Inligting

Waar kan ek histogramme en tabelle van voorkoms van mutasies in kanker vind?

Waar kan ek histogramme en tabelle van voorkoms van mutasies in kanker vind?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Op 'n stadium in die verlede het ek 'n kankerportaalwebwerf gevind wat saamgevoegde data bevat het vir die verwantskappe tussen verskeie mutasies en hul voorkoms in kankertipes en tumordata. Die data is in verskeie aangenaam gekleurde interaktiewe histogramme aangebied en jy kon per-geen of per-siekte soek.

Maar nadat ek 'n paar uur spandeer het, kan ek nie die webwerf weer vind nie. Alhoewel ek baie webwerwe gevind het met baie data en mooi visualiserings.

Die webwerf wat die naaste lyk, was hierdie een: http://plugins.biogps.org/data_chart/data_chart.cgi?id=673

Maar dit het nie die vlak van detail wat ek onthou nie.


Bedoel jy dalk KOSMIES? Die EBI Gene Expression Atlas het ook mooi kaarte, maar nou mutasies.


Jou beskrywing klink baie soos die International Cancer Genome Consortium se webwerf. Kies 'n kanker en klik jou pad na "Projek Data" en jy sal 'n paar mooi bedekte histogramme sien wat die voorkoms van siektes beskryf. U kan onder andere ook mutasiedata kry

Nog 'n goeie weddenskap is die cBio-portaal. As jy op "Datastelle" by die hoofblad klik, kan jy 'n kanker kies en verskeie data in die "Studie-opsomming"-afdeling kry, insluitend die voorkoms van mutasies binne die studiedatastel.


GRCh38 & middot COSMIC v94

Die geenaansig-histogram is 'n grafiese aansig van mutasies oor BTK. Hierdie mutasies word by verstek op die aminosuurvlak oor die volle lengte van die geen vertoon. Beperk die aansig tot 'n streek van die geen deur oor die histogram te sleep om die streek van belang uit te lig, of deur die glyers in die filterpaneel aan die linkerkant te gebruik. Wys meer

Hierdie verstekpeptiedaansig toon 'n histogram van enkelbasisvervangings, kleur gekodeer deur residu volgens die kleurskema wat in Ensembl gebruik word. Hieronder word die aminosuurvolgorde en die Pfam-proteïenstrukture getoon, gevolg deur komplekse mutasies en invoegings en delesies. Die grafiese aansig kan na cDNA-koördinate oorgeskakel word deur uit die "Koördineerstelsel"-opsies in die "Filters"-paneel aan die linkerkant te kies.

Jy kan die filterpaneel gebruik om die tipe data te kies wat vertoon word. Nadat jy 'n filter aangepas het, druk Pas filters toe, of druk Stel filters terug om terug te keer na die oorspronklike, ongefiltreerde vertoning.

Jy kan meer inligting op die hulpbladsye sien.


GISAID groei

Die GISAID-databasis bevat meer as 400,000 opeenvolgende SARS-CoV-2-genome. Voor COVID CG kon wetenskaplikes wat mutasies in die virus wou monitor, óf data van GISAID aflaai óf na blaaiergebaseerde nutsgoed wend om die genetiese data volledig te verken.

Deverman en sy span het COVID CG ontwerp vir enige navorser, selfs iemand sonder enige bioinformatika-kundigheid. Werk het in Mei 2020 begin, toe GISAID minder as 35 000 SARS-CoV-2-genome gehad het. Die span het sedertdien COVID CG verbeter om die data van 13 tot 14 gigagrepe nou in GISAID te kan hanteer.

COVID CG beskik oor verskeie soekfunksies en talle kaarte en tabelle. Gebruikers kan byvoorbeeld soek na 'n mutasie soos N501Y, wat gevind word in die variante wat die eerste keer in die VK en Suid-Afrika opgespoor is en wyd in die nuus bespreek is. Gebruikers kan dan die data filtreer volgens die plek in die wêreld waar die mutasie verskyn het, uitvind wanneer dit die eerste keer in 'n spesifieke land gerangskik is, wat die mede-voorkomende mutasies daarvan is, en meer. Die kaarte en tabelle is interaktief, wat 'n diep duik in die data moontlik maak.

"Ons het die webwerf so ontwerp dat dit redelik maklik is om te navigeer," het Albert Chen, eerste skrywer van die studie en 'n rekenaarmedewerker in Deverman se groep, gesê. "Baie van die nut van hierdie webwerf kom van die feit dat u hierdie volume data intyds kan visualiseer."


Inleiding

Mutasieprosesse wat deur eksogene bronne en/of endogene meganismes geïnduseer word, bepaal die mutasielas van 'n sel. Hulle laat elkeen hul eie genomiese vingerafdruk wat verskil in terme van die aantal, tipes en verspreiding van mutasies. Kankerselle toon gewoonlik hoër mutasietempo's as normale selle as gevolg van verhoogde selproliferasie en gebrek aan behoorlike DNA-herstel. Die mutasies wat voor, tydens en na die onkogene transformasie opgehoop is, kan lei tot 'n mutasielading wat etlike duisende per kankergenoom oorskry [1]. Selfs met so 'n hoë las, maak die blote grootte van die menslike genoom met meer as drie miljard bp dit steeds onwaarskynlik dat identiese somatiese mutasies toevallig alleen op presies dieselfde genomiese ligging in twee of meer kankerpasiënte gevind word. Sulke mutasies sal ons voortaan na verwys as 'herhalend'. Positiewe seleksie is een moontlike verklaring vir die herhaling van mutasies. Herhalende mutasies of dikwels meer algemene, herhalende gemuteerde gene en regulatoriese elemente, word gebruik in die voorspelling van kankerdrywers wat 'n groeivoordeel aan die sel bied [2]. Die aantal mutasies per kankergenoom wat tot dusver as onder positiewe seleksie geïdentifiseer is, is egter baie klein [3, 4] en die bespreking oor wat voldoende toestande is vir bestuurdersmutasies om kanker te veroorsaak, is aan die gang [5, 6 ]. In plaas daarvan om op drywermutasies te fokus, veronderstel ons dat herhalende mutasies hoogs insiggewend kan wees oor die nie-willekeurigheid van mutagenese en 'n ander manier bied om kankergenome te groepeer. Ter ondersteuning hiervan, op beide megabasis sowel as plaaslike skaal is kankerspesifieke patrone van die nie-ewekansige verspreiding van mutasies goed beskryf [7]. Mutasietempo word byvoorbeeld deur replikasietyd beïnvloed [8], is gekoppel aan epigenomiese kenmerke [9], toon 'n periodieke patroon rondom nukleosome [10], en kan sterk afhang van die 5' en 3' flankerende basis soos getoon in mutasie handtekeninge vir verskeie mutasieprosesse [11]. Hierdie verryking van mutasies in spesifieke genomiese streke of volgordekontekste verhoog die waarskynlikheid van herhaling net soos die aantal mutasies per monster, wat ook oor mutageniese prosesse verskil.

Ons gebruik herhaling as 'n beginpunt vir 'n sistematiese ontleding van kankergenome van die Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) konsortium [12]. Hierdie kohortstudie, saamgebring deur 'n inisiatief van die International Cancer Genome Consortium (ICGC) en The Cancer Genome Atlas (TCGA), dek 37 tumortipes van 2 583 skenkers (S1-tabel) en is die grootste publiek beskikbare datastel van sy soort. Dit laat veral 'n omvattende pan-kanker-analise van herhaling toe, aangesien die somatiese mutasie-oproeppyplyn oor alle genome identies was. Boonop bied die heel-genoom-volgordebepalingsdata wat beskikbaar is vir alle skenkers 'n meer volledige siening as heel-eksoom-volgordebepalingsdata wat tot dusver gebruik is vir grootskaalse pankankerontledings [13]. Om ten volle gebruik te maak van die heelgenoom-volgorde-data en herhaling op 'n onbevooroordeelde manier te ontleed, neem ons hier 'n suiwer data-gedrewe benadering wat onafhanklik is van die volledigheid en korrektheid van huidige genoom-aantekeninge. Hiermee sal ons fokus op Somatiese Enkelbasis Mutasies (SSM's) en Somatiese Invoeging/Delete Mutasies (SIM'e). Ons bevestig eers dat die aantal herhalende mutasies baie hoër is as wat toevallig alleen verwag is en werp lig op die verband tussen herhaling en die aantal monsters. Vervolgens ontleed ons herhaling in die konteks van algemene mutasie-eienskappe wat die effek van mutasieprosesse op die genoom vasvang. Laastens vorm hierdie algemene kenmerke tesame met herhalingsverwante kenmerke die basis vir die groepering van kankergenome op 'n nuwe manier en bepaal wat herhaling ons oor mutagenese kan vertel. Om te help om die herhaling wat in die 16 geïdentifiseerde groepe waargeneem is te interpreteer, groepe aan potensiële mutasieprosesse te koppel en verdere besonderhede van elke groepering te verskaf, gebruik ons ​​verskeie tipes metadata, insluitend tumortipe inligting, drywervoorspellings en replikasietyd. As gevolg hiervan is ons nie net in staat om die mutasie-gevolge van baie blootstelling-spesifieke prosesse te verfyn nie, maar ook klinies relevante fenotipes vas te lê deur tot dusver ongebruikte, maar maklik verkrygbare mutasiekenmerke van heelgenoomvolgordes te gebruik.


Gevolgtrekkings en 'n oproep tot aksie vir gesondheidsgeregtigheid, die gebruik van genomika om ongelykhede aan te spreek

Gesondheid Geregtigheid

Die ongelukkige ironie van kankerverskille is dat die opofferings van minderheidspasiënte wat uiteenlopende uitkomste ly, gelei het tot baanbrekende ontdekkings en transformerende terapieë. HeLa-selle was byvoorbeeld die eerste onsterflike tumorsellyn, afkomstig van 'n nie-Spaanse swart pasiënt genaamd Henrietta Lacks, en is een van die selle wat die meeste gebruik word vir kankermedisyne. Tog is die kans dat swart vroue twee keer so groot is om aan dieselfde kanker te sterf. Sonder twyfel het die afgelope twee dekades alleen 'n geweldige voordeel van strategiese navorsing oor die kankerkontinuum gesien. Tussen 1991 en 2018 het die kankersterftesyfer met 31% gedaal, en dit sluit die grootste daling ooit in die kankersterftesyfer in. Onder nie-Spaans Swart pasiënte is daar egter beraam dat meer as 200 000 nuwe kankergevalle en meer as 73 000 kankersterftes in 2019 sou voorkom. Inderdaad, nie-Spaans Swart pasiënte het die kortste oorlewing van alle ras/etnisiteitsgroepe in meeste kankers. Maar vooruitgang is op die horison. Die algehele kankersterftesyfer daal vinniger in nie-Spaans-Swart pasiënte, in vergelyking met nie-Spaans-Blanke pasiënte, wat meer as 460 000 kankersterftes in hierdie bevolking vermy.

Maar sonder 'n aanhoudende stoot vorentoe, sal hierdie tendens 'n plato bereik wat die plafon van diversiteit is in ons begrip van tumorbiologie. Soos die doel van wetenskaplike groei is, met die tegnologiese vooruitgang van genomika, het ons meer vrae ontbloot wat beantwoord moet word, en ons is nou gereed om die dinamika van hierdie kankersel-eienskappe oor diverse populasies te karakteriseer. Soos 'n nuwe vierde dimensie van tyd en vyfde dimensie van diversiteit, is ons nou in staat om die evolusie te modelleer en te voorspel van hoe selle verander tydens die vorming van kanker. Hierdie tumor-evolusie kan onderskei word oor voorgeslaggroepe, en ons het hierdie kennis nodig om presisieversorging te verbeter. Internasionale konsortia wat voorvaderlike genetiese afstammelinge in bevolkingsgenomika van kankerverskille inspan, is die beste sprong vorentoe om die lens van die immer-ontwikkelende en groeiende potensiaal van genomiese navorsing te herfokus. En om die waarheid te sê, hierdie wêreldwye vennootskappe was die kern van ons oorspronklike NKW-mandaat en is ons beste kans om genomiese kankernavorsing te vertaal tot voordeel van onderbediende bevolkings.

Die krag van insluiting: 'n globale perspektief

Hierin lê die volgende belangrike geleentheid om 'n oorwinning huis toe te dryf om kanker te genees, maar nou in plaas van 'n verowering, het ons 'n maanskoot! Die oorspronklike NKW het verklaar dat 'n groot doelwit was om globale verhoudings te vestig en globale onkologiedata te gebruik om Amerikaners - almal Amerikaners - te bevoordeel. Die Biden-administrasie sal ongetwyfeld uitbrei oor die Cancer Moonshot-inisiatief wat in die Obama-administrasie gebore is (18). Soos die NKW, het die Cancer Moonshot probeer om al die potensiaal van huidige wetenskaplike bekwaamheid te benut om groot spronge te maak, deur hoërisiko-, hoëbeloningsprojekte te befonds om transformerende impak deur navorsing te verseker. Dit kan 'n nuwe era van vooruitgang wees wat nie die minderbediendes weer sal agterlaat nie, maar wat die kultuur van deprioritisering van minderheidspasiënte verander. En dus, met hierdie maanskootgeleentheid, laat ons weer die huurders van Health Justice in die Belmont-verslag besoek.

Die grondslag van etiese Menslike Vakke-navorsing is die uitkoms van die Belmont-verslag (19), 'n historiese dokument wat gesmee is uit die verontwaardiging van navorsingswangedrag, uitbuiting en skade wat in kwesbare bevolkings aangerig is - wat gelei het tot 'n welverdiende wantroue in die wetenskaplike gemeenskap. Die drie sleutelbeginsels van hierdie verslag—respek, weldadigheid en geregtigheid—is die maatstawwe wat nodig is om goedkeuring te soek om navorsing oor mense te doen. Eerstens, die beginsel van respek verduidelik dat pasiëntbetrokkenheid vrywillig is en pasiënte moet verduidelikings van die navorsing ontvang, en dit word uitgevoer deur ingeligte toestemming. Tweedens, die beginsel van weldadigheid verduidelik dat navorsing ten doel het om voordelig vir pasiënte te wees en kliniese uitkomste te verbeter, uitgevoer deur die toepassing van bevindings in die kliniekruimte, die vertaling van die werk. Die laaste beginsel, geregtigheid, is grootliks onderontwikkel in ons wetenskaplike arena. Dit stel bloot dat daar billike behandeling en verspreiding van die risiko's is en die voordele van die navorsing. Dit kan slegs bereik word deur die krag van insluiting—insluiting van groter getalle uiteenlopende minderheidsetnisiteite. Maar dit vereis vrywillige deelname. Inderdaad, om geregtigheid te soek deur navorsing oor gesondheidsongelykhede, die erkenning van die onregte van die verlede, in die konteks van hoe beskerming opgerig is in reaksie op daardie ongeregtighede, kan die enigste manier wees waarop ons ooit beter deelname van minderhede aan genetiese navorsingsinisiatiewe kan sien. .

Die prioritering van die betrokkenheid, en deurvolging, van diverse bevolkings is ook 'n aspek van respek en weldaad wat uiters impakvol in minderheidsgemeenskappe sal wees: betrokkenheid deur geteikende werwing, met opvolging wat hul betrokkenheid by die studie-/navorsingsuitkomste insluit. Onlangse studies dui daarop dat 'n groot deel van minderheid pasiënte maak bewuste besluite oor deelname aan navorsing gebaseer op die vraag of hulle die resultate van die studie sal ontvang (20). Een van die besluit-dryffaktore om in te stem tot genetiese/genomiese navorsing was om van die resultate ingelig te word, wat aandui dat hulle al die resultate van die studie wou weet, insluitend dié wat nog nie geïnterpreteer kon word nie. Hulle het gevoel dat hierdie kennis 'n voordeel vir hulself en hul gesinne sou wees. Inderdaad, gegewe die geskiedenis van mediese navorsingsmisbruik in minderheidsgroepe, is dit 'n logiese gevolg dat hierdie gemeenskappe vooraf- en nakennis van die studiedoelwitte en -uitkomste sal vereis, dat beskerming van hul genomiese data nie genoeg is nie.

Ten slotte, noudat ons weet dat die krag van insluiting van diverse, wêreldbevolkings transformerend kan wees vir genomiese navorsing, deur die hele kankerkontinuum, en dat daar 'n etiese verwagting is om daardie insluiting by wyse van Gesondheidsgeregtigheid in ons navorsingsvordering te verseker , laat ons nie ons (Maan)skoot weggooi nie!


METODES

Rangskik gene in kanker van elke weefsel en rangskik kankerweefsels vir elke geen

Histogramme wat die frekwensie van voorkoms van elk van die 12 moontlike basisveranderinge by pos1, pos2 en pos3 van kodons aantoon in: ( a ) sinoniem ( b ) missense en ( c ) nonsensvervangings. In elke histogram word basisveranderings langs die aangedui x -as, die aantal kere wat elke basisverandering waargeneem word (frekwensie) word langs die aangedui y -as en die frekwensies van basisveranderings by pos1, pos2 en pos3 van kodons word as aparte reekse getoon.

Histogramme wat die frekwensie van voorkoms van elk van die 12 moontlike basisveranderinge by pos1, pos2 en pos3 van kodons aantoon in: ( a ) sinoniem ( b ) missense en ( c ) nonsensvervangings. In elke histogram word basisveranderinge langs die aangedui x -as, die aantal kere wat elke basisverandering waargeneem word (frekwensie) word langs die aangedui y -as en die frekwensies van basisveranderinge by pos1, pos2 en pos3 van kodons word as aparte reekse getoon.

Ontledings van substitusie-, delesie- en invoegmutasies

'n Enkele mutasie kan baie keer waargeneem word. Die 1633G > A, E545K vervanging in die PIK3CA geen, in borsweefsel, byvoorbeeld, kom 165 keer voor. Dit is omdat 'n groot aantal bors PIK3CA monsters bestudeer is en die mutasie kom gereeld in hulle voor. Tensy anders gespesifiseer, is 'n mutasie wat meermale in 'n weefsel voorkom slegs een keer oorweeg (d.w.s. slegs unieke mutasies in 'n weefsel is oorweeg), om vooroordele as gevolg van verskillende steekproefgroottes te vermy. Dieselfde mutasie wat in verskeie weefsels voorkom, is egter een keer in elke weefsel oorweeg.

Vervangingsmutasies

Enkelbasis-vervangings is gesorteer in sinonieme, mis- en nonsense, en elke stel is afsonderlik ontleed [Aanvullende Metodes (i)a]. Meervoudige basis substitusies is ook ontleed. WT en mutante kodons van alle enkelbasissubstitusies, en van meervoudige basisse waarin 2 of 3 basisse in 'n enkele kodon vervang is, is gebruik om 'n 64 × 64 WT kodon-mutante kodonpaarfrekwensiematriks te genereer (Aanvullende Tabel S2 ).

Deletie- en invoegmutasies

Deleties en invoegings is geskei in I-F en FS ene, en elke stel is afsonderlik ontleed [Aanvullende Metodes (i)b]. Resultate word onderskeidelik in Aanvullende Tabelle S3 en Aanvullende Data gegee.


Kiemlynmutasies in bloed- en speekselmonsters van pasiënte met kanker


Toestand of siekte Intervensie/behandeling
Kwaadaardige neoplasma Ander: sitologie-monsterversamelingsprosedure

I. Om kiemlyn-deoksiribonukleïensuur (DNS) en nukleïensure van kankerpasiënte te versamel om die assosiasie verder te ondersoek en nuwe kiemlynmutasies te identifiseer wat kankerpredisposisie beïnvloed.

II. Om die rol van kiemlynmutasies in die voorspelling van kankeruitkoms en reaksie op terapie te ondersoek.

I. Om die effek van die geïdentifiseerde variante op tumor mikro-ribonukleïensuur (miRNA), proteïen en geenuitdrukking te bepaal.

II. Om uitdrukking van DNA, ribonukleïensuur (RNA) of proteïen in die bloed van kankerpasiënte met en sonder variante van belang te bestudeer om korrelasies tussen sulke vlakke en die teenwoordigheid van kanker en/of reaksie op terapie by hierdie pasiënte te ontdek.

Pasiënte ondergaan versameling van bloed- en speekselmonsters 1-3 keer volgens die diskresie van die ondersoeker vir kiemlyn mutasie-analise.

Na voltooiing van die studie word pasiënte vir 5 jaar opgevolg.

Uitlegtabel vir studie-inligting
Studie tipe: Waarneming
Geskatte inskrywing: 2000 deelnemers
Waarnemingsmodel: Kohort
Tydperspektief: Voornemende
Amptelike titel: 'n Ondersoek na die rol van kiemlynmutasies in kankerpredisposisie, tumorbiologie en reaksie op behandeling
Begindatum vir werklike studie: 16 September 2014
Geskatte primêre voltooiingsdatum: 16 September 2024
Geskatte studievoltooiingsdatum: 16 September 2025


Inleiding

Longkanker is een van die kankers wat die meeste gediagnoseer word, wat verantwoordelik is vir 11,6% van nuut gediagnoseerde kankers wêreldwyd en 18,4% van alle kankersterftes [1]. Nie-kleinselle longkanker (NSCLC) verteenwoordig ongeveer 85% van alle longkankers, met byna 70% van pasiënte met NSCLC wat in gevorderde stadiums van siekte voorkom [1-4].

Tot onlangs het die standaard eerste-lyn behandeling opsie vir metastatiese NSCLC bestaan ​​uit platinum-gebaseerde dubbelt chemoterapie regimes, wat verband hou met swak oorlewing uitkomste [4, 5]. Immuunkontrolepunt-inhibeerders gerig op geprogrammeerde seldood-1 (PD-1) of sy ligand (PD-L1) as monoterapie of in kombinasie met chemoterapie het die behandelingslandskap vir pasiënte met metastatiese NSCLC getransformeer, veral dié sonder onkogene drywermutasies [6-11 ]. Die eerste anti-PD-1-middels is in Oktober 2015 deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur vir voorafbehandelde metastatiese NSCLC en die eerste goedkeuring van anti-PD-1 vir eerstelyn metastatiese NSCLC het in Oktober 2016 plaasgevind.

Ten spyte van PD-1/PD-L1 inhibeerders wat 'n standaard van sorg vir pasiënte met metastatiese NSCLC word, bly daar 'n beduidende pasiëntpopulasie wat óf nie reageer nie óf nie langtermyn-oorlewingsvoordele uit hierdie terapieë trek nie. Biomerkers wat diegene identifiseer wat meer of minder geneig is om behandelingsvoordeel te verkry, insluitend immunoterapie (IO) en chemoterapie, kan help om onnodige toksisiteit te vermy. PD-L1-uitdrukking op tumorselle is gebruik om behandelingskeuse te lei, en meer onlangs het tumormutasielas (TMB) potensiaal getoon as 'n voorspellende biomerker vir IO-voordeel [12-15]. Mutasies in individuele gene en ko-mutasie patrone is ook gekoppel aan pasiënt reaksie op standaard chemoterapie en / of IO in gevorderde NSCLC [16-24].

Mutasies in die STK11 (of lewerkinase B1 [LKB1]) geen (STK11m), gevind in ongeveer 5-30% van NSCLC gevalle [21, 25, 26], is onlangs geïdentifiseer as 'n belangrike reguleerder van weerstand teen anti-PD-1/PD-L1 terapieë [18, 19, 22]. STK11 is 'n serien-treonienkinase wat 'n belangrike reguleerder van sellulêre metabolisme en energiewaarneming is, en funksioneer deur AMP-kinase (AMPK) en AMPK-verwante familielede te aktiveer [27-29]. Verlies van STK11 verhoog serienbenutting en sintese van S-adenosielmetionien (SAM), 'n substraat vir veelvuldige epigenetiese stilswyende ensieme insluitend DNMT1 en EZH2, wat die uitdrukking van gene wat immuunherkenning beïnvloed, insluitend die DNA-sensor, Stimulator van Interferon-gene kan beïnvloed ( STING) [27, 28, 30]. STK11 mutasies word geassosieer met 'n "immuun koue" tumor mikro-omgewing wat gekenmerk word deur lae of geen PD-L1, lae T-sel digthede, hoë vlakke van granulosiet kolonie stimulerende faktor en IL-8 familie sitokiene, hoë digtheid van neutrofiel-agtige selle, en produksie van myeloïede sel-werwing chemokiene soos IL-6 [19, 31, 32].

STK11m kan saam met mutasies in KRAS (KRASm), 'n algemene onkogene drywer in NSCLC [33, 34], en die teenwoordigheid van dubbele STK11 en KRAS mutasies is geassosieer met 'n neiging na swakker oorlewingsuitkomste in NSCLC in reaksie op chemoterapie en IO [20, 21, 23].

Daar is beperkte data met betrekking tot die prognostiese betekenis van STK11m en KRASm/STK11m buite kliniese proewe. Data van werklike pasiënte sal help om die voorkoms van hierdie mutasies en hul impak op kliniese uitkomste binne die huidige roetine-behandelingspraktyk te beskryf. Hierdie retrospektiewe analise het die verband tussen STK11m, KRASm/STK11m en oorlewingsuitkomste by pasiënte met metastatiese NSCLC wat IO (alleen of in kombinasie) of chemoterapie ontvang vanaf 1 Januarie 2013 tot 30 Junie 2017 in Amerikaanse gemeenskapsonkologieklinieke en akademiese kankersentrums.


FLT3-remmers in kliniese proewe

'n Aantal FLT3-inhibeerders het kliniese proewe bereik as monoterapie in terugval of refraktêre AML-pasiënte, van wie sommige of almal FLT3-mutasies gehad het. 33 , – 35 Die resultate van hierdie proewe was insiggewend. In die meeste studies is die middels goed verdra as orale buitepasiëntmedikasie. Wanneer pasiënte se ontploffings 'n sitotoksiese reaksie op in vitro FLT3-inhibisie en voldoende vlakke van inhibisie word by hierdie pasiënte bereik in vivo, het die pasiënte 'n kliniese reaksie getoon. In proewe wat beide FLT3 mutant en wild-tipe FLT3 AML pasiënte behandel het, is daar meer gereelde reaksie op FLT3 TKI in die mutant FLT3 pasiënte, parallel met die verhoogde in vitro reaksie van mutante selle wat voorheen waargeneem is. Die reaksies in alle pasiënte is egter gewoonlik beperk tot 'n opruiming van perifere leukemieselle. Groot beenmurgreaksies is ongewoon. By die meeste pasiënte is die kliniese reaksie van korte duur met die meeste pasiënte se perifere ontploffings wat binne weke tot maande terugkeer. Dit is in skerp kontras met die resultate in chroniese fase CML waar Gleevec reaksies tot gevolg het wat 'n aantal jare by die meeste pasiënte duur. Deel van die verskil in die reaksie op inhibeerders van gemuteerde kinases in hierdie siektes is dat FLT3 mutasies voorkom in die omgewing van akute leukemie, waar dit maar een van verskeie somatiese genetiese veranderinge is wat nodig is om selle ten volle te transformeer. In teenstelling hiermee verteenwoordig CML in chroniese fase 'n myeloproliferatiewe versteuring waarin die BCR-ABL samesmelting die enigste molekulêre abnormaliteit kan wees. By pasiënte wat terugval op Gleevec blyk die mees algemene oorsaak die seleksie van mutasies binne BCR-ABL te wees wat dit bestand maak teen inhibisie deur Gleevec. Daarteenoor is daar getoon dat slegs 1 pasiënt tot dusver op FLT3-inhibeerderproewe 'n FLT3-weerstandsmutasie opgedoen het. 36 Dit wys weer op ander meganismes buite FLT3-sein as die rede vir die beperkte duur van reaksie.

Prekliniese studies het sinergistiese dood van leukemiese selle getoon in vitro wanneer FLT3 TKI gekombineer word met konvensionele chemoterapie in 'n volgorde-spesifieke volgorde. 37 Sinergisme is gesien wanneer die twee klasse van middels gelyktydig gebruik is of die FLT3 TKI gevolg het op chemoterapie. Antagonisme as gevolg van selsiklusblokkade is waargeneem wanneer chemoterapie FLT3 TKI behandeling gevolg het. Verskeie huidige proewe van FLT3 TKI gebruik hierdie benadering van kombinasiebehandeling in óf terugval óf nuut gediagnoseerde volwasse AML studies. CEP-701 (Lestaurtinib) gekombineer met chemoterapie is in 'n fase III-proef in terugval FLT3 mutant AML pasiënte in baie instellings in die VSA, Italië, Israel en Spanje. Nog 'n proef van CEP-701 met chemoterapie in pas gediagnoseerde AML-pasiënte is nou aan die gang deur die Mediese Navorsingsraad (MNR) in Groot-Brittanje. 'n Studie van PKC412 gekombineer met chemoterapie in pas gediagnoseerde AML-pasiënte word beplan deur 'n kombinasie van samewerkende groepe in die VSA. Aanbiedings by die 2005 American Society of Hematology-jaarvergadering oor voorlopige resultate en/of korrelatiewe data van beide die CEP-701- en PKC412-proewe het entoesiasme gegenereer vir hul kombinasie met chemoterapie. 38, 39

Pediatriese proewe wat kombinasies van CEP-701 met chemoterapie gebruik, behoort binnekort aan die gang te wees in die Kinderonkologiegroep in beide terugval FLT3-mutante AML pasiënte en in babas met MLL-herrangskik ALL. Prekliniese werk het belangrike rolle getoon vir FLT3-sein in beide hierdie groepe en voorkeursensitiwiteit vir induksie van sitotoksiese response deur FLT3 TKI. 40, – 43

Anti-FLT3-teenliggaamproewe word ook in AML en ALL oorweeg vanweë die gereelde uitdrukking van FLT3, hetsy mutant of wild-tipe, in hierdie siektes. Benewens die potensiaal vir inmenging met FLT3-sein, kan anti-FLT3-teenliggaampies ook ADCC induseer as 'n bykomende meganisme om sitotoksisiteit te veroorsaak.


Analise-oortjie: Kliniese data-analise

Die funksie "Kliniese data-analise" stel gebruikers in staat om die kliniese data van 'n enkele gevalstel in meer besonderhede te ondersoek. Gebruikers kan kies watter kliniese velde hulle wil vertoon en die data visualiseer met behulp van verskeie ondersteunde plottipes. Die kliniese analise kenmerke sluit in:

  • Vermoë om te kies watter kliniese velde om te vertoon
  • Ondersoek die kliniese data van elke veld deur hierdie visualiserings te gebruik:
    • Histogram
    • Oorlewing Plot
    • Boks plot
    • QQ plot

    Die keuse van 'n saakstel

    Eerstens moet 'n gevallestel gekies word om die kliniese analise uit te voer op:

    Klik 'Hardloop' - Die resultatebladsy laai met 'n nuwe oortjie vir die nuwe kliniese analise vir die geselekteerde stel:

    Aktiveer kliniese veranderlike kaarte

    Gebruikers kan die kontrolepaneel aan die linkerkant van die analise gebruik om te wys watter kliniese veranderlikes hulle wil hê. Om spesifieke veranderlikes vir vertoon te aktiveer of te deaktiveer, klik die aan/af skakelkontroles:

    Die kliniese velde word in hierdie kategorieë gegroepeer:

    • Demografies: Data vir die karakterisering van die pasiënt deur middel van segmentering van die populasie (bv. karakterisering volgens ouderdom, geslag, ras, ens.).
    • Diagnose: Data van die ondersoek, ontleding en herkenning van die teenwoordigheid en aard van siekte, toestand of besering van uitgedrukte tekens en simptome ook, die wetenskaplike bepaling van enige aard die bondige resultate van so 'n ondersoek.
    • Behandelings: Rekords van die toediening en voorneme van terapeutiese middels wat aan 'n pasiënt verskaf word om die verloop van 'n patologiese proses te verander.
    • Blootstellings: Klinies-relevante pasiëntinligting wat nie onmiddellik uit genetiese predisposisies voortspruit nie.

    Aangesien die lys velde lank kan wees, kan gebruikers die veldlys vir elke kliniese kategorie invou en uitbrei vir makliker blaai, of die soekkassie gebruik:

    Verken kliniese kaartvisualiserings

    Gebruikers kan verskillende visualiserings verken vir elke kliniese veld wat hulle vir vertoon geaktiveer het. Elke kaart ondersteun tesisse plottipes:

    • Histogram
    • Oorlewing Plot
    • Box Plot & QQ Plot (hierdie plotte word langs mekaar gevisualiseer)

    Om tussen plottipes te wissel, klik die verskillende plottipe-ikone regs bo op elke kaart.

    Histogram

    Die histogram-plottipe ondersteun hierdie kenmerke:

    • Bekyk die verspreiding van gevalle (# en % van gevalle) in die kohort vir die kliniese veld se datakategorieë as 'n histogram
    • Bekyk die verspreiding van sake in tabelvorm
    • Kies die gevalle vir spesifieke datakategorieë om nuwe stelle te skep, by bestaande stelle aan te voeg of uit bestaande stelle te verwyder
    • Laai die histogramvisualisering af in SVG- of PNG-formaat
    • Laai die rou data af wat gebruik word om die histogram in JSON-formaat te genereer

    Let daarop dat die histogramplot van toepassing is op, en vertoon kan word vir, beide kategoriese en kontinue veranderlikes.

    Oorlewing Plot

    Die tipe oorlewingsplot ondersteun hierdie kenmerke:

    • Bekyk die verspreiding van gevalle (# en % van gevalle) in die kohort vir die kliniese veld se datakategorieë as 'n tabel
    • Kies en plot die oorlewingsanalise vir die gevalle van spesifieke datakategorieë in die tabel:
      • By verstek word die top 2 kategorieë (hoogste aantal gevalle) vertoon
      • Gebruikers kan tot 5 kategorieë op 'n slag met die hand kies en plot

      Let daarop dat die oorlewingsdiagram van toepassing is op, en vertoon kan word vir, beide kategoriese en kontinue veranderlikes.

      Box Plot & QQ Plot

      Die boksplot en QQ-plot word langs mekaar in dieselfde visualisering vertoon. Hierdie visualisering ondersteun hierdie kenmerke:

      • Bekyk standaard opsommingstatistieke vir die kliniese veld se data oor die hele kohort as beide 'n boksplotvisualisering en 'n datatabel:
        • Minimum
        • Maksimum
        • Beteken
        • Mediaan
        • Standaard afwyking
        • Interkwartielreeks (IQR)
        • Die kliniese datawaardes word as die monsterkwantiele op die vertikale as geplot
        • Die kwantile van die normaalverdeling word op die horisontale as geplot

        Let daarop dat die boksplot en QQ-plot slegs van toepassing is op kontinue veranderlikes. Hulle kan nie vir kategoriese veranderlikes vertoon word nie.

        Skep pasgemaakte bakkies

        Vir elke kliniese veranderlike, hetsy kategories of deurlopend, kan gebruikers pasgemaakte bakkies skep om die data te groepeer op maniere wat hulle wetenskaplik interessant of betekenisvol vind. Sodra dit gestoor is, word die bakke op hierdie visualisasies toegepas en hulle word dan weer gelewer:

        Pasgemaakte bakke kan te eniger tyd vir elke kaart na hul verstekke teruggestel word. Let daarop dat persoonlike bakke is per ontleding gestoor.

        Kategoriese Binning

        Om pasgemaakte bakkies vir 'n kategoriese veranderlike te skep, klik Pas dromme aan, dan Wysig dromme. 'n Konfigurasievenster verskyn waar die gebruiker hul bakke kan skep:

        • Groepeer bestaande individuele waardes in 'n enkele groep
        • Gee 'n pasgemaakte naam aan elke groep
        • Ontgroepeer voorheen gegroepeerde waardes
        • Versteek waardes heeltemal sodat dit nie in die visualisering gewys word nie
        • Wys voorheen versteekte waardes weer

        Deurlopende Binning

        Om pasgemaakte bakkies vir 'n deurlopende veranderlike te skep, klik Pas dromme aan, dan Wysig dromme. 'n Konfigurasievenster verskyn waar die gebruiker hul bakke kan skep:

        Die gebruiker kan een van hierdie deurlopende biningmetodes kies:

        • (1) Skep bakke op gelyke afstand gebaseer op 'n vasgestelde interval:
          • Gebruiker moet die interval kies (bv. ekwi-afstand houers van 1 825 dae vir die Ouderdom van Diagnose-veld)
          • Gebruiker kan opsioneel die begin- en eindwaarde definieer waartussen die equi-distance bins geskep sal word
          • Gebruiker voer 1 of meer bakke met persoonlike reekse met die hand in
          • User must enter a name for each range and the start and end values
          • The ranges can be of different interval lengths

          Before saving the bins, if there are errors in the configuration, the user will be notified to correct them and try saving again. Byvoorbeeld:

          Other Useful Functions

          Clinical Analysis also provides these additional useful functions:

          • Like other analysis types, all Clinical Analysis tabs are saved to the browser's local storage:
            • Each Analysis tab and its associated configurations (active cards, active plots, custom bins) is saved and is not deleted until local storage is cleared
            • The currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types are saved per analysis
            • Custom bins are saved per analysis
            • Applies all currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types to the data in the set being switched to
            • Re-renders all active visualizations to reflect the data in the set being switched to
            • User is prompted to name the new copy
            • All currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types are copied to the new analysis
            • A new vertical tab appears on the left for the new copy
            • All currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types are printed
            • 3 cards per page, with the fixed Overall Survival Plot displayed as the first card in the entire file


            Kyk die video: représentations graphiques des statistique: lhistogramme (September 2022).


Kommentaar:

  1. Coleman

    Great phrase and timely

  2. Kenelm

    Ek dink jy is nie reg nie. Voer in ons bespreek dit. Skryf vir my in PM.

  3. Carlson

    Ek dink dat u 'n fout begaan. Ek kan dit bewys. Skryf vir my in PM, ons sal praat.

  4. Faedal

    Ek dink dit is die wonderlike gedagte



Skryf 'n boodskap