Inligting

Is homosigotiese draers van die CCR5-Δ32 alleel ten volle immuun teen alle bekende MIV-stamme?

Is homosigotiese draers van die CCR5-Δ32 alleel ten volle immuun teen alle bekende MIV-stamme?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Of is daar gedokumenteerde bewyse van selfs een homosigotiese draer wat MIV opdoen en besmet bly?


Ek sou nee sê. Sommige MIV-stamme is X4-tropies en nie R5-tropies nie. Dit beteken dat die virus die CXCR4-koreseptor gebruik en nie die CCR5-koreseptor vir toegang tot die CD4-positiewe sel nie.


CCR5-Δ32 biologie, geenredigering en waarskuwings vir die toekoms van CRISPR-Cas9 as 'n menslike en menslike geenredigeringsinstrument

Biomediese tegnologieë het nie net menslike gesondheid verbeter nie, maar het ook gehelp met die skepping van menslike lewe. Sedert die eerste geboorte van 'n gesonde baba deur in vitro-bevrugting (IVF) 40 jaar gelede, is IVF die steunpilaarbehandeling vir paartjies wat met onvrugbaarheid sukkel. Hierdie tegnologie, benewens toenemend toeganklike genetiese toetsing, het dit vir talle paartjies moontlik gemaak om kinders te hê. Sedert CRISPR-Cas9-geenredigering in 2015 beskryf is, is daar baie verwag die potensiaal daarvan om genetiese siektes te teiken. Die potensiaal van die gebruik van CRISPR-Cas9 vir menslike kiemlynmodifikasie het egter gelei tot baie vrese vir "ontwerpersbabas" en wydverspreide kommer oor die impak van hierdie tegnologie op menslike evolusie en die implikasies daarvan in Sosiale Darwinisme. Benewens hierdie etiese/morele bekommernisse, bly daar baie onbekendes oor CRISPR-Cas9-tegnologie en eindelose onverwagte gevolge vir geenredigering.

Metodes

In hierdie artikel ontleed ons die huidige vordering van CRISPR-Cas9-tegnologie en bespreek die teoretiese voordele van sekere alleliese afwykings in die CC-chemokienreseptor 5-geen (CCR5) in die opset van onlangse etiese/morele bekommernisse rakende geenredigering deur die CRISPR-Cas9 te gebruik. stelsel.

Resultate

Hierdie onsekerhede is onlangs uitgelig deur die geboorte van Chinese tweeling wie se C-C chemokienreseptor 5 (CCR5) geen is geïnaktiveer via CRISPR-Cas9 om teoreties beskermend te wees teen MIV-infeksie. CCR5-sein is van kritieke belang vir die suksesvolle infeksie van menslike immuniteitsgebrekvirus (MIV) en mense met homosigotiese inaktivering CCR5-Δ32 Daar is getoon dat mutasies teen MIV-infeksie beskerm word. Diegene met die CCR5-Δ32/Δ32 mutasie het ook groter neuroplastisiteit, wat verbeterde herstel van neurologiese trauma en verminderde Chagas kardiomiopatie moontlik maak. Die CCR5-Δ32/Δ32 mutasie is ook geassosieer met vroeëre kliniese manifestasies vir Wes-Nyl-infeksie, dubbelsinnige effekte op osteoklastfunksie en 'n viervoudige verhoogde mortaliteit van griepinfeksie. Hierdie nadelige gesondheidsimpakte, benewens die verwarrende faktor dat hierdie CRISPR-babas nie presies hierdie dra nie CCR5-Δ32/Δ32 mutasie, lei tot baie vrae rakende die kinders se toekomstige gesondheid en die morele raaisel van hul geboorte. Die skepping en geboorte van hierdie babas is nie voltooi met enige wetenskaplike, etiese of regeringstoesig nie, wat die versnelling van gesprekke oor wêreldwye regulasies vir menslike genetiese redigering verhinder het.

Gevolgtrekkings

Alhoewel ons kan probeer om slegs vir etiese, gesondheidsverwante gebruik van hierdie tegnologie te reguleer, moet morele en regeringstoesig deur tegniese regulasies aangevul word. Heelgenoomvolgordebepaling moet byvoorbeeld gebruik word om buite-teikenmutasies uit te skakel wat die gesondheid en veiligheid van babas wat deur hierdie proses gebore is, kan beïnvloed. Soos Pandora's Box, kan ons nie voorgee dat ons CRISPR-Cas9-tegnologie vergeet nie, al wat ons kan doen is om 'n veilige, morele en billike gebruik van hierdie tegnologie te verseker.

As die mees doeltreffende en presiese genoomredigeringsinstrument beskikbaar, bied CRISPR-Cas9-tegnologie 'n kragtige en verlore-koste-metode van genetiese redigering wat nog nooit voorheen beskikbaar was nie. Die beskikbaarheid van hierdie tegniek het die biomediese veld radikaal verander en het die potensiaal om menslike gesondheidsorg radikaal te verander [1,2,3]. Dit het in vitro-modellering van menslike mutasies moontlik gemaak, die spoed van geneties gemanipuleerde dieremodelle verhoog, en die behandeling van genetiese siektes meer as 'n pypdroom gemaak. Trouens, 'n loodskliniese proef in sekelselanemie het pas belowende voorlopige resultate gerapporteer in die eerste pasiënt wat ooit met CRISPR-Cas9 geenterapie behandel is [4] en daar is verskeie ander deurlopende proewe wat geenterapie in hematologiese siekte beoordeel [5]. Die krag van CRISPR-Cas9-tegnologie is nie beperk tot die regstelling van siekte-veroorsakende genetiese mutasies nie, maar word ook beskou as 'n metode om voordeel te trek uit genetiese eienskappe wat inherent is aan sommige bevolkings. Byvoorbeeld, die C-C chemokienreseptor 5 (CCR5) Δ32 mutasie gevind in

Dit is bekend dat 11% van Noord-Europeërs teen MIV-infeksie beskerm. Verlede jaar is tweeling Chinese meisies deur CRISPR-Cas9 ontwerp om 'n CCR5 geen met soortgelyke eienskappe as CCR5-Δ32, spesifiek om weerstand teen MIV te wees. Die aankondiging van hierdie onverwagte geboortes het die vrees beklemtoon vir 'n nuwe era van eugenetika wat deur CRISPR-Cas9 veroorsaak is. Hier bespreek ons ​​die beskermende en nadelige uitwerking van hierdie mutasie en dra by tot die voortgesette morele, filosofiese en regulatiewe gesprek met oorwegings rakende die tegniese veiligheid van CRISPR-Cas9 tegniek by mense.

Die CCR5 geen is vir die eerste keer in 1977 geïdentifiseer [6] maar het eers in 2009 'n onderwerp van groot openbare belangstelling geword, toe 'n MIV-positiewe individu met beenmurg oorgeplant is van 'n skenker met 'n homosigotiese CCR5-Δ32-mutasie, het MIV-negatief geword ten spyte van die stop van anti-retrovirale (ARV) terapie [7]. Hierdie seminale kliniese gevallestudie is gegrond op dekades se werk wat CCR5 se rol as mede-stimulator in T-sel funksie, aktivering en die produksie van antigeen spesifieke T-selle toon [8]. Hierdie studies het getoon die CCR5-Δ32 mutasie om delesie van 32-basispare in te veroorsaak CCR5, wat lei tot nie-funksionele uitdrukking van hierdie geen wat nie na die seloppervlak lokaliseer nie. Hierdie meganistiese bevindinge tesame met die ontdekking van CCR5 as 'n noodsaaklike mede-reseptor vir toetrede van makrofaag tropiese MIV-stamme [9, 10] het gelei tot verhoogde belangstelling in hierdie geen as 'n teiken vir MIV-behandeling en ander immunologiese prosesse.

CCR5 Daar is ook getoon dat delesies beskerming bied teen ander patogene, insluitend pokke en flavivirusse soos dengue, Zika en Wes-Nyl-virus [11]. Trouens, daar word geglo dat pokke-endemies in Europa die selektiewe druk is wat gelei het tot 'n verhoogde teenwoordigheid van die alleel in Europese bevolkings [11]. CCR5 Daar is ook gevind dat deleting beskermend is teen nie-virale infeksies. Vroeë verslae het gevind dat die CCR5-Δ32 skrapping om beskermend te wees teen inflammatoriese kardiomiopatie by pasiënte met chroniese Chagas-siekte [12]. Hierdie resultaat is onlangs betwis in 'n polimorfisme-analise tussen wilde-tipe, heterosigotiese en homosigotiese Chaga se siekte pasiënte [13]. Maar 'n Brasiliaanse genetiese polimorfisme studie van CCR1, CCR5, en hul ligande CCL2 en CCL5, onderskeidelik, gevind dat CCL5-CCR1 die teiken is vir immuunstimulasie van Trypanosoma cruzi infeksie. Daar is later gevind dat sekere variante van CCL5-CCR1 aansienlik beskermend is teen Chagas se siekte [14]. Buite die gebied van aansteeklike siektes, CCR5 Daar is ook gevind dat dit betrokke is by neuronale herstel van beroerte en traumatiese breinbesering (TBI) deur opregulering van CREB (cAMP respons element-bindende proteïen) en DLK (Delta-agtige proteïen 1) sein [15]. Joy et al. het eers die uitdrukking van CCR5 in kortikale neurone na beroerte geïdentifiseer en later neuronale afbreek van ontdek CCR5 om te lei tot verbeterde kortikale projeksies tydens regenerasie en bewaring van dendritiese stekels [15]. Hierdie in vitro bevindinge is daarna as klinies beduidend bevestig in 'n analise van 1 563 beroertepasiënte (300 CCR5-Δ32 draers vs 1265 nie-draers) in die Tel Aviv Brein Akute Beroerte-kohort (TABASCO). Pasiënte met Δ32/Δ32 verlies-van-funksie mutasie CCR5 aansienlik vinniger herstel van beroerte met verbeterde maatreëls van geheue, verbale funksie en aandag wat verbeterde neuronale plastisiteit aandui [15]. Terwyl CCR5 klinies relevant is in hierdie wye verskeidenheid siektes, is die belangrikheid daarvan in MIV-infeksie die meeste bestudeer in die kliniese omgewing.

As 'n selmembraan-geïntegreerde proteïen met sewe transmembraansegmente en 'n agtste α-heliks parallel aan die plasmamembraan, presenteer CCR5 op die seloppervlak en funksioneer in tandem met CD4-rektore as die aanvanklike mededokplek vir die MIV PG120-PG41 oppervlak proteïen. Hierdie aanvanklike assosiasie tussen die MIV PG120-PG41-, CCR5- en CD4-reseptore maak voorsiening vir die aanvanklike virale inval en daaropvolgende infeksie en replikasie (Fig. 1a). Die noodsaaklike bindingsplek op CCR5 vir MIV PG120-PG41 staan ​​bekend as 2D7. Dit is geleë op die derde ekstrasellulêre element (tweede lus) van die membraan-geïntegreerde CCR5 en werk in tandem met die PA12-bindingsplek en die G-proteïenkoppelingsdomeine wat op die eerste ekstrasellulêre element van CCR5 gevind word. Die CCR5-Δ32 mutasie, beskryf 'n 32 basispaar delesie net voor die 2D7 strukturele lus. Dit lei tot die skepping van 'n voortydige stopkodon, en dus die afwesigheid van die 2D7-lus wat nodig is vir MIV-virale binding, maar bewaar die PA12-bindingsplek (Fig. 2). Hierdie mutasie belemmer MIV-binding tweeledig: deur die nodige 2D7-bindingsdomein te verwyder en deur die proteïen sitosolies te maak. Ongeveer 10% van die Europese bevolking het gepaarde missense mutasies C20S en C178R of C101X en FS299, gesamentlik bekend as CCR5-Δ32, wat teen MIV-infeksie beskerm deur die aanvanklike virale dokproses te inhibeer (Fig. 1b) [16, 17].

Die MIV-infeksie proses (a): Die MIV GP-120 assosieer eers met beide die CD4 en CCR5 op die oppervlak van 'n sel, wat die eerste stap in virale indringing en verdere virale replikasie is. Molekulêre meganisme van CCR5 in MIV-infeksie en die beskermende effek van sitoplasmiese CCR5-Δ32 teen MIV-1-infeksie (b)

Die struktuur van membraan-geïntegreerde CCR5. Die elemente wat belangrik is in MIV-binding en struktuur (PA12-bindingsplek en 2D7-bindingsplek, en plekke van tirosiensulfonering en G-proteïenkoppeling) word uitgelig. Die CCR5-Δ32 delesieplek word met 'n driehoek aangedui en net voor die 2D7 bindingsplek gevind. Mutasie by hierdie plek lei tot 'n voortydige stopkodon, en dus die verwydering van alle proteïenstrukture na hierdie ligging, wat lei tot die verlies van die 2D7-bindingsplek en 'n sitosoliese CCR5

Sedert die teoretiese beskerming van CCR5-Δ32/Δ32 teen MIV is klinies ondersteun deur die genesing van 'n MIV-positiewe pasiënt wat oorgeplant is met beenmurg van 'n homosigotiese CCR5-Δ32 skenker [7], die potensiaal vir CCR5-Δ32 as 'n kuratiewe terapie vir MIV is grootliks gedebatteer en verwag [8, 17, 18]. Die meeste gekontroleerde en gereguleerde studies is egter steeds in die pre-kliniese fase deur menslike stamselle of muismodelle te gebruik. Die Deng-groep het 'n CRISPR/Cas9-geenredigeringstelsel in menslike CD34 + hematopoietiese stamselle (HSPC's) gevestig wat vir langtermyn moontlik gemaak het CCR5 ablasie. Muise wat met hierdie CCR5-geskrap HSPC's oorgeplant is, het blywende MIV-1-weerstand in vivo getoon [19]. Nog 'n studie het die redigering van mede-reseptore CCR5 en CXCR4 deur CRISPR-Cas9 gevind om CD4+ T-selle teen MIV-1-infeksie in vitro te beskerm [20]. Alhoewel 'n ander groep in staat was om suksesvol oor te plant en langtermyn-inplanting van CRISPR-geredigeerde HSPC's in 'n pasiënt te bewerkstellig, kon hulle slegs 5% van CCR5-funksie ontwrig. Hierdie onverwagte resultaat het aangedui op onverwagte faktore in in vivo redigering, en sodoende die studie gestaak uit vrees vir skade aan pasiëntgesondheid [21, 22]. Ten spyte van die gebrek aan volledige begrip van die CCR5 geen en onvolledige pre-kliniese toetsing bewys CCR5 genemanipulasie om goedaardig te wees, het sommige reeds vooruitgespring na menslike genoommanipulasie. Verlede jaar het Jiankui He, 'n navorser by die Suidelike Universiteit van Wetenskap en Tegnologie in Guandong, China die geboorte aangekondig van 'n tweeling wie se genome hy deur CRISPR-Cas9 gemanipuleer het om nie-funksioneel te hê CCR5. Hierdie redigering is gemaak in 'n poging om die babas teen MIV-infeksie te beskerm. Hierdie ongereguleerde eksperiment het onmiddellik groot kommer oor die morele impak van hierdie menslike eksperiment veroorsaak en het universele veroordeling verdien vir die voortgang na menslike eksperimentering sonder voldoende veiligheidsmaatreëls en assesserings.

Alhoewel die gebruik van CRISPR-Cas9-tegnologie as 'n eugenika-instrument moreel verwarrend is en moeilik is om te regverdig gegewe die menslike gesondheids-, evolusie- en sosiale gelykheidsimplikasies, is dit naïef om te sê dat CRISPR-Cas9 nie deur toekomstige ouers en wetenskaplikes gebruik sal word om te gee nie. 'n voordelige basis vir hul kinders. Die beste manier van aksie wat wêreldberaad oor genoomredigering kan lewer, is dus presiese toelaes en beperkings vir genoomredigering en spesifieke strawwe vir beide die navorser en die plaaslike/federale regerings wat verantwoordelik is vir die toepassing van regulasies. Oorgeërfde siekte wat deur spesifieke puntmutasies veroorsaak word, kan die mees realistiese teikens vir kiemlynwisseling wees. Byvoorbeeld, die regstelling van die puntmutasie wat die mutasie van glutamien na valien in sekelselsiekte veroorsaak, kan toekomstige generasie bevry van die konstante bedreiging van pynkrisisse en die risiko van akute bors en beroerte wat dikwels hierdie pasiënte se lewens eis, uitskakel. Selfs in hierdie duidelike gevalle het ons egter steeds verdere data nodig oor die presiese tydperk waartydens kiemlynverandering veilig is vir die embrio. Om egter ten minste die metodologiese veiligheid van die gebruik van CRISPR-Cas9 by mense te verseker, moet daar aan twee tegniese aspekte voldoen word: totale begrip van die geen wat verander word en volledige beheer oor buite-teiken-effekte van CRISPR-Cas9-redigering. Redigering van CCR5 pas nie by die eerste vereiste as diegene wat homosigoties is vir die CCR5-Δ32-mutasie het onverwagte negatiewe effekte soos vroeëre kliniese manifestasies vir Wes-Nyl-infeksie [23], viervoudige waarskynlikheid van mortaliteit as gevolg van griepinfeksies [24], en nadelige osteoklastfunksie [25]. Daarbenewens het verskeie publikasies onverwagte buite-teiken-mutasies gerapporteer wat deur CRISPR-Cas9 gegenereer is. Alhoewel een teruggetrekte publikasie min onverwagte mutasiegebeure [26] getoon het, het een studie seldsame maar noemenswaardige mutasies gevind [27], verskeie ander het groot delesies gevind [28, 29], terwyl 'n ander onverklaarbare komplekse delesies en invoegings gevind het in muise wat deur CRISPR-Cas9 gegenereer is [30]. As sodanig moet die CCR5-tweeling gemonitor word vir beide moontlike bekende effekte, soos 'n verhoogde vatbaarheid vir griepinfeksie, abnormale beengroei en ander immunologiese toestande, en vereis ook noukeurige monitering van hul algemene groei en ontwikkeling vir onverwagte effekte.

Selfs as hierdie onbekendes oorkom word, kan daar steeds klein delesies of invoegings wees wat skadelike raamverskuiwingmutasies veroorsaak, of skaarser effekte wat ons nog moet identifiseer. As sodanig is die enigste manier om die koderingsgetrouheid van geredigeerde selle te verseker, deur die volle genoom van elke geredigeerde sel te volgorde in vergelyking met ouers se genome. Hierdie veiligheidstoets self sal verdere tegnologiese ontwikkeling vereis wat vinnige, goedkoop heelgenoomvolgordebepaling en -analise moontlik maak terwyl dit in die nou venster van inplantbare embrio's is. Selfs hierdie voorsorgmaatreëls sal nie rekening hou met die epigenetiese faktore wat groei en ontwikkeling kan beïnvloed nie. Sou komplikasies van hierdie geïdentifiseerde elemente opgelos word, is daar steeds 'n magdom onbekende faktore in CRISPR-Cas9-tegnologie wat 'n onafhanklike tegnologiese voorsorgmaatreël teen menslike genetiese redigering behoort te bied, ongeag die morele/etiese raaisel (Fig. 3). Ons stel voor dat daar 'n meer kragtige en jaarlikse wêreldwye debat moet wees om die spesifieke mutasies vas te stel waarop menslike geenredigeringsnavorsing toegelaat moet word, en dat hierdie gene beperk word tot diegene wat duidelike kliniese probleme sal oplos (d.w.s.. sekelselsiekte, ander siektes met bekende mutasie-oorsake). Ideaal gesproke sou so 'n liggaam van kundiges ook in staat wees om 'n multinasionale konsortium soos die Verenigde Nasies te adviseer oor die toepaslike straf- en aansporingsaksies wat nodig is om individue en instansies te weerhou om nie-gesanksioneerde menslike genoom-redigering te ondersteun.

Voor- en nadele van CCR5-Δ32/Δ32 (a) en CRISPR-Cas9 (b) genoom redigering


Verwysings

Berger EA, Murphy PM, Farber JM. Chemokienreseptore as MIV-1-koreseptore: rolle in virale toetrede, tropisme en siekte. Annu Rev Immunol 1999 17: 657–700.

Ansari-Lari MA, Liu XM, Metzker ML, Rut AR, Gibbs RA. Die omvang van genetiese variasie in die CCR5 geen. Nat Genet 1997 16: 221–222.

Carrington M, Kissner T, Gerrard B, Ivanov S, O'Brien SJ, Dean M. Nuwe allele van die chemokien-reseptor geen CCR5. Am J Hum Genet 1997 61: 1261–1267.

Howard OM, Shirakawa AK, Turpin JA et al. Natuurlik voorkomende CCR5 ekstrasellulêre en transmembraan domein variante beïnvloed MIV-1 ko-reseptor en ligand bindende funksie. J Biol Chem 1999 274: 16228–16234.

Blanpain C, Lee B, Tackoen M et al. Veelvuldige nie-funksionele allele van CCR5 is gereeld in verskeie menslike bevolkings. Bloed 2000 96: 1638–1645.

Dean M, Carrington M, Winkler C et al. Genetiese beperking van MIV-1 infeksie en progressie na VIGS deur 'n delesie alleel van die CKR5 strukturele geen. Wetenskap 1996 273: 1856–1862.

Samson M, Libert F, Doranz BJ et al. Weerstand teen MIV-1-infeksie in Kaukasiese individue wat mutante allele van die CCR-5 chemokienreseptorgeen dra. Natuur 1996 382: 722–725.

Liu R, Paxton WA, Choe S et al. Homosigotiese defek in MIV-1-koreseptor is verantwoordelik vir weerstand van sommige meervoudig-blootgestelde individue teen MIV-1-infeksie. Sel 1996 86: 367–377.

Martinson JJ, Chapman NH, Rees DC, Liu YT, Clegg JB. Globale verspreiding van die CCR5 geen 32-basispaar verwydering. Nat Genet 1997 16: 100–103.

Libert F, Cochaux P, Beckman G et al. Die deltaCCR5-mutasie wat beskerming teen MIV-1 in Kaukasiese bevolkings verleen, het 'n enkele en onlangse oorsprong in Noordoos-Europa. Hum Mol Genet 1998 7: 399–406.

Stephens JC, Reich DE, Goldstein DB et al. Dateer die oorsprong van die CCR5-Delta32 VIGS-weerstandsalleel deur die samesmelting van haplotipes. Am J Hum Genet 1998 62: 1507–1515.

Hummel S. Antieke DNA: herstel en ontleding. Ensiklopedie van die menslike genoom. Nature Publishing Group: Londen, 2003.

Hummel S. Antieke DNA Tik. Metodes, strategieë en toepassings. Springer: Heidelberg, 2002.

Cooper A, Poinar HN. Antieke DNA: doen dit reg of glad nie. Wetenskap 2000 289: 1139.

Dean M, Carrington M, O'Brien SJ. Gebalanseerde polimorfisme geselekteer deur genetiese versus aansteeklike menslike siekte. Annu Rev Genomics Hum Genet 2002 3: 263–292.

Lalani AS, Meesters J, Zeng W et al. Gebruik van chemokienreseptore deur pokkevirusse. Wetenskap 1999 286: 1968–1971.

Galvani AP, Slatkin M. Evaluering van plaag en pokke as historiese selektiewe druk vir die CCR5-Delta 32 MIV-weerstandsalleel. Proc Natl Acad Sci VSA 2003 100: 15276–15279.

Mecsas J, Franklin G, Kuziel WA, Brubaker RR, Falkow S, Mosier DE. CCR5 mutasie en plaagbeskerming. Natuur 2004 427: 606.

Bramanti B, Hummel S, Schultes T, Herrmann B. STR-alleliese frekwensies in 'n Duitse skeletversameling. Antropol Anz 2000 58: 45–49.

Schultes T, Hummel S, Herrmann B. Amplifikasie van Y-chromosomale STR's vanaf antieke skeletmateriaal. Hum Genet 1999 104: 164–166.

Schmidt D, Hummel S, Herrmann B. Kort kommunikasie: multipleks X/Y-PCR verbeter geslagsidentifikasie in aDNA-analise. Am J Phys Anthropol 2003 121: 337–341.

Bramanti B, Hummel S, Chiarelli B, Herrmann B. Antieke DNA-analise van die delta F508-mutasie. Hum Biol 2003 75: 105–115.

Baron H, Hummel S, Herrmann B. Mycobacterium tuberculosis komplekse DNA in antieke menslike bene. J Archaeol Sci 1996 23: 667–671.


Bespreking

Vroeë ontledings van CCR5 met betrekking tot MIV-1-oordrag en siekte-progressie hoofsaaklik gefokus op kohorte van wit mans, in wie die voorkoms van die 𹐲 alleel is �% [4𠄸]. Wêreldwye MIV-1-oordrag vind egter nou ongeveer ewe veel in beide geslagte plaas [1] en kom die meeste voor in nie-blanke bevolkings, wat 'n baie laer frekwensie van die 𹐲 alleel het, as in wit bevolkings [4]. Ons het die assosiasie van ontleed CCR5 genotipe met MIV-1-infeksie in WIHS, 'n groot, oorwegend nie-wit kohort van MIV-1–geïnfekteerde en–onbesmette vroue. Ons het gevind dat, onder 2605 vroue in WIHS, die teenwoordigheid van die 𹐲 heterosigotiese genotipe geassosieer is met laer koerse van MIV-1-infeksie, wat sterk suggereer dat gedeeltelike beskerming teen MIV-1-oordrag is. Twee vorige kohortstudies wat vroue ingesluit het, het ook bewyse gerapporteer vir gedeeltelike beskerming vir 𹐲 heterosigote [5, 10]. Drie ander ondersoeke het egter nie 'n beskermende effek by vroue gevind nie, miskien as gevolg van die laer statistiese krag in hierdie kleiner studies [9, 11, 12].

Ons het gevind dat die verband tussen die 𹐲 heterosigotiese genotipe en gedeeltelike beskerming teen MIV-1-oordrag statisties betekenisvol was onder blankes. As gevolg van die lae frekwensie van die 𹐲 alleel in nie-blanke bevolkings, is dit egter moeilik om die beskermende effek van die heterosigotiese toestand in ander rasse- en etniese groepe te bepaal, selfs met ons groot steekproefgrootte. In die WIHS-kohort was die 𹐲-alleliese frekwensie 0,018 onder 1431 swartes en 0,024 onder 640 Latinas, terwyl die frekwensie baie hoër onder blankes was, 0,068, wat ooreenstem met die bevindinge van ander studies [4]. Heterosigote in alle oordragrisikogroepe het laer koerse van MIV-1-infeksie gehad, hoewel IDU die enigste kategorie was waarin die vermeende beskermende effek statistiese betekenisvolheid bereik het. Omdat individue in die IDU-kategorie ook heteroseksuele of transfusierisiko's kan hê [20, 21], kon ons nie die effek van die 𹐲 heterosigotiese genotipe op seksuele in teenstelling met parenterale oordrag ten volle onderskei nie.

Ideaal gesproke, om die effek van te bestudeer CCR5 genotipe of enige ander immunogenetiese eienskap op MIV-1-oordrag na vroue, sal ons duisende hoërisiko-, onbesmette vroue moet identifiseer en hulle vooruitsig vir baie jare moet opvolg. Hierdie soort studie is tot 'n mate uitgevoer in oorweldigend manlike, grootliks wit kohorte [5�, 26, 27]. Om oordrag te ondersoek, sou die ideale kohort etnies en geneties divers wees. Daarbenewens sal die studievakke voortgaan om 'n aansienlike tempo van seroomskakeling te toon, ten spyte van ondersoekers se beste pogings om risiko te verminder [28]. Hierdie ȁtoevallige kohort” sal beide duur en logisties kompleks wees. As gevolg van die gebrek aan uitvoerbaarheid van die ideale oordragstudie, het ons 'n groot multisentrum natuurgeskiedenisstudie, WIHS, betrek.

Die huidige studie dui op die belangrikheid van immunogenetiese faktore in MIV-1-oordrag, alhoewel dit 'n “prevalente kohort” ondersoek en 'n geval-kontrole-ontwerp gebruik. Afleiding is egter beperk, omdat die voorkoms van infeksie nie werklik waargeneem is nie, ongesiene vervormings in data kan bestaan, soos die verlies van voornemende proefpersone met vinnig progressiewe siekte wat gesterf het voordat hulle in WIHS gewerf is [29]. Dit is opmerklik dat sistematiese onderverteenwoordiging van proefpersone met vinnige siekteprogressie in ons studie die statistiese krag daarvan sou verminder het, maar nie vooroordeel sou ingestel het nie. By alle basislyn CD4 + seltelling strata is 'n beskermende assosiasie van CCR5 𹐲 heterosigotiese genotipe en MIV-1 infeksie voorgestel, hoewel die sterkte en statistiese betekenisvolheid van die assosiasie laer was onder persone met hoër CD4 + seltellings as onder diegene met laer tellings. Ons kan nie 'n interaksie van ras/etnisiteit of immunogenetiese profiel met vinnige vordering of met vroeëre MIV-1-infeksie uitsluit nie, want ons weet nie die datum van seroomskakeling vir hierdie vakke nie. Die konsekwente neiging vir beskerming oor alle CD4 + seltelling strata dui egter daarop dat enige sodanige interaksie bloot die sterkte van die assosiasie sal moduleer, eerder as om dit te verwar.

Meerveranderlike ontledings het ras en etnisiteit as effekmodifiseerders geïdentifiseer op grond van die negatiewe assosiasie van die 𹐲 heterosigotiese toestand met MIV-1 infeksie risiko (dws, ORρ), nie-Latina wit vroue met laer CD4 + seltellings het sterker , beduidende assosiasies, terwyl alle ander vroue swakker, nie-beduidende maar nietemin beskermende assosiasies gehad het (dws alle subgroepe het 'n OR ρ gehad). Daarom kan ons nie definitiewe stellings maak wat op alle subgroepe van toepassing kan wees nie.

Die konsekwentheid van ons OR-puntskattings is merkwaardig. Ten spyte van bekommernisse oor statistiese krag wat deur subgroepontledings aan die lig gebring is wat nie op vorige hipoteses gebaseer was nie, dui die huidige studie sterk daarop dat gedeeltelike beskerming teen MIV-1-infeksie verleen word deur die CCR5 𹐲 heterosigotiese genotipe. Dat die 𹐲 alleel ook siekteprogressie kan vertraag, sal nie verbasend wees nie, maar ons kan nie hierdie probleem aanspreek met die “prevalente kohort” studie-ontwerp nie. 'n "toevalkohort" kan ons deursnee-analise bevestig, maar 'n voldoende aangedrewe voornemende oordragstudie sal waarskynlik nie uitgevoer word nie weens die kompleksiteit en koste daarvan [26, 27, 29�].

Vorige studies het 'n stadiger tempo van siekteprogressie waargeneem onder MIV-1–geïnfekteerde 𹐲 heterosigote wat nie met hoogs aktiewe antiretrovirale terapie (HAART) behandel is nie [5𠄷]. Die effek van CCR5 genotipe op viruslading en CD4+-seltelling, wat die tempo van siekteprogressie beïnvloed, is in vroeë maar nie in gevorderde MIV-1-infeksie gesien nie [6, 32, 33]. Twee faktore inhibeer ons vermoë om na hierdie vraag te kyk: die meeste vroue in WIHS ontvang HAART, en WIHS is 'n groep vroue met relatief gevorderde siekte [5, 19].

In hierdie ontleding van die invloed van CCR5 genotipe op MIV-1-infeksie by vroue, het ons gevind dat 𹐲 heterosigote minder geneig was om MIV-1 besmet te wees, wat gedeeltelike weerstand teen oordrag voorstel. Dit is moontlik dat seks bygedra het tot die verskillende resultate in ons kohort, in vergelyking met dié wat voorheen gerapporteer is vir hoofsaaklik manlike studiepopulasies. Roetes en meganismes van MIV-1-infeksie kan verskil by mans en vroue. Onlangse studies, insluitend 'n studie wat WIHS vergelyk het met die Multicenter VIGS-kohortstudie, 'n groot groep mans, het sulke geslagspesifieke verskille in die biologie van MIV-1 [14�] gedokumenteer.

'n Moontlike verklaring vir die geslagspesifieke verskil kan lê in die veranderlike uitdrukking van CCR5-reseptore in verskillende weefsels, soos dié in die vagina en rektum. Differensiële uitdrukking van CCR5 is aangemeld in die vroulike geslagskanaal teenoor dié in die bloed en ander weefsels [34, 35]. Daarbenewens is gevind dat die vlak van CCR5-uitdrukking in die vroulike genitale kanaal verhoog word deur seksueel oordraagbare siektes en progesteroon [36]. Omdat mans en vroue deur verskillende weefsels seksueel aan MIV-1 blootgestel word, kan kwantitatiewe verskille in CCR5-uitdrukking in daardie weefsels 'n basis bied vir gedeeltelike beskerming teen MIV-1-oordrag in 𹐲 heterosigote. Interessant genoeg, in ons studie, die CCR5 genotipe het 'n groter effek gehad op oordrag onder diegene met 'n geskiedenis van IDU as onder heteroseksuele of transfusie-ontvangers, wat daarop dui dat, soos berig in ander studies, diegene met 'n geskiedenis van IDU 'n hoë mate van seksuele blootstelling gehad het, miskien as gevolg van handel seks vir dwelms [20, 21].

Heteroseksuele oordrag van MIV-1 het vinnig versprei in Afrika en Asië. Dit is onduidelik hoekom die epidemie vinniger in sekere gemeenskappe en wêrelddele versprei as ander, maar die verduideliking is waarskynlik multifaktoriaal. Frekwensie van ander seksueel oordraagbare infeksies, gedragsrisikofaktore en agtergrondvoorkomskoerse sal waarskynlik enige voorspellende model oorheers wat die variasie in die voorkoms van MIV-1-infeksie regoor die wêreld beskryf. Verskille in genetiese vatbaarheid vir MIV-1 onder bevolkings kan egter baie relevant wees vir die tempo van die epidemie. Byvoorbeeld, persone met 'n lae voorkoms van “genetiese weerstand” profiele, soos swartes in die Verenigde State, het nie epidemiese verspreiding van die omvang ervaar wat in Afrika gesien word nie. Die afwesigheid van 'n beskermende immunogenetiese profiel onder persone in 'n gegewe populasie lei dus nie noodwendig tot baie hoë oordrag as daar betreklik laer frekwensies van hoë-risiko gedragsaktiwiteit of kofaktore vir oordrag is, soos voortplantingskanaalinfeksies nie. Nietemin, die huidige proporsie kumulatiewe vigsgevalle onder swart vroue in die Verenigde State (58.0%) oorskry die persentasie swartes in die Amerikaanse bevolking (12.3%) hierdie toename in gevalle word ook onder Latinas gesien (19.6% van vigsgevalle en 12.5 % van die Amerikaanse bevolking) [37, 38].

Een wiskundige model het voorspel dat die 𹐲-alleel die heteroseksuele MIV-1-epidemie sal beperk in bevolkings waar hierdie alleel algemeen is [13]. Die data wat hier aangebied word ondersteun hierdie voorspelling, wat daarop dui dat die lae frekwensie van die 𹐲 alleel in nie-blanke vroue hierdie populasies ietwat meer vatbaar kan maak vir oordrag van MIV-1 as populasies met hoër frekwensies van die beskermende delesie in CCR5.


VARIASIE IN RANTES

RANTES (gereguleer op aktivering normale T-sel uitgedruk en afgeskei) is een van die natuurlike ligande vir die chemokienreseptor CCR5 en onderdruk kragtig in vitro replikasie van die R5-stamme van MIV-1 107, wat CCR5 as 'n koreseptor gebruik. Twee enkelnukleotied polimorfismes (SNP), -403G/A en -28C/G, in die promotorstreek van RANTES is aanvanklik deur Liu geïdentifiseer et al in Japan 52 . Daar is getoon dat die -403A-28G-haplotipe geassosieer word met vertraagde siekteprogressie in MIV-1-geïnfekteerde Japannese, maar het geen invloed op die voorkoms van MIV-1-infeksie 52 nie. In Europese-Amerikaners is die saamgestelde genotipe -403G/A -28C/C in een studie 53 gerapporteer as weerstand teen VIGS-vordering, maar nie in 'n ander 54 nie. Hierdie RANTES polimorfismes het geen effek op MIV-1 infeksie en siekte vordering in Afro-Amerikaners 54 . Mees onlangs het An et al het gevind dat 3 SNP's (-403A in die promotor, In1.1C in die eerste intron, en 3'222C in die 3' onvertaalde streek) word geassosieer met verhoogde frekwensie van MIV-1-infeksie, en dat die In1.1C-allel of haplotipes vertoon 'n sterk assosiasie met vinnige vordering tot VIGS onder MIV-1-geïnfekteerde Afro-Amerikaners en Europese-Amerikaners 108 . Hierdie en ander RANTES SNP's kan ook die uiteenlopende epidemiologie van MIV-1-infeksie regoor die wêreld beïnvloed 54, 108 .

Daar is relatief min inligting wat variasie in die RANTES-geen en die assosiasie met MIV-1-infeksie in Chinese bevolkings 109, 110 beskryf. Liu et al 109 het 6 genotipes van RANTES-promotor -403 en -28 in die Han-Chinese groep geïdentifiseer. RANTES genotipes AC/AG, AC/GC, AG/GC, GC/GC was geassosieer met verminderde vatbaarheid vir MIV-1 infeksie. Daar was egter geen beduidende verskil in die alleelfrekwensies tussen mense wat met MIV-1 en MIV-negatiewe individue leef nie. Daar was betekenisvolle verskille van RANTES In1.1C tussen MIV-1-geïnfekteerde en gesonde individue by mans, wat daarop dui dat die In1.1C-draende genotipes kan vatbaarheid vir MIV-1-infeksie verhoog. Geen so 'n betekenis is by wyfies gevind nie. 'n Studie deur Zhao et al van 1082 Chinese bloedskenkers van noordelike en suidelike China en 249 MIV-pasiënte van suidelike China het aangedui dat Chinese vigspasiënte, in vergelyking met seronegatiewe volwassenes, 'n aansienlik hoër frekwensie van die -403G-alleel en haplotipe I, -403G/-28C (bl<0.05), en 'n laer frekwensie van die -403A/A genotipe (bl<0.01). Symptomatic patients had a higher frequency of the -28G allele and a lower frequency of the -28C/C genotype (bl<0.01). These results suggest that -403G may be associated with increased susceptibility to HIV infection, while -28G may be associated with advanced disease progression. The impact of these SNPs on HIV infection appears to be unique in Chinese, while a large scale study would be warranted to verify these findings.


Model Description

We previously showed that age structuring of a host population can affect the selection of a resistance allele when the corresponding disease is responsible for significant mortality, particularly if disease virulence depends on host age and even more so if disease dynamics are episodic (31). Thus, here we use a population genetic framework that takes into account the temporal pattern and age-specific nature of different diseases. We divided the population into 55 age classes, each of 1 year. The annual probability of survival at age x is μx, which represents survival from background mortality caused by sources other than plague and smallpox. The number of female offspring born to a female of age x is mx. The survival (μx) and fecundity (mx) parameters were based on estimates from 19th-century Europe (32, 33). The number of females in an age class x op tyd t is nx,t. The systems of deterministic equations below were initiated at the stable age distribution determined by these parameters. Stochastic effects can be ignored in a population as large as the human population in Europe several hundred years ago (34).

We parameterized our model with upper estimates of plague mortality in Europe. Thus, we assumed that the Black Death (from 1346 to 1352) and Great Plague (from 1665 to 1666) wiped out 40% and 20% of Europe's population, respectively. Additionally, intermittent plague epidemics were assumed to kill 10% of the population every 10 years over a period of 400 years (21, 22, 24, 25). Thus, we assumed that plague did not disappear until 1750, an upper estimate of the duration of the plague era. Plague mortality was also assumed to affect all ages equally, consistent with historical accounts (22, 23). To assess selection generated by smallpox, we used the age distribution of smallpox burials in York between 1770 and 1812 (25) to parameterize smallpox mortality in the different age classes. The case fatality rate of smallpox was ≈30% (29, 30).

Our model incorporated the temporal patterns of smallpox and plague, respectively. Thus, the proportion of susceptible hosts within an age class x that is killed by disease, σx,t, depends on the temporal pattern of disease transmission dynamics. Consistent with disease time series data, we assumed that smallpox mortality peaked every 5 years, although disease mortality between these peaks was still 25% of that during the peak years (25, 28). In contrast, plague epidemics were more sporadic, with interepidemic periods of virtually no plague in most of Europe (21, 22, 24, 25).

Our diploid model is based on a single locus with two alleles: a common allele, at a frequency q, that confers susceptibility to disease, and a rare resistance allele, at a frequency bl = 1 - q. We assumed that offspring were produced according to Hardy-Weinberg ratios based on bl en q in each age class. Thus, the population dynamics of the system are defined by difference equations, where changes in number of susceptible homozygotes (Z), heterozygotes (h), and resistant homozygotes (r) in age class 1 during a single time step are given by: [1] [2] [3] Dynamics of z, h, en r in age classes 2-55 are given by: [4] [5] [6] The degree to which genetic resistance is conferred by each genotype is represented by ekZ, ekh, en ekr, onderskeidelik. This parameter decreases linearly with increasing protection against disease, such that a value of 1 corresponds to genetic susceptibility to infection and 0 represents full protection against disease mortality. We compared the case where the resistance allele is completely dominant with the case where the allele is incompletely dominant and has an additive effect on resistance. In the case of genetic dominance, ekZ = 1, while ekh = ekr = 0. In the case of additive resistance, ekZ = 1, ekh = 0.5, en ekr = 0.

We considered the rise in frequency of the resistance allele from an initial frequency, bl0, of 5 × 10 -5 over 700 years, an estimate of the age of CCR532 (16). A lower frequency is equivalent to an earlier origin, which is quite possible given the 95% confidence intervals of this estimate (275-1,875 years) (16) and earlier estimates from other studies, including 1,400 (17) and 1,000-1,200 years (18). The crucial point for this comparative analysis is that bl0 is the same for both bubonic plague and smallpox.

We calculated selection coefficients averaged over the total number of generations since the origin of the resistance allele (i.e., over a total of 28 generations, T). Each generation was ≈25 years. Thus, we define s as the average selection coefficient per generation acting on the resistance allele, calculated from the change in bl: [7] The final frequency of the resistant allele reached by the end of the simulation is blr.


Genetic Disease

With genetics, parents pass down certain genes to their children, and getting two recessive copies of a gene or one dominant copy results in the trait being expressed. However, there are certain individuals, 13 to be exact, who have genetic mutations to some of the most crippling genetic diseases such as cystic fibrosis, Smith-Lemli-Opitz syndrome, and familial dysautonomia but suffer from absolutely none of the symptoms, IFL Science gerapporteer.

The reason why theses individuals are immune to certain genetic diseases is still unclear, but scientists hope that an understanding of their immunity could be used to develop treatments for those who are affected by the conditions.


Conclusion and Perspectives

Biomedical investigations are elucidating a growing role played by CCR5 in several inflammatory diseases, and a number of microorganisms hijack CCR5 to exert their tropism. In this scenario, CCR5 blockade is conceived as a relatively harmless therapeutic option (Figure 1). This option is implemented either by biochemical blockade of the receptor using CCR5 antagonists or by excision of the receptor by gene editing strategies. Which of the two strategies is preferable may depend on the disease dynamics and the actual CCR5 dispensability suggested by the CCR5𹐲 allele present in individuals living a seemingly healthy life.


A Pharmacogenomical perspective in HIV/AIDS Therapies

A Medical/ Health Care Provider, with specializations in Medicine (Family Medicine, Pediatrics, Psychiatry, Medicine,TB, STI, Sexual Medicine ) , One among few Qualified HIV/AIDS Specialists/Physicians in India (HIV Medicine Fellowship (from School of Tropical Medicine Kolkata) and credentialed globally as AAHIVM HIV Specialist&trade, (American Academy of HIV Medicine Specialist, USA -- an accredited US Body providing certification as HIV Specialist) and recognized for the expertises in Counseling & Psychotherapy, Public Health Administration (M.Phil in Hospital & health care Admn), Management ( HRM, Operations Management), Sociology, Psychology, & Training and Development, Aiming- to pursue and strive for excellence in Int Medicine (including HIV Medicine ) to be able to provide quality health care & attention to individuals with special needs (women , adolescents & children

Agtergrond

Pharmacogenomics in medicine & clinical pharmacology :

Genetic Polymorphism

Clinical practice includes several notable examples of applied :

Pharmacogenomics Defined

Rationale for the Application of Pharmacogenetics to HIV Therapeutics

Clinical Relevance of Genetic Polymorphism in the Treatment of HIV Infection

Pharmacogenetic Factors and Drug Response

Methods/Study Design

Results/Findings

Role of host factors in response to Anti Retro Virals (ARVs)

Abacavir Hypersusceptibility

HLA Type and Viral Mutations

Drug Transporters and Response to ART

Phase II Drug Metabolism and Pi-Induced Hyperbilirubinemia

Chemokine Receptors and Response to ART

Efavirenz Response and Race

P-glycoprotein Genotype and Response to Therapy

Sex Differences in Saquinavir Exposures

The Resurrection of Saquinavir Hard-Gel Capsules

Atazanavir Plus Efavirenz

Once-Daily Lopinavir/Ritonavir

Gevolgtrekkings

Future Perspectives :

Verwysings

2. Boyd MA, Srasuebkul P, Ruxrungtham K et al.: Relationship between hyperbilirubinaemia and UDP-glucuronosyltransferase 1A1 polymorphism in adult HIV-infected Thai patients treated with indinavir.Pharmacogenet. Genomics 16(5), 321-329 (2006).

3. Burger DM, Schwietert HR, Colbers EP, Becker M: The effect of the CYP2C19*2 heterozygote genotype on the pharmacokinetics of nelfinavir. Br. J. Clin. Pharmacol. 62(2), 250-252 (2006).

4. Colombo S, Buclin T, Decosterd LA et al.: Orosomucoid (&alpha1-acid glycoprotein) plasma concentration and genetic variants: effects on human immunodeficiency virus protease inhibitor clearance and cellular accumulation. Clin. Pharmacol. Daar. 80(4), 307-318 (2006).

5. Fellay J, Marzolini C, Meaden ER et al.: Response to antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: a pharmacogenetics study. Lancet 359(9300), 30-36 (2002).

6. Fletcher CV, Kawle SP, Kakuda TN et al.: Zidovudine triphosphate and lamivudine triphosphate concentration-response relationships in HIV-infected persons. AIDS 14(14), 2137-2144 (2000).

7. Foulkes AS, Wohl DA, Frank I et al.: Associations among race/ethnicity, ApoC-III genotypes, and lipids in HIV-1-infected individuals on antiretroviral therapy. PLoS Med. 3(3), E52 (2006). * Ethnic differences in genomics of hyperlipidemia.

8. Fox J, Boffito M, Winston A: The clinical implications of antiretroviral pharmacogenomics. Pharmacogenomics7(4), 587-596 (2006). * References 1 and 2 provide comprehensive and insightful reviews on antiretroviral pharmacogenomics.

9. Gatanaga H, Yazaki H, Tanuma J et al.: HLA-Cw8 primarily associated with hypersensitivity to nevirapine. AIDS21(2), 264-265 (2007).

10. Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW et al.: Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult AIDS Clinical Trials Group collaboration. Clin. Infekteer. Dis. 43(6), 783-786 (2006).

11. Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB et al.: Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 18(18), 2391-2400 (2004).

12. Haas DW, Smeaton LM, Shafer RW et al.: Pharmacogenetics of long-term responses to antiretroviral regimens containing efavirenz and/or nelfinavir: an Adult Aids Clinical Trials Group Study. J. Infekteer. Dis. 192(11), 1931-1942 (2005). *U Update confirming association between CYP2B6 polymorphisms and efavirenz plasma exposure.

13. Hegele RA: Monogenic dyslipidemias: window on determinants of plasma lipoprotein metabolism. Am J Hum Genet. 69(6), 1161-1177 (2001).

14. Izzedine H, Hulot JS, Villard E et al.: Association between ABCC2 gene haplotypes and tenofovir-induced proximal tubulopathy. J. Infekteer. Dis. 194(11), 1481-1491 (2006).

15. Josephson F, Allqvist A, Janabi M et al.: CYP3A5genotype has an impact on the metabolism of the HIV protease inhibitor saquinavir. Clin. Pharmacol. Daar. 81(5), 708-712 (2007).

16. Kallianpur AR, Hulgan T, Canter JA et al.: Hemochromatosis (HFE) gene mutations and peripheral neuropathy during antiretroviral therapy. AIDS 20(11), 1503-1513 (2006).

17. Kim RB, Leake BF, Choo EF et al.: Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and African Americans. Clin. Pharmacol. Daar. 70(2), 189-199 (2001).

18. Klein K, Lang T, Saussele T et al.: Genetic variability of CYP2B6 in populations of African and Asian origin: allele frequencies, novel functional variants, and possible implications for anti-HIV therapy with efavirenz.Pharmacogenet. Genomics 15(12), 861-873 (2005).

19. Lamba J, Strom S, Venkataramanan R et al.: MDR1 genotype is associated with hepatic cytochrome P450 3A4 basal and induction phenotype. Clin. Pharmacol. Daar. 79(4), 325-338 (2006).

20. Lankisch TO, Moebius U, Wehmeier M et al.: Gilbert's disease and atazanavir: from phenotype to UDP-glucuronosyltransferase haplotype. Hepatology 44(5), 1324-1332 (2006).

21. Littera R, Carcassi C, Masala A et al.: HLA-dependent hypersensitivity to nevirapine in Sardinian HIV patients.AIDS 20(12), 1621-1626 (2006).

22. Ma Q, Brazeau D, Zingman BS et al.: Multidrug resistance 1 polymorphisms and trough concentrations of atazanavir and lopinavir in patients with HIV. Pharmacogenomics 8(3), 227-235 (2007).

23. Ma Q, Okusanya OO, Smith PF et al.: Pharmacokinetic drug interactions with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Expert Opin. Drug Metab. Toksikool. 1(3), 473-485 (2005).

24. Maher B, Alfirevic A, Vilar FJ, Wilkins EG, Park BK, Pirmohamed M: TNF-&alpha promoter region gene polymorphisms in HIV-positive patients with lipodystrophy. AIDS 16(15), 2013-2018 (2002).

25. Mallal S, Nolan D, Witt C et al.: Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 359(9308), 727-732 (2002).

26. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S et al.: Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by HLA-B*5701 and a haplotypic Hsp70-Hom variant. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. USA 101(12), 4180-4185 (2004). ** A landmark study on association between HLA genotypes and abacavir hypersensitivity.

27. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S, Phillips E, Mallal S: Pharmacogenetics of antiretroviral therapy: genetic variation of response and toxicity Pharmacogenomics 5(6), 643-655(2004).

28. Martin AM, Nolan D, James I et al.: Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS 19(1), 97-99 (2005).

29. Morse GD, Catanzaro LM, Acosta EP: Clinical pharmacodynamics of HIV-1 protease inhibitors: use of inhibitory quotients to optimise pharmacotherapy. Lancet Infect. Dis. 6(4), 215-225 (2006).

30. Motsinger AA, Ritchie MD, Shafer RW et al.: Multilocus genetic interactions and response to efavirenz-containing regimens: an adult AIDS clinical trials group study. Farmakogenet. Genomics 16(11), 837-845 (2006).

31. Mouly SJ, Matheny C, Paine MF et al.: Variation in oral clearance of saquinavir is predicted by CYP3A5*1genotype but not by enterocyte content of cytochrome P450 3A5. Clin. Pharmacol. Daar. 78(6), 605-618 (2005).

32. Nolan D, Moore C, Castley A et al.: Tumour necrosis factor-&alpha gene -238G/A promoter polymorphism associated with a more rapid onset of lipodystrophy. AIDS 17(1), 121-123 (2003).

33. Penzak S, Kabuye G, Mugyenyi P et al.: Cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) G516T influences nevirapine plasma concentrations in HIV-infected patients in Uganda. HIV Med. 8(2), 86-91 (2007).

34. Phillips EJ: Genetic screening to prevent abacavir hypersensitivity reaction: are we there yet? Clin. Infekteer. Dis.43(1), 103-105 (2006).

35. Rauch A, Nolan D, Martin A, McKinnon E, Almeida C, Mallal S: Prospective genetic screening decreases the incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the Western Australian HIV cohort study. Clin. Infekteer. Dis.43(1), 99-102 (2006).

36. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL et al.: Mechanism of active renal tubular efflux of tenofovir. Antimikrobiese. Agents. Chemother. 50(10), 3297-3304 (2006).

37. Ribaudo HJ, Haas DW, Tierney C et al.: Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure after treatment discontinuation: an Adult AIDS Clinical Trials Group Study. Clin. Infekteer. Dis. 42(3), 401-407 (2006).

38. Riska P, Lamson M, MacGregor T et al.: Disposition and biotransformation of the antiretroviral drug nevirapine in humans. Drug Metab. Dispos. 27(8), 895-901 (1999).

39. Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA et al.: Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clin. Infekteer. Dis. 43(6), 779-782 (2006).

40. Rodriguez Novoa S, Barreiro P, Rendon A et al.: Plasma levels of atazanavir and the risk of hyperbilirubinemia are predicted by the 3435C-->T polymorphism at the multidrug resistance gene 1. Clin. Infekteer. Dis. 42(2), 291-295 (2006). * The first report to assess ABCB1 polymorphisms with atazanavir exposure.

41. Rodriguez-Novoa S, Martin-Carbonero L, Barreiro P et al.: Genetic factors influencing atazanavir plasma concentrations and the risk of severe hyperbilirubinemia. AIDS 21(1), 41-46 (2007). * First report of polymorphisms associated with ritonavir boosted atazanavir plasma exposure.

42. Rotger M, Colombo S, Furrer H et al.: Influence of CYP2B6 polymorphism on plasma and intracellular concentrations and toxicity of efavirenz and nevirapine in HIV-infected patients. Farmakogenet. Genomics15(1), 1-5 (2005).

43. Rotger M, Colombo S, Furrer H, Decosterd L, Buclin T, Telenti A: Does tenofovir influence efavirenz pharmacokinetics? Antivir. Daar. 12(1), 115-118 (2007).

44. Rotger M, Tegude H, Colombo S et al.: Predictive value of known and novel alleles of CYP2B6 for efavirenz plasma concentrations in HIV-infected individuals. Clin. Pharmacol. Daar. 81(4), 557-566 (2007).

45. Saitoh A, Fletcher CV, Brundage R et al.: Efavirenz pharmacokinetics in HIV-1 infected children are associated with CYP2B6-G516T polymorphism. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 45(3), 280-285 (2007).

46. Schuetz JD, Connelly MC, Sun D et al.: MRP4: A previously unidentified factor in resistance to nucleoside-based antiviral drugs. Nat. Med. 5(9), 1048-1051 (1999).

47. Tarr PE, Taffe P, Bleiber G et al.: Modeling the influence of APOC3, APOE, and TNF polymorphisms on the risk of antiretroviral therapy-associated lipid disorders. J. Infekteer. Dis. 191(9), 1419-1426 (2005).

48. Tong K, He ML, Lin CK et al.: The implications of a high allelic frequency of CYP2B6G516T in ethnic Chinese persons. Clin. Infekteer. Dis. 43(4), 541-542 author reply 542-544 (2006).

49. Verstuyft C, Marcellin F, Morand-Joubert L et al.: Absence of association between MDR1 genetic polymorphisms, indinavir pharmacokinetics and response to highly active antiretroviral therapy. AIDS 19(18), 2127-2131 (2005).

50. Wang J, Sonnerborg A, Rane A et al.: Identification of a novel specific CYP2B6 allele in Africans causing impaired metabolism of the HIV drug efavirenz. Farmakogenet. Genomics 16(3), 191-198 (2006).

51. Ward BA, Gorski JC, Jones DR, Hall SD, Flockhart DA, Desta Z: The cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) is the main catalyst of efavirenz primary and secondary metabolism: implication for HIV/AIDS therapy and utility of efavirenz as a substrate marker of CYP2B6 catalytic activity. J. Pharmacol. Exp. Daar. 306(1), 287-300 (2003).

52. Winzer R, Langmann P, Zilly M et al.: No influence of the P-glycoprotein genotype (MDR1 C3435T) on plasma levels of lopinavir and efavirenz during antiretroviral treatment. EUR. J. Med. Res. 8(12), 531-534 (2003).

53. Xie HG, Kim RB, Wood AJ, Stein CM: Molecular basis of ethnic differences in drug disposition and response.Annu. Ds Pharmacol. Toksikool. 41, 815-850 (2001).

54. Zucker SD, Qin X, Rouster SD et al.: Mechanism of indinavir-induced hyperbilirubinemia. Proc. Natl Acad. Wetenskap. USA 98(22), 12671-12676 (2001).