Inligting

Hoe werk die drie meganismes van die 1000X verbeterde "nuwe" vankomisien saam?

Hoe werk die drie meganismes van die 1000X verbeterde


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Die BBC News-artikel Ultra-taai antibiotika om superbugs te bestry, sê (gedeeltelik):

Een moeilik behandelbare infeksie wat dokters kommerwekkend gemaak het, is vankomisienbestande enterokokke of VRE.

Dit is in hospitale gevind, kan gevaarlike wonde- en bloedstroominfeksies veroorsaak en word deur die WGO beskou as een van die geneesmiddelweerstandige bakterieë wat die grootste bedreiging vir die menslike gesondheid inhou.

Sommige antibiotika werk steeds teen VRE, maar die 60-jarige middel vankomisien is nou magteloos.

Die Scripps -span het probeer kyk of hulle vancomycin kan opknap om die moordvermoë te herstel.

Hulle het 'n paar strategiese wysigings aan die molekulêre struktuur van die ou geneesmiddel aangebring om dit beter te maak om bakterieë aan te val waar dit seermaak - die selwande vernietig.

Veral drie veranderinge blyk belangrik te wees, wat die sterkte en duursaamheid van die geneesmiddel verhoog.

Hoofnavorser dr Dale Boger verduidelik: "Ons het een verandering aan die molekule vankomisien gemaak wat die huidige weerstand teen vankomisien oorkom. En toe het ons by die molekule gevoeg, twee klein veranderinge wat in die molekule ingebou is, twee bykomende maniere waarop dit bakterieë kan doodmaak. So die antibiotika het drie verskillende, ons noem hulle 'meganismes', waardeur dit bakterieë doodmaak. En weerstand teen so 'n antibiotika sal baie moeilik wees om na vore te kom. Dit is dus 'n molekule wat spesifiek ontwerp is om die opkoms van weerstand aan te spreek. "(Nadruk bygevoeg)

Ongelukkig kon ek nie die PNAS -papier sien nie. Die skakel in die BBC -artikel gee my net die volgende:

Die titel in PNAS blyk egter in die Genetiese Ingenieurswese en Biotegnologie-nuusartikel Vancomycin Modified to Combat Growing Antibiotic Resistance Threat as "Perifere wysigings van [Ψ [CH2NH] Tpg4] Vancomycin met bykomende sinergistiese werkingsmeganismes bied duursame en sterk antibiotika"

Dit klink vir my dat die eerste verandering was om die oorspronklike vankomisien se oorspronklike werkingswyse te behou, maar om dit meer robuust te maak teen aanpassings in die vankomisien-weerstandige stam, maar ek is nie seker of dit korrek is nie.

Die ander twee verskille klink vir my na twee nuwe meganismes wat nie voorheen daar was nie - dit klink amper of dit net sowel op verskillende molekules kan wees wat gelyktydig toegedien word, en dat hul teenwoordigheid op die vankomisienmolekule hoofsaaklik vir kwessies van aflewering is.

Is hierdie twee nuwe veranderinge in wese onafhanklike maniere van aksies wat op afsonderlike molekules kan wees, of moet hulle op dieselfde molekule as die primêre meganisme woon?

Die artikel plaas die woord 'meganisme' in aanhalings. Ek probeer verstaan ​​of dit onafhanklik is of op molekulêre vlak saamwerk - met ander woorde, werk dit saam op so 'n manier dat dit op dieselfde molekule moet wees?


Dit is tipies vir 'n koerant onder embargo - dit kan deur geregistreerde joernaliste verkry word sodat hulle die oorspronklike artikel kan dek wanneer dit gepubliseer word. Die koerant is nou gepubliseer, so ek het die eerste antwoord verander.

Voordat ek in die besonderhede ingaan, is dit nodig om 'n kort blik op die werkingsmeganisme van Vancomycin en die manier waarop bakterieë dit omring het (wat buitengewoon lank geneem het, aangesien die middel sedert 1959 in die kliniek gebruik word):

Vankomisien werk deur die behoorlike kruisbinding van die bakteriële peptidoglikaan in die selwand te inhibeer. Dit word bereik deur aan die substraat te bind vir die peptidoglykaansintese, 'n D-alaniel-D-alanien einde van 'n peptied. Selle bars toe as gevolg van osmotiese druk.

Weerstandige selle het 'n D-alanyl-D-laktaat-einde van hierdie peptied (alle besonderhede kan hier gevind word of in die inleiding van die vraestel) wat die doeltreffendheid van die geneesmiddel met 'n faktor van 1000 verlaag. Interessant genoeg blyk hierdie weerstandsmeganisme nie ontwikkel het in patogene bakterieë self, maar is "geleen" van bakterieë wat Vancomycin produseer en dit as 'n selfverdediging benodig (sien meer verwysing 2).

Vancomycin vorm 'n sak rondom die d-Ala-d-Ala substraat, wat in die weerstandbiedende vorm verswak is. Om die weerstand te oorkom, beteken dat 'n variasie van Vancomycin gevind word wat beide die variante effektief bind en sodoende die korrekte koppeling van selwande verhinder.

Om dit te bereik, het Okano en sy kollegas die struktuur van Vancomycin chemies gewysig met verskeie verskillende funksionele groepe op verskillende plekke van die molekule, sien hierdie figuur uit die koerant (figuur 4 vanaf verwysing 1):

Die verandering van hierdie residue verander die sensitiwiteit teen hierdie gemodifiseerde Vancomycine redelik, soos gesien kan word in die sensitiwiteitstabel in die figuur.

Toe hulle die molekule verander, het hulle nie net die bindingsak verander om binding aan die verskillende peptiedsubstrate moontlik te maak nie, maar ook twee ander onafhanklike meganismes teen die bakterieë. Die mees aktiewe verbinding (genoem 18 in die koerant, hierbo gesien vanaf figuur 11) toon:

Verbinding 18, wat die herontwerpte sakmodifikasie vir dubbele d-Ala-d-Ala/d-Ala-d-Lac-binding insluit (blokkeer selwandsintese deur ligandbinding, insluitend inhibisie van transpeptidase-gekataliseerde kruisbinding), die CBP disakkaried modifikasie (blokkeer selwand sintese deur direkte transglikosilase inhibisie sonder d-Ala-d-Ala/d-Ala-d-Lac binding), en die C1 quaternaire ammonium sout C-terminale modifikasie (veroorsaak membraandeurlaatbaarheid), het die sterkste inhibisie vertoon van selwandsintese in die bepaling van alle verbindings wat geassesseer is.

Okano en kollegas het ook die verskillende modifikasies een vir een getoets om te sien watter een watter effek het en ook die effektiwiteit op weerstandbiedende bakterieë getoets. Die tabel toon dat die sterkste effek slegs bereik word as al drie modifikasies in die molekule voorkom.

Aangesien dit onafhanklike meganismes is, sal dit ook die tyd verleng totdat weerstand teen die nuwe weergawe van Vancomycin (gegewe dit 'n verdraagbare toksisiteit in mense het en in die kliniek ingebring kan word) 'n rukkie sal neem om te ontwikkel. Ondanks die optimisme in dele van die koerant, sal hierdie weerstand uiteindelik ontwikkel, hoewel dit nogal ingewikkeld is om drie verskillende meganismes te oorkom.

Verwysings:

  1. Perifere modifikasies van [Ψ[CH2NH]Tpg4]vankomisien met bygevoegde sinergistiese werkingsmeganismes verskaf duursame en kragtige antibiotika
  2. Glikopeptied-antibiotikaweerstandsgene in glikopeptied-produserende organismes.


Kyk die video: Hoe het plastic uit de 3D-pen te verwijderen (Oktober 2022).