en prostaglandien, sowel as antimitotiese en antitrombotiese aksies wat tot voordeel van hartversaking kan wees. Aan die ander kant is bradykinien waarskynlik ook verantwoordelik vir die nadelige reaksie van hoes met die gebruik van ACE-inhibeerders. In vergelyking met ACE-remmers, verhoog ARB's nie bradykinien nie en veroorsaak nie hoes nie. Hierdie verskille in neurohormonale modulasie en nadelige effekte tussen ACE-remmers en ARB's dui daarop dat die voordele en risiko's van hierdie middels kan verskil in pasiënte met HF.

Indikasies en kontraindikasies

Kliniese Voordeel Opsomming en Huidige Riglyne

ARB's is in grootskaalse kliniese proewe bestudeer en vasgestel om voordelig te wees:

In HF-pasiënte met verlaagde LVEF, wat ACE-(angiotensienomskakelende ensiem)-inhibeerder-onverdraagsaam is.

As 'n bykomende terapie vir HF-pasiënte met verminderde LVEF wat reeds met Ace-inhibeerders en beta-blokkers behandel word.

In post miokardiale infarksie pasiënte wat linkerventrikulêre sistoliese disfunksie het en wat Ace-inhibeerder onverdraagsaam is.

Huidige ACCF/AHA-riglyne vir diagnose en hantering van hartversaking beveel die volgende behandelingstrategieë met ARB'e aan by pasiënte met HF:

By pasiënte met 'n hoë risiko om hartversaking te ontwikkel (stadium A):

ARB's kan nuttig wees om HF te voorkom by pasiënte met 'n hoë risiko om HF te ontwikkel wat 'n geskiedenis van aterosklerotiese vaskulêre siekte, diabetes mellitus of hipertensie het met gepaardgaande kardiovaskulêre risikofaktore (Klas IIa, Bewysvlak C).

By pasiënte met kardiale strukturele abnormaliteite of hermodellering wat nie hartversakingsimptome ontwikkel het nie (stadium B):

'n ARB moet toegedien word aan post-MI pasiënte sonder HF wat onverdraagsaam is teenoor ACEI's en 'n lae LVEF het. (Klas I, Bewysvlak: B).

Ace-inhibeerders of ARB's kan voordelig wees by pasiënte met hipertensie en LVH en geen simptome van HF nie. (Klas IIa, Bewysvlak: B).

ARB's kan voordelig wees in pasiënte met 'n lae EF en geen simptome van HF wat onverdraagsaam is teenoor ACEI's (Klas IIa, Bewysvlak: C).

By pasiënte met huidige of vorige simptome van HF (stadium C):

Angiotensien II-reseptorblokkeerders (sien Tabel I) word aanbeveel by pasiënte met huidige of vorige simptome van HF en verlaagde LVEF wat ACEI-onverdraagsaam is (Klas I, Bewysvlak: A).

Angiotensien II-reseptorblokkers is redelik om as alternatiewe vir ACEI's te gebruik as eerstelynterapie vir pasiënte met ligte tot matige HF en verlaagde LVEF, veral vir pasiënte wat reeds ARB's vir ander indikasies gebruik (Klas IIa, Bewysvlak: A).

Die byvoeging van 'n ARB kan oorweeg word in aanhoudende simptomatiese pasiënte met verminderde LVEF wat reeds behandel word met konvensionele terapie van Ace-remmers en beta-blokkers. (Klas IIb, Bewysvlak: B).

Roetine gekombineerde gebruik van 'n ACEI, ARB en aldosteroon antagonis word nie aanbeveel vir pasiënte met huidige of vorige simptome van HF en verminderde LVEF nie. (Klas III, Bewysvlak: C).

HF-pasiënte moet nie ARB's gegee word as hulle:

Ervaar lewensgevaarlike nadelige reaksies (angioedeem of anuriese nierversaking) tydens vorige blootstelling aan die geneesmiddel.

Baie lae sistemiese bloeddruk (sistoliese bloeddruk minder as 80 mm Hg).

Merkbaar verhoogde serumvlakke van kreatinien (meer as 3 mg per dL of GFR<40 ml/min).

Bilaterale nierslagaarstenose.

Verhoogde vlakke van serumkalium (meer as 5,5 mEq per liter).

Onverdraagsaamheid teenoor Ace-remmers as gevolg van hipotensie, nierversaking en hiperkalemie. ARB's is so geneig om hipotensie, verslegtende nierfunksie en hiperkalemie te produseer. Angio-edeem is baie minder gereeld met ARB's, maar daar is gevalle van pasiënte wat angio-edeem tot ACE-remmers en later tot ARB's ontwikkel het.

Roetine gekombineerde gebruik van 'n ACEI, ARB en aldosteroon-antagonis word nie aanbeveel by HF-pasiënte nie.

Ongewenste effekte

Die risiko's van behandeling met ARB's is dié wat toegeskryf word aan onderdrukking van angiotensienstimulasie. Hierdie risiko's, wat hipotensie, nierdisfunksie en hiperkalemie insluit, is groter by diabetiese pasiënte, pasiënte met laer basislyn nierfunksie, bejaarde pasiënte of wanneer dit gekombineer word met 'n ander inhibeerder van hierdie as, soos ACE-remmers of aldosteroon-antagoniste.

Algemene gelyste ander newe-effekte sluit in hoofpyn, lomerigheid, diarree, abnormale smaaksensasie en uitslag. In vergelyking met ACE-inhibeerders, kom hoes minder gereeld met ARB's voor as gevolg van geen beduidende toename in bradykinienvlakke nie. Lewerversaking, allergiese reaksies, leukopenie, angioedeem is skaars, maar is aangemeld met ARB-gebruik. ARB's moet nie tydens swangerskap (Klas C/D-medikasie) voorgeskryf word nie as gevolg van geboortedefekte. Soos ander antihipertensiewe middels, is ARB's ook geassosieer met seksuele disfunksie.

Alternatiewe benaderings

Op die oomblik, gebaseer op 'n veel groter ervaring en doeltreffendheid van ACE-remmers in vergelyking met ARB's, is ACE-remmers steeds eerste-lyn terapie vir HF-pasiënte met verminderde EF en post-miokardiale infarksie pasiënte. By pasiënte wat ACE-inhibeerders onverdraagsaam is, moet ARB's teen teiken dosisse wat in kliniese proewe gebruik word, as alternatiewe middels gebruik word. Die roetine-byvoeging van ARB's tot ACE-inhibeerderterapie word nie aanbeveel by hoërisiko pasiënte na miokardiale infarksie nie. In chroniese HF kan die byvoeging van ARB'e egter oorweeg word by pasiënte wat steeds aansienlik simptomaties met hartversaking is of onbeheerde hipertensie het, ten spyte van teikendosisse van ACE-remmers en betablokkers. Selfs in hierdie hoogs simptomatiese pasiëntpopulasie is dit tans onduidelik of 'n aldosteroon-inhibeerder of 'n ARB eerste bygevoeg moet word.

Verwysings:

Kopiereg © 2017, 2013 Besluitondersteuning in Geneeskunde, LLC. Alle regte voorbehou.

Geen borg of adverteerder het deelgeneem aan, goedgekeur of betaal vir die inhoud wat deur Decision Support in Medicine LLC verskaf word nie. Die gelisensieerde inhoud is die eiendom van en kopiereg onder DSM.


Immuunbetrokkenheid by die vordering van niersiekte

Die voorbeelde hierbo illustreer hoe disregulering van die immuunstelsel bydra tot die aanvang van niersiekte. Daar is aansienlike oorvleueling in die meganismes waardeur beide direkte en indirekte immuun-gemedieerde niersiektes veroorsaak word, en die vordering van elkeen lei uiteindelik tot chroniese nierversaking. Die immuunstelsel speel 'n sentrale rol in hierdie vordering van niersiektes, insluitend dié wat geïnisieer word deur nie-immunologiese meganismes soos hipoperfusie of obstruktiewe piëlonefritis.

Tydens akute nierbesering (AKI) na steriele weefselbesering, byvoorbeeld na nierslagaarinfarksie of deur gifstowwe, word intrarenale immuunselle geaktiveer. Beskadigde nierepiteelselle aktiveer hul stresreaksiebane, wat lei tot die afskeiding van sitokiene en vasoaktiewe faktore 5 . Daarbenewens word inwonende makrofage en DC's geaktiveer deur gevaar-geassosieerde molekulêre patrone (DAMPs), wat vrygestel word deur geaktiveerde renale epiteel- en nekrotiese selle. Saam werf die geaktiveerde selle verdere leukosiete en inisieer 'n immuunrespons op skoon puin en nekrotiese weefsel voordat weefselherstel kan plaasvind 5 . Die immuunrespons, alhoewel dit op lang termyn nadelig is indien dit volgehou word, is noodsaaklik vir die herstel van weefsel. Erge skade kan selde herstel word, maar die niere sal dikwels genees na matige isgemiese besering. Die meganismes waardeur die immuunstelsel die genesingsproses reguleer, word nie ten volle verstaan ​​nie. DC's, makrofage en regulatoriese T-selle, sowel as die sitokiene IL-10 en IL-22, is geïmpliseer 38, 39. 'n Fenotipiese verskuiwing in die renale mononukleêre fagosiete vanaf die pro-inflammatoriese limfosiet antigeen 6 kompleks, lokus C (Ly6C hoog) na die Ly6C lae anti-inflammatoriese geassosieerde fenotipe kan waargeneem word as deel van normale resolusie na die aanvanklike reaksies op AKI (Fig. 2) ) 40 . Dit bly onseker hoe hierdie skakelaar geaktiveer word.

Progressie versus oplossing van inflammatoriese prosesse in die nier. Paaie na akute nierbesering en aktivering van die renale sentinel immuunselle. Aanvanklike oorskakeling na inflammatoriese mononukleêre fagosiet fenotipe gekenmerk deur merkbare uitdrukking van die oppervlak glikoproteïen limfosiet antigeen 6 komplekse lokus C (Ly6C hoog). Fenotipiese oorskakeling na die anti-inflammatoriese fenotipe (Ly6C laag) bevoordeel weefselherstel en terugkeer na immuunhomeostase. Herhaalde of langdurige inflammasie lei egter tot nekrose van selle, fibrotiese verandering en chroniese niersiekte.

In die afwesigheid van anti-inflammatoriese faktore of na ernstige weefselskade dra die immuunstelsel verder by tot die ontwikkeling en progressie van CKD. As gevolg van enige aanvanklike nierpatologie, kan immuunselle die beskadigde weefsel infiltreer in reaksie op DAMPs en chemotaktiese faktore. Dit lyk asof hierdie selle geaktiveer word op 'n manier wat nie genesing bevorder nie en eerder die inflammatoriese proses voortduur. Weefselskade stel ook voorheen 'versteekte' antigene vry, wat deur outoreaktiewe T-selle herken kan word. Hierdie De novo vorming van outo-immuniteit is voorgestel as 'n meganisme wat die immuunrespons onderhou 38 . Progressiewe hermodellering lei uiteindelik tot tubulêre atrofie en interstisiële littekens, wat klinies manifesteer as verslegtende nierfunksie 1 .

Behandeling vir AKI en CKD is ondersteunend, met die doel om die vordering na ESRD te vertraag, wat niervervangingsterapie vereis. Geteikende behandelings is nog nie ontwikkel nie, en is ook nie beskikbaar vir baie van die immuun-gemedieerde niersiektes. Laasgenoemde word gewoonlik deur algemene immuunonderdrukking behandel, byvoorbeeld met kortikosteroïede. Verskeie van die teikenantigene van primêre renale outo-immuun siektes is egter geïdentifiseer, wat beteken dat gerigte behandeling teoreties moontlik kan wees. Byvoorbeeld, 'n muriene model van anti-GBM-siekte is gebruik om te demonstreer dat siekte-aktiwiteit verminder kan word deur induksie van mukosale toleransie deur nasale toediening van 'n immunodominante peptied vanaf die anti-GBM teiken α3(IV)NC1 41. Vir baie siektes is die presiese teikenantigeen en sy belangrikste epitope egter nog onbekend. Daarbenewens kom kliniese manifestasies van die siekte dikwels relatief laat in die patogenese voor, wanneer aansienlike skade reeds plaasgevind het. Alhoewel kennis van genetiese vatbaarheid toegeneem het, is omgewingsfaktore steeds noodsaaklik vir die aanvang van outo-immuun siektes, sodat profilaktiese behandeling nie op hierdie stadium moontlik of haalbaar is nie.

Dit sal interessant wees om te bepaal of die progressie na ESRD deur 'n enkele intervensie gestop kan word al dan nie, ongeag die aanvanklike etiologie van niersiekte. Miskien kan die immuunstelsel self ingespan word om genesing te bevorder. Verskeie studies in eksperimentele isgemiese AKI dui daarop dat sellulêre terapie met DC's en regulatoriese T-selle weefselherstel 42-44 kan bevorder. Hierdie behandelings blyk effektief te wees tydens die aanvanklike besering, maar vroeë toediening in normale kliniese toestande is gewoonlik nie moontlik nie 38 . Verdere navorsing is dus nodig om behandelingsopsies te vind wat in die kliniese praktyk gebruik kan word. Eerste stappe kan verdere ondersoek na die immuunresponse en weefselherstel by pasiënte met AKI insluit wat nie tot CKD vorder nie. Die differensiasie van T-selpopulasies kan van besondere belang wees. Boonop kan anti-GBM-siekte soms selfbeperkend wees en regulatoriese selpopulasies is in die latere fases beskryf 45 . Bykomende navorsing oor hierdie T-selle kan dalk verder help in die begrip van die besluitpunt tussen regulatoriese of effektor T-selaktivering.

Om af te sluit, die immuunstelsel speel 'n sentrale rol in die aanvang, vordering en oplossing van niersiekte (opgesom in Fig. 3). Ons begrip van nier-inwonende immuunselle en van die uiteenlopende immuunmeganismes onderliggend aan niersiekte neem toe, en kan help met die ontwerp van toekomstige geteikende immuungebaseerde terapieë om homeostase van die immuunstelsel te herstel, eerder as om dit bloot te onderdruk, ten einde dit te bevorder toepaslike genesing en voorkom progressie na CKD en ESRD.

Die sentrale rol van die immuunstelsel in nierpatologie. CKD = chroniese niersiekte ESRD = eindstadium niersiekte.


Inleiding

Die vooruitsigte vir 'n persoon wat vandag met diabetes gediagnoseer is, is heel anders as die vooruitsigte vir 'n persoon wat 60 jaar gelede met diabetes gediagnoseer is (1). Lewensverwagting het verbeter (1), maar bly kort as die lewensverwagting van 'n selfde-ouderdom persoon sonder diabetes (2). Terselfdertyd het die komplikasies-landskap ook verskuif. Die digotome klassifikasie van komplikasies as "mikrovaskulêr" of "makrovaskulêr" is (of behoort) aan die argiewe toegewys te word, en die belangrikheid van ander komplikasies van diabetes (bv. hartversaking, kanker, kognitiewe agteruitgang, frakture en lewersiekte) ) het met reg aanslag gekry. Vir niersiekte het die historiese paradigma van "diabetiese nefropatie" plek gemaak vir 'n meer genuanseerde begrip van die heterogene wyse waarop nierdisfunksie by diabetes kan manifesteer. Hier maak ek die saak dat, in ooreenstemming met hierdie ontwikkelende waardering, dit nou tyd is om te erken dat akute nierbesering (AKI) 'n bona fide komplikasie van diabetes is.

Definieer AKI

Toe Mogensen, Christensen en Vittinghus (3) hul seminale beskrywing van die vyf stadiums van diabetiese nefropatie in 1983 gepubliseer het, was daar geen kontemporêre klassifikasiestelsel vir AKI nie. Akute beledigings vir die nier is tipies as "akute nierversaking" genoem en gekategoriseer volgens die kliniese vermoede van die plek van besering: "prerenale", "nier" en "postrenale." Die afwesigheid van 'n gestandaardiseerde klassifikasiestelsel het uitdagings gebied om die epidemiologie van AKI en die omvang van die impak daarvan te definieer, en dus is pogings oor die daaropvolgende dekades aangewend om verslagdoening te harmoniseer. In 2004 het die Akute Dialise Kwaliteit-inisiatief die eerste konsensusdefinisie van akute nierversaking aangebied, genaamd RIFLE (Risiko, Besering, Mislukking, Verlies van nierfunksie en eindstadium niersiekte) (4). Toe, 3 jaar later, het die Acute Nier Injury Network (AKIN) die gebruik van die term "AKI" voorgestel om die spektrum van akute nierversaking voor te stel, en dit het wysigings aan die RIFLE-klassifikasie aangebring (5). Mees onlangs, in 2012, het Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) sy Kliniese Praktykriglyn gepubliseer wat die RIFLE- en AKIN-kriteria gewysig het om 'n enkele verenigende definisie en stadiumstelsel vir AKI (6) te verskaf (Tabelle 1 en 2). Met hierdie verbeterings in AKI-definisie, het 'n duideliker prentjie na vore gekom oor presies hoe algemeen AKI eintlik is, veral onder persone met diabetes.

AKI is 'n groeiende en duur gesondheidsorglas

Hedendaagse ramings is dat AKI ~10-15% van alle hospitalisasies bemoeilik (7). Daar word vermoed dat AKI >13 miljoen mense elke jaar raak, >80% van wie in die ontwikkelende wêreld woon, en dit dra jaarliks ​​by tot ~1,7 miljoen sterftes (8,9). In 2014 is beraam dat in Engeland alleen die jaarlikse koste van AKI-verwante binnepasiëntsorg 'n bietjie meer as £1 miljard of 1% van die totale begroting van die Nasionale Gesondheidsdiens was (10). Die jaarlikse voorkoms van AKI neem ook teen 'n kommerwekkende tempo toe. Byvoorbeeld, administratiewe data van die Sentrums vir Siektebeheer en -voorkoming dui daarop dat die aantal hospitalisasies met AKI meer as viervoudig toegeneem het tussen 2000 en 2014, van 953 926 hospitalisasies in 2000 tot 3 959 560 hospitalisasies in 2014 (11). In daardie studie was persone met diabetes verantwoordelik vir ~40% van alle AKI-hospitalisasies, met absolute toenames oor tyd in AKI-hospitalisasies wat groter was onder persone met diabetes as onder persone sonder diabetes (11).

Diabetes verhoog die risiko van AKI

Talle ander studies het soortgelyke gevolgtrekkings gemaak: dat AKI meer algemeen is by persone met diabetes.Byvoorbeeld, in 'n evaluering van data van 449 524 pasiënte wat koronêre arterie-omleidingsoorplanting (CABG) of klepchirurgie ondergaan het, was die kansverhouding (OR) vir die vereiste vir postoperatiewe dialise 2,17 (95% CI 2,03–2,33) vir die teenwoordigheid van diabetes behandel met insulien en 1,42 (95% CI 1,33-1,51) vir die teenwoordigheid van diabetes behandel met orale middels (12). Interessant genoeg, onder 36 106 pasiënte van die SWEDEHEART-register wat CABG tussen 2003 en 2013 ondergaan het, was AKI meer algemeen by mense met 'n diagnose van tipe 1-diabetes (aangepaste OF 4,89, 95% CI 3,82–6,25) as pasiënte met tipe 2-diabetes (aangepaste) OF 1,27, 95% CI 1,16-1,40) in vergelyking met pasiënte sonder diabetes (13). In 'n meta-analise wat >1 miljoen deelnemers betrek het, is lae beraamde glomerulêre filtrasietempo's (eGFR's) en hoë urine albumien-tot-kreatinienverhoudings (ACR's) geassosieer met 'n toename in die risiko van AKI, met gevaarverhoudings (HR's) wat oor die algemeen hoër was. onder individue met diabetes vir enige vlak van eGFR of ACR (14). Hierdie toename in AKI-risiko met diabetes blyk te bestaan, ongeag die onderliggende etiologie van die AKI-gebeurtenis, wat waargeneem word by pasiënte wat AKI ontwikkel as gevolg van hartchirurgie, gebruik van sekere medikasie, of sepsis of sonder 'n ooglopende presipitant (hersien in Yu en Bonventre [15]). Verder is AKI nie net meer algemeen by persone met diabetes nie, maar ook as 'n persoon met diabetes AKI ontwikkel, is hul vooruitsigte ook slegter. In een studie was die koerse van dialise-benodigde AKI ongeveer vyf keer hoër onder persone met diabetes as onder persone sonder diabetes (16), en terwyl dialise-vereende AKI-koerse gelyk het onder individue sonder diabetes, het hulle aanhou toeneem in persone met diabetes (16). Ten slotte is dit opmerklik dat die toename in risiko van AKI by diabetes nie bloot 'n faktor van veroudering of voortydige veroudering is nie. Trouens, die effek van ouderdom op AKI-risiko by diabetes is nie so eenvoudig as wat verwag kan word nie. Onder 3 471 pasiënte met diabetes en gemeenskapsverworwe longontsteking het ondersoekers byvoorbeeld 'n meer gegradeerde verband tussen verminderde eGFR en risiko van AKI by persone ≥80 jaar oud as in jonger individue waargeneem (17). Net so, in 'n registerstudie van Taiwan, het comorbiditeite, intervensies en sekere medikasie die risiko van AKI in persone met diabetes in sommige ouderdomsgroepe beïnvloed, maar nie in ander nie (18).

Waarom verhoog diabetes die risiko van AKI?

Daar is natuurlik verskeie redes waarom diabetes die risiko van AKI kan verhoog (Fig. 1).

Oorsake van AKI in diabetes. Illustrasie van die belangrikste bydraers tot die verhoogde risiko van AKI in diabetes. Dit sluit in CKD CVD, insluitend akute koronêre arteriesindroom en hartchirurgie hartversaking hiperglukemiese krisisse (DKA en HHS) AKI self (wat geneig is tot toekomstige episodes van AKI) diabetes self (hiperglykemie) en soms medikasie wat gebruik word in die behandeling van diabetes of die komplikasies daarvan of in die ondersoek van comorbiditeite by persone met diabetes (bv. radiokontras).

Chroniese niersiekte verhoog die risiko van AKI

Diabetes is die algemeenste oorsaak van chroniese niersiekte (CKD) wêreldwyd, en AKI is meer algemeen by mense met CKD. Tot 2016 was die wêreldwye voorkomssyfer van CKD ~3 732 gevalle per 100 000 persone, waarvan ~1 691 gevalle per 100 000 persone aan diabetes toegeskryf kan word (19). Op sy beurt verhoog CKD onafhanklik die risiko van AKI. Een vroeë studie het byvoorbeeld gerapporteer dat die aangepaste OF van dialise-vereisende "akute nierversaking" in 'n groep gehospitaliseerde pasiënte, in vergelyking met pasiënte met 'n basislyn eGFR ≥60 ml/min/1,73 m 2 , 1,95 was (95% CI 1,66–2,30) vir pasiënte met 'n basislyn eGFR 45–50 mL/min/1,73 m 2 , 6,54 (95% CI 5,57–7,69) vir pasiënte met basislyn eGFR 30–44 mL/min/1,73 m 2 , (28. % CI 24.50–33.14) vir pasiënte met basislyn eGFR 15–29 mL/min/1.73 m 2, en 40.07 (95% CI 33.75–47.48) vir pasiënte met 'n basislyn eGFR <15 mL/min/1.73 m 2). Interessant genoeg, in daardie studie is die aangepaste OF vir dialise-vereisende akute nierversaking ook verhoog vir pasiënte met gedokumenteerde proteïenurie (2,89, 95% CI 2,41–3,47) en vir pasiënte met diabetes (2,08, 95% CI 1,75–2,47) (20) ). Die hoë voorkoms van CKD onder persone met diabetes verklaar egter nie al die verhoogde risiko van AKI nie.

Kardiovaskulêre siektes en hartversaking verhoog die risiko van AKI

Diabetes verhoog ook die risiko van kardiovaskulêre siekte (KVD) en hartversaking, en hierdie toestande kan self die risiko van AKI verhoog. Ongeveer 40% van pasiënte wat hartchirurgie ondergaan het 'n diagnose van diabetes (21), en die gerapporteerde voorkoms van hartchirurgie-geassosieerde AKI verskil wyd, tussen 5 en 42%, volgens die populasie wat bestudeer word (22). By pasiënte wat CABG ondergaan het, het AKI ontwikkel in 26% van pasiënte met hartversaking (23), wat self baie meer algemeen is by mense met diabetes. Pasiënte met koronêre hartsiekte (CAD) kan blootgestel word aan kontrasmiddels tydens die opwerking vir stabiele CAD of in die behandeling van akute koronêre sindrome. In 'n retrospektiewe analise van >2 000 pasiënte wat perkutane koronêre intervensie ondergaan het, was die voorkoms van AKI 2.3% en die vereiste vir niervervangingsterapie het in 0.3% van gevalle voorgekom (24,25).

Hiperglukemiese krisisse veroorsaak AKI

Benewens die langtermyn-komplikasies van diabetes, kan akute hiperglukemiese komplikasies van diabetes (d.w.s. diabetiese ketoasidose [DKA] of hiperosmolêre hiperglukemiese toestand [HHS]) ook die risiko van AKI verhoog. In 'n retrospektiewe studie van 94 pasiënte wat in 'n intensiewe sorgeenheid opgeneem is met "ernstige DKA", het 47 pasiënte (50%) met AKI by opname gepresenteer (26). In 'n afsonderlike studie van 165 kinders met tipe 1-diabetes wat vir DKA in die hospitaal opgeneem is, het 106 (64.2%) AKI ontwikkel, van wie twee hemodialise benodig het (27). Die voorkoms van AKI by pasiënte met HHS is minder duidelik gedefinieer. HHS presenteer egter dikwels met diepgaande dehidrasie, wat geneig is tot AKI, en HHS self kan bemoeilik word deur rabdomiolise, wat die geneigdheid tot AKI-ontwikkeling verhoog.

AKI Verhoog die risiko van AKI

Afgesien van die bydraes tot AKI-risiko van die akute en chroniese komplikasies van diabetes, verhoog AKI self die risiko van toekomstige episodes van AKI. Byvoorbeeld, in 'n studie van 11 863 AKI hospitalisasies, is 2 954 pasiënte (25%) gehospitaliseer met herhalende AKI binne 12 maande na ontslag (28). Net so, in 'n retrospektiewe kohortstudie van 38 659 gehospitaliseerde lede van Kaiser Permanente Noord-Kalifornië, het 11 048 pasiënte 'n tweede hospitalisasie ervaar wat deur AKI gekompliseer is, wat plaasgevind het teen 'n mediaan van 0,6 jaar na eerste hospitalisasie (29). Daar is waarskynlik verskeie oorsake van verhoogde risiko van toekomstige AKI na 'n episode van AKI. Aan die een kant identifiseer die voorkoms van AKI in 'n individu daardie individu, per definisie, as iemand in gevaar vir AKI. Aan die ander kant kan daar ook sellulêre verklarings wees. Epigenetiese prosesse bied byvoorbeeld 'n manier waardeur 'n verbygaande omgewingsbelediging aanhoudende sellulêre verandering kan veroorsaak, en epigenetiese prosesse is onlangs erken as belangrike spelers in beide AKI en nierherstel (30).

Medikasie wat gebruik word in die hantering van diabetes kan AKI-risiko verhoog, maar dit kan dit ook verminder

Dit is ook moontlik dat medikasie wat gebruik word in die bestuur of ondersoek van mense met diabetes die risiko van AKI kan verhoog. Die werklike bydrae van medikasie tot die verhoogde voorkoms van AKI by diabetes is egter nie so duidelik as wat verwag kan word nie. Renien-angiotensien-aldosteroonstelsel (RAAS) blokkeerders word algemeen gebruik in die hantering van hipertensie, vir vaskulêre beskerming en om die vordering van niersiekte by mense met diabetes te vertraag. Gedurende tye van verminderde nierperfusie, soos byvoorbeeld met hipovolemie of renale arteriestenose voorkom, kan RAAS-blokkade AKI-ontwikkeling bevorder deur intraglomerulêre druk te verminder deur voorkeurvasodilatasie van die efferente arteriool. Data wat 'n groot rol vir RAAS-blokkers ondersteun as veroorsakende faktore in AKI-ontwikkeling is egter verbasend skaars (31). Byvoorbeeld, in 'n kohortstudie met die UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD), wat 570 445 deelnemers ingesluit het (303 761 het 'n ACE-remmer of angiotensien II-reseptorblokker voorgeskryf) en 'n mediaan opvolg van 4,1 jaar, was die aangepaste relatiewe risiko vir AKI slegs 1,12 (95% CI 1,07–1,18) (32). Dubbele renien-angiotensienstelselblokkade verhoog egter AKI-risiko en word nie aanbeveel nie (33).

Daar was ook kommer oor die gebruik van natrium-glukose kotransporter 2 (SGLT2) inhibeerders en die risiko van AKI, maar die huidige bewyse wys in die teenoorgestelde rigting: dat SGLT2 inhibisie blyk te wees geassosieer met 'n vermindering in AKI gebeure. Hierdie afname in AKI-risiko is bevestig in drie afsonderlike meta-ontledings (HR 0.66, 95% CI 0.54–0.80 [34], OF 0.64, 95% CI 0.53–0.78 [35], of relatiewe risiko 0.59, 95% CI 0.39–0.89 [36], afhangende van individuele studie-ontwerp). Net so, in 'n neiging-ooreenstemmende analise van twee kohorte, het ondersoekers geen toename in die risiko van AKI gevind by pasiënte met tipe 2-diabetes wat 'n SGLT2-remmer voorgeskryf het nie, met 'n neiging tot verminderde risiko (37). Selfs in gerandomiseerde gekontroleerde proewe van individue met 'n hoër risiko van AKI, is gevind dat SGLT2-inhibisie nie geassosieer word met 'n verhoogde voorkoms van AKI nie. Byvoorbeeld, onder deelnemers aan die Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) proef, wat tipe 2-diabetes en albuminuriese CKD (eGFR 30–89 ml/min/1.73 m 2 en urine ACR >300 mg/g gehad het) [>33.9 mg/mmol], behandel met RAAS blokkade) was die HR vir AKI 0.85 (95% CI 0.64–1.13) (38).

Die teenwoordigheid van diabetes voorspel ook die waarskynlikheid van kontras-geïnduseerde nefropatie by pasiënte wat diagnostiese of intervensionele prosedures ondergaan wat die gebruik van radiokontrasmedia behels (39). As kontras-geïnduseerde nefropatie voorkom by pasiënte wat metformien gebruik, kan daar ook 'n verhoogde risiko van melksuurdosis wees. Hierdie risiko word egter ook nou as redelik laag erken, en gevolglik is onlangse gemeenskapsaanbevelings dienooreenkomstig gewysig (40). Kortom, die verhoogde voorkoms van AKI in diabetes kan nie bloot toegeskryf word aan die gebruik van medikasie of intervensionele middels wat skadelik vir die niere op "siek dae" kan wees.

Diabetes alleen is geneig tot AKI

Laastens, diabetes in sy eie reg verhoog die risiko van AKI. Meganisties is dit in prekliniese modelle gedemonstreer. Byvoorbeeld, in een noemenswaardige studie het muise met streptozotosien-geïnduseerde diabetes of Akita-diabetiese muise elkeen verhoogde vatbaarheid getoon vir verhoogde tubulusselskade en geprogrammeerde seldood veroorsaak deur iskemie-herperfusiebesering (IRI) (41). In dieselfde studie het proksimale buisselle wat aan hoë glukose blootgestel is, verhoogde apoptose getoon na uitputting van ATP of blootstelling aan ernstige hipoksie (41). Meganisties het die skrywers aktivering van die intrinsieke pad van apoptose geïdentifiseer wat gekenmerk word deur mitochondriale Bax-akkumulasie en sitochroom c-vrystelling (41). Met behulp van chemiese inhibisiestudies, kort interfererende RNA en selspesifieke uitklopmuise, het die skrywers aktivering van die intrinsieke pad van apoptose toegeskryf aan opregulering van p53 in tubuluselle wat aan hoë glukose en isgemiese belediging blootgestel is (41). 'n Vroeëre studie in streptozotosien-diabetiese muise het insgelyks gerapporteer dat hierdie diere verhoogde sensitiwiteit vir IRI getoon het, wat die skrywers destyds bespiegel kan wees as gevolg van afregulering van bcl-2, wat anti-apoptoties is, en beenmorfogene proteïen-7 (BMP-7) , wat antifibroties en proregeneratief is (42). In 'n aparte studie het navorsers gerapporteer dat tipe 2-diabeet db/db muise het verhoogde nierskade getoon in reaksie op bilaterale IRI, gepaardgaande met opregulering van tumornekrosefaktor-α (TNF-α) en Tol-agtige reseptor 4 (TLR4), terwyl 'n neutraliserende anti-TNF-α-teenliggaam nierbesering verswak het (43) . Hierdie studies wys op rolle vir apoptotiese of inflammatoriese weë in die verhoging van die geneigdheid tot AKI met diabetes. Ander meganismes dra egter waarskynlik ook by. Byvoorbeeld, studies wat bloedsuurstofvlakafhanklike MRI gebruik, het verminderde oksigenasie van die niere in diabetes (44,45) gerapporteer, wat waarskynlik ten minste gedeeltelik bemiddel sal word deur 'n vermindering in peritubulêre kapillêre aantal en digtheid.

Verhoog AKI die risiko van CKD by diabetes?

Aangesien AKI meer algemeen voorkom by mense met diabetes en diabetes die algemeenste oorsaak van CKD regoor die wêreld is, wat is dan die bewyse dat AKI tot CKD-risiko bydra?

AKI verhoog die risiko van CKD, eindstadium niersiekte en mortaliteit

'n Magdom epidemiologiese data wat oor die afgelope dekade gegenereer is, dui nie daarop dat AKI 'n goedaardige, selfbeperkende en omkeerbare toestand is nie, maar eerder dat 'n episode van AKI die risiko van CKD, eindstadium niersiekte (ESKD) verhoog, en mortaliteit en dat hierdie risiko toeneem met elke daaropvolgende episode van AKI en met die erns van AKI. 'n Sistematiese oorsig en meta-analise wat in 2012 gepubliseer is, het gedien om die belangrikheid van die verhouding tussen AKI en verslegtende langtermyn nierfunksie of ESKD te beklemtoon (46). Daardie verslag, wat bevindinge van 13 kohortstudies geassimileer het, het 'n gesamentlike HR van 8.8 vir CKD in pasiënte met AKI teenoor dié sonder AKI (95% CI 3.1–25.5) en 'n HR vir ESKD van 3.1 (95% CI 1.9–5.0) tot die gevolgtrekking gekom. (46), met 'n gegradeerde verhouding tussen erns van AKI en óf CKD of ESKD (46). 'n Meer onlangse meta-analise van data wat bestaan ​​uit >2 miljoen deelnemers het soortgelyke assosiasies gerapporteer, die HR vir nuwe of progressiewe CKD by pasiënte met AKI was 2.67 (95% CI 1.99–3.58), die HR vir ESKD was 4.81 (95% CI 3.04–7.62) ), en die HR vir dood was 1,80 (95% CI 1,61-2,02) (47). Hierdie assosiasie tussen AKI en CKD risiko is ook gerapporteer spesifiek binne bevolkings met diabetes (48). Byvoorbeeld, onder 3 679 individue met diabetes wat oor 'n tydperk van 10 jaar bestudeer is, was die HR vir stadium 4 CKD vir enige episode van AKI teenoor geen AKI 3,56 (95% CI 2,76–4,71) (48), met die risiko van stadium 4 CKD ongeveer verdubbeling vir elke daaropvolgende episode van AKI (48). Onder pasiënte in die Veterane Health Administration was die aangepaste relatiewe risiko van stadium 3 CKD of hoër na 'n episode van stadium 1 AKI 1.35 (95% CI 1.31-1.38) vir individue met 'n preadmission diagnose van diabetes (49). Afgesien van die risiko van CKD en ESKD, is daar ook getoon dat AKI onder persone met diabetes geassosieer word met 'n verhoogde risiko van dood weens beide kardiovaskulêre en nie-kardiovaskulêre oorsake, groot nadelige kardiovaskulêre gebeure, hartversaking hospitalisasie, amputasie van die onderste ledemate, en karotis arterie hervaskularisasie (50). Trouens, diabetes verhoog nie net die risiko van CKD na AKI nie, maar deur meta-regressie is daar ook gevind dat dit die verband tussen AKI en mortaliteit verhoog (P = 0.03) (47).

AKI verhoog die risiko van toekomstige proteïenurie

Onlangse voornemende studies het ook aangedui dat AKI 'n risikofaktor vir toekomstige proteïenurie is. Byvoorbeeld, in een retrospektiewe kohortstudie van Amerikaanse veterane wat tussen 2004 en 2012 in die hospitaal opgeneem is, onder 90 614 ooreenstemmende pare met en sonder AKI, was die OF vir peilstok-positiewe proteïenurie 1,20-1,39 vir AKI teenoor geen AKI (51). Hierdie assosiasie was teenwoordig ongeag of die pasiënt 'n onderliggende diagnose van diabetes gehad het (51). In 'n meerveranderlike analise van 2 048 deelnemers wat ingeskryf is uit twee voornemende kohorte (die assessering, reeksevaluering en daaropvolgende gevolge van akute nierbesering [ASSESS-AKI] studie en 'n subset van die Chronic Renal Insufficiency Cohort [CRIC]), 'n episode van hospitalisasie met AKI was geassosieer met 'n 9% toename in urine proteïen-tot-kreatinien verhouding (52). Verder, in 'n afsonderlike studie van die ASSESS-AKI-kohort, was hoër ACR post-AKI voorspellend van niersiekteprogressie, gedefinieer as halvering van eGFR of ESKD (HR 1.53 vir elke verdubbeling van ACR, 95% CI 1.43–1.64) (53) ).

Eksperimentele studies verskaf insig in hoe AKI permanente nierskade kan veroorsaak

Terwyl epidemiologiese waarnemings soos dié wat hierbo opgesom is dien om die verband tussen AKI en langtermyn nierdisfunksie te illustreer, bewys hulle nie self oorsaaklikheid nie. Hier, soos die vorige geval van die koppeling van diabetes aan verhoogde AKI-risiko, kan ons ons na eksperimentele modelle wend. Byvoorbeeld, een groep ondersoekers het Six2-Cre-LoxP-tegnologie gebruik om selektief die uitdrukking van die aap-difterie-toksienreseptor in mesenchiem-afgeleide nierepiteelselle te aktiveer (54). In hierdie model het herhaalde blootstelling aan witseerkeel toksien akute besering veroorsaak spesifiek vir die S1 en S2 segmente van die proksimale buis wat gevolg is deur inflammatoriese sel infiltrasie en buis sel proliferasie en herstel (54). Die herhaling van hierdie blootstelling met weeklikse tussenposes vir 3 weke het egter wanaangepaste herstel veroorsaak met interstisiële fibrose, glomerulosklerose en seldsaamheid van die interstisiële kapillêre (54). Dit illustreer hoe inflammatoriese selle wat na die nier gewerf word na AKI profibrotiese sitokiene kan vrystel, wat chroniese littekens van die nier kan veroorsaak. Daar is gerapporteer dat rotte met AKI geïnduseer deur IRI aanhoudende renale oksidatiewe stres het wat die nadelige effekte van angiotensien II verhoog wat lei tot verhoogde renale vasokonstriksie en weefselfibrose (55), en die niere van rotte wat aan langdurige, alhoewel verbygaande, iskemie onderwerp word, ervaar peritubulêr kapillêre uitval (56), wat weefsel oksigenasie benadeel. Aanhoudende buisepiteelseldedifferensiasie, voortydige veroudering en selsiklusarrestasie kan ook chroniese weefselbesering bevorder. Sellulêre veroudering in reaksie op akute besering kan van voordeel wees op kort termyn, wat weefselherstel vergemaklik deur die doelgerigte verwydering van beskadigde selle moontlik te maak. Verouderde selle bly egter metabolies aktief, en hulle kan 'n aantal sitokiene en groeifaktore afskei wat 'n chroniese inflammatoriese toestand veroorsaak en weefselfibrose bevorder (bv. interleukien-6 [IL-6], CXC-motiefligand 1 [CXCL1], IL -8, plasminogeenaktiveerder-inhibeerder-1 [PAI-1], en chemokien [CC-motief] ligand 2 [CCL2]), gesamentlik genoem die veroudering-geassosieerde sekretoriese fenotipe of SASP (57-61). Daar is ook voorgestel dat buisselle in die G2/M-stadium van die selsiklus kan arresteer en dat, in hierdie toestand, hierdie selle c-Jun NH aktiveer2-terminale kinase (JNK) sein, wat fibrotiese sitokienproduksie en die oorgang van AKI na CKD stimuleer (62). Ander meganismes wat ook kan bydra tot CKD-ontwikkeling na AKI sluit in perisiet-transdifferensiasie, veranderde kommunikasie tussen die endoteelselle van die peritubulêre kapillêre en tubuli-epiteelselle en sistemiese hipertensie (15,57,63) (Fig. 2).

Meganismes waardeur AKI tot CKD kan lei.Sellulêre en molekulêre meganismes wat oorgang van AKI na CKD bevorder, sluit die volgende in: inflammatoriese selwerwing en -retensie, vrystelling van pro-inflammatoriese sitokiene en profibrotiese groeifaktore deur buisepiteelselle met gevolglike ekstrasellulêre matriksafsetting, aanhoudende oksidatiewe stres, selsiklusarres in buisepiteel. selle en stres-geïnduseerde premature veroudering, aanhoudende buisepiteelseldedifferensiasie, veranderde kommunikasie tussen endoteelselle van die peritubulêre kapillêre en buisepiteelselle, perisiettransdifferensiasie en verswakte mikrovaskulêre perfusie.

Wat kan gedoen word om AKI-uitkomste by diabetes te verbeter?

Ongelukkig, ten spyte van die intensiewe navorsingspogings van onlangse jare, is daar geen effektiewe behandelings spesifiek vir AKI buiten ondersteunende sorg nie. Hierdie traagheid het aanleiding gegee tot twee noemenswaardige onlangse samelewingsinisiatiewe: die International Society of Nephrology se 0by25-inisiatief, wat die ambisieuse doelwit het van geen voorkombare sterftes as gevolg van AKI teen 2025 (9), en die American Society of Nephrology se AKI! Nou inisiatief, met die verklaarde doel om uitnemendheid in die voorkoming en behandeling van AKI te bevorder (64). Een algemene klem van hierdie inisiatiewe is die vermyding van voorkombare episodes van AKI, aangesien baie episodes van AKI voorspelbaar is. Byvoorbeeld, in 'n grafiekoorsig van 170 gehospitaliseerde pasiënte met AKI, is 'n vermybare oorsaak in 51 gevalle (65) geïdentifiseer. Hiervan was die mees algemeen aangehaalde voorkombare oorsake versuim om soutvoorbehoedmiddel toe te dien vir intraveneuse kontras wanneer dit aangedui word (16 gevalle), suboptimale behandeling van hemodinamiese onstabiliteit of hipertensie (15 gevalle), onvanpaste gebruik van medikasie (9 gevalle), en gebruik van veelvuldige nefrotoksiese middels (11 gevalle) (65). Ander strategieë om uitkomste vir individue met AKI te verbeter beklemtoon gestandaardiseerde prosesmaatreëls en waarskuwings om die vroeë identifisering van gevalle en voorkoming van AKI-gebeure te fasiliteer. Die 0by25-inisiatief beklemtoon die afbakening van AKI onder die "5 Rs," dws risiko-assessering, erkenning, reaksie, nierondersteuning en rehabilitasie (9). Ander prosesmaatreëls sluit in die akkurate vasstelling van die voorkoms van AKI en die gevolge daarvan, toenemende bewustheid van AKI-risiko en die gebruik van elektroniese waarskuwingstelsels (9,64). Geoutomatiseerde elektroniese waarskuwingstelsels het inderdaad besondere belofte getoon. Byvoorbeeld, een so 'n stelsel gebaseer op AKIN- en RIFLE-kriteria het gelei tot 59 921 waarskuwings wat verband hou met 15 550 verskillende pasiënte oor 'n tydperk van 2 jaar, waarvan 50% binne 24 uur na opname uitgereik is (66).

Nuwe biomerkers help in die vroeë identifisering van AKI

Alhoewel min vordering tot op hede gemaak is in terme van die ontwikkeling van spesifieke behandelings vir AKI, was daar belangrike vordering in die gebruik van biomerkers wat die vroeë voorspelling van AKI risiko fasiliteer. Die meeste urinêre biomerkers van AKI val in een van drie kategorieë: 1) dié wat vrylik deur die nierglomerulus gefiltreer word en binne die proksimale buis geëndositiseer word, hierdie heropnameproses word benadeel in AKI (bv. β2-mikroglobulien) 2) dié wat konstitutief deur proksimale buisselle uitgedruk word en in die urinêre filtraat vrygestel word as AKI voorkom (bv. N-asetiel β-glukosaminidase [NAG]) en 3) dié wat de novo uitgedruk word deur buisepiteelselle wat volg op AKI en in die urine vrygestel word (bv. neutrofielgelatinase-geassosieerde lipokaline [NGAL] en nierbeseringsmolekule-1 [KIM-1]) (67). In 2013 is 'n nuwe biomerker ontdek wat beter as alle ander biomerkers van AKI gevaar het, insluitend NGAL en KIM-1 (68). Hierdie biomerker is die urinêre vlak van die rekenkundige produk van weefselinhibeerder van metalloproteïnases-2 (TIMP-2) en insulienagtige groeifaktorbindende proteïen 7 (IGFBP7) (68). Urine [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7] is geïdentifiseer vanaf 'n skerm van 340 kandidaatproteïene wat gekies is deur hipoteses gebaseer op AKI patofisiologie, waarin TIMP-2 en IGFBP7, beide induseerders van G1 selsiklus-stilstand, was die top twee presterende biomerkers, en waarin urine [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7] in 'n valideringskohort (die Sapphire-studie) 'n area onder die kromme van 0.80 gehad het vir ontwikkeling van stadium 2 of 3 AKI binne 12 uur van meting (68). Die voorspellingsvermoë van die toets is daarna in verskeie ander studies bevestig, en 'n kommersiële toets gebaseer op hierdie merkers (NephroCheck) is in 2014 deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie goedgekeur. Die opkoms van die [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7 ] biomerker het gelei tot hernieude belangstelling in die rol van selsiklus arrestasie in die patogenese van AKI. Diermodelle het egter onlangs die siening uitgedaag dat TIMP-2 en IGFBP7 meganisties betrokke is by AKI-geïnduseerde sel-siklus arrestasie, met afwesigheid van transkripsionele veranderinge waargeneem vir enige biomerker (67). Dit dui eerder daarop dat verhoogde urinevlakke van TIMP-2 en IGFBP7 heel waarskynlik veroorsaak word deur verhoogde filtrasie, verminderde buisabsorpsie en proksimale buislekkasie van vertaalde proteïene (67). Terwyl pasiënte met diabetes ingesluit is in studies van [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7], het geen studies wat tot dusver gepubliseer is, die bruikbaarheid van die toets spesifiek binne bevolkings met diabetes ondersoek nie.

Kyk na die toekoms vir AKI in diabetes

'n Werkswinkel byeengeroep deur die Nasionale Instituut vir Diabetes en Spysverterings- en Niersiektes, "AKI Outcomes: Overcoming Barriers in AKI," het verskeie uitdagings en geleenthede geïdentifiseer in die soeke na nuwe behandelings vir AKI (69). Hoogtepunte van hierdie werkswinkel sluit in 'n erkenning van die heterogeniteit van AKI en 'n gevolglike behoefte om spesifieke AKI-endofenotipes te definieer. Dit sal 'n "omgekeerde translasiemedisyne-benadering" fasiliteer waardeur kliniese proewe in die vooruitsig gestel kan word volgens spesifieke pasiëntsubpopulasies en die toepaslike eindpunte vir hierdie populasies. Dan kan diermodelle ontwikkel word wat hierdie subpopulasies meer akkuraat herkapituleer (69), wat bestaande diermodelle vervang wat nie die kompleksiteit het waardeur AKI-episodes tipies by pasiënte voorkom nie. Meer onmiddellik, volgens ClinicalTrials.gov, is daar byna 100 AKI-intervensionele proewe wat werf, waarvan verskeie nuwe terapeutiese benaderings gebruik, insluitend ANG-3777, 'n hepatosiet-groeifaktor-nabootser (kliniese proefreg. nr. NCT02771509) SBI-101 , 'n biologiese/toestel-kombinasie wat allogene menslike mesenchimale stromale selle (NCT03015623) nikotinamied en pterostilbeen (NCT04342975) berberien (NCT02808351) en QPI-1002, 'n p503NCT95-gerigte (sirna) gebruik. Een van hierdie studies toets spesifiek die intervensie daarvan by deelnemers met diabetes (NCT02808351), en ander sluit diabetes in onder die risikofaktore wat in die insluitingskriteria gelys word (NCT02771509 en NCT03510897). Of hierdie of enige van die ander studies wat ander strategieë ondersoek of geleenthede in AKI hergebruik, resultate vir pasiënte effektief sal verbeter, moet nog bepaal word.

Wat definieer 'n diabeteskomplikasie?

Ten slotte, laat ons terugkeer na die vraag of AKI 'n bona fide komplikasie van diabetes is. 'n Diabeteskomplikasie is 'n gesondheidsprobleem wat as gevolg van diabetes voorkom. Komplikasies kan op verskillende maniere onderverdeel word, byvoorbeeld akute komplikasies (bv. DKA en hipoglukemie) en chroniese komplikasies (bv. nefropatie, retinopatie of neuropatie). Onder die langtermyn-komplikasies van diabetes is gesondheidsprobleme histories geklassifiseer as "mikrovaskulêr" of "makrovaskulêr." Alternatiewelik kan diabeteskomplikasies onderverdeel word volgens hul spesifisiteit vir diabetes. Diabetiese nefropatie (wat gekenmerk word deur die klassieke histopatologiese Kimmelstiel-Wilson nodule) of diabetiese retinopatie, by wyse van voorbeeld, is komplikasies wat spesifiek vir diabetes is. Aterosklerose, hartversaking, frakture of katarak, byvoorbeeld, is ook komplikasies van diabetes. Hierdie toestande kom egter ook voor by mense sonder diabetes diabetes verhoog die risiko dat dit sal voorkom. In hierdie opsig voldoen AKI aan al die voorwaardes om as 'n komplikasie van diabetes beskou te word. Soos frakture, benodig AKI dikwels 'n neerslagmiddel. Indien 'n presipiterende gebeurtenis egter plaasvind, is AKI aansienlik meer geneig om te voorkom as 'n persoon ook diabetes het. Daar word gehoop dat die insluiting van AKI in die groeiende lys van diabeteskomplikasies sal help om die kollig op die probleem te laat skyn en pogings sal aanwakker om uitkomste te verbeter vir persone met diabetes wat 'n risiko het vir AKI of wat deur AKI en die gevolge daarvan geraak word.

Opsomming

Samevattend, soos ons in 'n nuwe dekade beweeg en soos ons begrip van die langtermynrisiko's van diabetes ontwikkel het, so het ons begrip van die magdom uitdagings wat diabetes en die komplikasies daarvan kan meebring ook. AKI is 'n komplikasie van diabetes wat nie 'n goedaardige en omkeerbare toestand is nie. Dit verhoog eerder die risiko van toekomstige episodes van AKI, CKD, ESKD, groot nadelige kardiovaskulêre gebeure en mortaliteit van alle oorsake. Huidige strategieë om uitkomste in AKI te verbeter moet gefokus wees op vroeë identifikasie en versagting, gebruik van ondersteunende maatreëls en verwydering van enige neerslagmiddels. Vooruitgang is gemaak in die vroeë voorspelling van AKI, hoewel die ontwikkeling van spesifieke terapieë vir AKI by persone met of sonder diabetes tot stilstand gekom het. Met die uitsondering van glukosebeheer, RAAS-blokkade en, meer onlangs, SGLT2-inhibisie, was die meeste behandelings van niersiekte by diabetes in kliniese proewe teleurstellend. Hierdie proewe is duur en tydrowend, en dit vereis dikwels dat 'n groot aantal pasiënte gebeurtenisse opdoen. Gegewe die ontwikkelende bydrae van AKI tot ongunstige uitkomste in diabetes, kan 'n saak gemaak word dat geneesmiddelontwikkeling vir hierdie akute komplikasie 'n beter opbrengs op belegging kan bied. 'n Beter begrip van die patobiologie van AKI by persone met diabetes en in eksperimentele modelle kan moontlikhede oopmaak vir die ontwikkeling van nuwe behandelings. Intussen moet praktisyns waaksaam wees oor die risiko van AKI by persone met diabetes en die gevolge van die voorkoms daarvan.


Langtermynbeheer van renienafskeiding

Die meganismes wat renienafskeiding beheer, soos tot dusver beskou, het hoofsaaklik aandag gegee aan vinnige veranderinge van afskeiding wat in die tydraamwerk van minute plaasvind, wat te wyte is aan akute veranderinge in die vrystelling van gestoorde renien. As veranderinge van intrarenale perfusiedruk of soutbalans oor dae of langer duur, ongeag of dit renienafskeiding aktiveer of inhibeer, dan verander die aantal renienafskeiende selle parallel (Figuur 5).

Werwing van renien-produserende selle. Vir besonderhede sien teks.

Voordat hierdie spesifieke proses oorweeg word, moet onthou word dat die voorkoms van renien-produserende selle in die ontwikkelende nier 'n kenmerkende tydruimtelike patroon volg. 87 Renien-uitdrukkende selle verskyn normaalweg in die wande van ontwikkelende preglomerulêre vate, waarskynlik as perisietagtige selle. Sodra 'n spesifieke vaartuigsegment volwasse is, word renienuitdrukking afgeskakel, maar die vermoë om renienuitdrukking te heraktiveer word behou. In die volwasse nier is renien-uitdrukkingselle dus beperk tot die mees distale gedeelte van die preglomerulêre vaskulêre boom. Selle van die preglomerulêre vate het steeds die vermoë om te hertransformeer in renien-produserende selle. Hulle doen dit in 'n tipiese retrograde rigting vanaf die vaskulêre pool terug na boogvormige of interlobare arteries. 88, 89 Fenotipies transformeer selle met 'n gladdespier-selagtige voorkoms in selle met 'n sekretoriese voorkoms wat gekenmerk word deur prominente stoorvesikels wat voorheen beskryf is. Dit wil voorkom asof hierdie fenotipe-skakelaar 'n alles- of niks-verskynsel is, wat beteken dat gewerfde renien-produserende selle 'n baie soortgelyke ultrastruktuur vertoon as dié van tipiese juxtaglomerulêre epithelioïde selle. 90 Dit is opmerklik dat hierdie proses van sellulêre fenotipe-omskakeling ten volle omkeerbaar is selfs in die volwasse nier. Benewens die hertransformasie van preglomerulêre vaskulêre gladdespierselle na renienprodusente, kan ook ekstraglomerulêre mesangiale selle renienuitdrukking omkeerbaar aan- of afskakel wat lei tot die verskynsel van 'n "hipertrofie" van die juktaglomerulêre apparaat, indien renienuitdrukking aangeskakel word. 91, 92 Die genetiese program wat hierdie fenotipe verandering veroorsaak, is nog nie geïdentifiseer nie. Dit is waarskynlik meer as die aktivering van die reniengeen soos aangedui deur die waarneming dat ook die uitdrukkingspatrone van gladdespierfilamente 7 en van konneksiene verander 93 met die fenotipe. Bekende situasies wat lei tot retrograde werwing van renien-produserende selle langs die vaatwand is situasies waarin die nierperfusiedruk daal. 94 Dit wil voorkom asof die afhanklikheid van die aantal renienproduserende selle van die nierperfusiedruk wat oor dae ontwikkel, taamlik soortgelyk is aan die afhanklikheid van akute renienafskeiding op die nierperfusiedruk soos voorheen genoem. Dit lyk dus nie onwaarskynlik dat die renale baroreseptormeganismes nie net akute renienafskeiding reguleer nie, maar ook die langtermyn transformasie van vaskulêre gladdespierselle na renienprodusente.

Bekende situasies wat lei tot 'n hipertrofie van die juxtaglomerulêre apparaat is soutverloor siektes 91, 95 of die misbruik van diuretika. Dit is nie onwaarskynlik dat die verhoogde vorming van intrarenale prostaglandien E2 in hierdie situasies is 'n groot sneller vir die aanskakeling van renien-uitdrukking in ekstraglomerulêre mesangiale selle. 96 Trouens, die cAMP seinkaskade, wat deur PGE geaktiveer word2, is 'n belangrike sneller vir reniengeentranskripsie en renienselwerwing. 7 Ter ondersteuning hiervan toon muise wat nie stimulerende G-proteïen vir adenilaatsiklase (Gsα) het nie, 'n sterk verminderde vermoë vir renienselwerwing. 97

Farmakologiese inhibisie 98, 99 of genetiese onderbreking van die RAAS 100, 101 lei ook tot kompenserende toenames in die aantal renienproduserende selle en as gevolg van renienafskeiding, en dit stuit tot 'n mate die beoogde blokkering van die RAAS. Dit wil voorkom asof die omvang van kompenserende toename in renienafskeiding afhang van die mate van RAAS-inhibisie. Dit is waarskynlik nie 'n direkte effek van ANG II wat die fenotipiese skakelaar onderliggend aan die voorkoms of verdwyning van renien-produserende selle beïnvloed nie, maar eerder die funksionele gevolge van ANG II-aksie soos veranderinge in bloeddruk en soutbalans. 102, 103

Slotopmerkings

Selfs 100 jaar na sy ontdekking is renien steeds 'n veeleisende molekule. Die belangrikste fisiologiese reguleerders van renale reniensintese en -afskeiding, soos die SNS, prostaglandiene, bloeddruk en ekstrasellulêre volume is geïdentifiseer, maar hul werkswyse op die vlak van renienproduserende selle word nog minder verstaan. Dit is goed vasgestel dat die aantal renien-produserende selle in die nier veranderlik is, afhangende van die vraag, maar die begrip van die molekulêre gebeure wat lei tot 'n omkeerbare transformasie van renale vaskulêre gladdespierselle in renien-produserende selle is steeds op sy begin. Oop vrae bestaan ​​ook oor die fisiologiese betekenis van sirkulerende prorenien, wat hoër vlakke in die sirkulasie bereik as renien self, ten minste in menslike proefpersone. Vordering gemaak deur die generasie van geskikte geneties gemanipuleerde muise sowel as belowende gesofistikeerde geenprofilering-ontledings van renien-produserende selle wek hoop dat oop fundamentele vrae in die nabye toekoms 'n antwoord sal kry.

Die skrywer bedank Hayo Castrop vir kritiese lees en vir nuttige besprekings. Die skrywer is lid van die SFB 699 en erken met dankbaarheid finansiële ondersteuning deur die Duitse Navorsingstigting (DFG). Hierdie studie is ondersteun deur die Duitse navorsingstigting.