Inligting

In watter mate is prion -samevoeging verantwoordelik vir Alzheimer se siekte?

In watter mate is prion -samevoeging verantwoordelik vir Alzheimer se siekte?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ek was geïntrigeerd deur 'n beskrywing van prions as 'n faktor met betrekking tot 'Mad Cow Disease', die episoötiek wat die beesvee van die Verenigde Koninkryk en Frankryk oorwegend bedreig.

Dit is begryplik dat die prion, 'n verkeerd gevoude proteïen, neurodegeneratiewe skade veroorsaak deur 'n samevoeging van prions te veroorsaak in 'n kompleks wat funksionele proteïene kan omskep. Met inagneming van die Creutzfeldt-Jacob-siekte, wat tot dusver geglo word dat dit 'n demensie is wat gekenmerk word deur die opeenhoping van prions, soek ek net verduideliking of die aanvang van Alzheimer se siekte 'n direkte verband moet hê met 'n totaal van verkeerd gevoude proteïene.

Nota Bene

Alhoewel die hipotese rakende die ophoping van diffuseerbare ligande wat deur amyloïde afgelei word, giftige oligomere geassosieer kan word met die prion wat Bovine Spongiform Encephalitis veroorsaak, sou verdere duidelikheid oor die direkte verband tussen hierdie twee gebeurtenisse by mense waardeer word.


Tot watter mate is prionaggregasie verantwoordelik vir Alzheimer se siekte?

Tot onlangs was daar geen 'harde bewyse' wat 'n aansteeklike, self-voortplantende proteïen impliseer nie prion (proteïenagtige aansteeklike deeltjie) in Alzheimer se siekte, of enige oortuigende bewys dat 'n prionagtige meganisme by hierdie siekte betrokke is.

Ek haal egter aan uit 'n onlangse resensie (Alzheimer's en Parkinson's diseases: The prion concept in relation to assembled A$eta$, tau, and alpha-synuclein) deur 'n toonaangewende navorser in die Alzheimer se veld:

Transsellulêre voortplanting van proteïenpatogene, wat herinner aan die verspreiding van virusse, verteenwoordig 'n ongekende konsep van siekte. Dit is nou bekend dat dit verder strek as CJD [Creutzfeldt-Jakob-siekte], insluitend AD [Alzheimer se siekte] en PD [Parkinson se siekte], wat die algemeenste neurodegeneratiewe siektes is.

Pruisner, wat 'n Nobelprys ontvang het vir sy werk met prions ('' 'n nuwe biologiese beginsel van infeksie ''), was een van die eerstes wat daarop dui dat neurodegeneratiewe siektes soos Alzheimer se siekte en Parkinson se siekte, soos Creutzfeldt-Jakob-siekte (CJD), kan te wyte wees aan 'n prion, of aan 'n prion-agtige meganisme. Hy wys daarop dat meer as 80% van hierdie siektes sporadies is, laat aanvang en proteïene behels wat sedert geboorte teenwoordig is (sien A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases).

Daar is egter een voorbehoud. Die prion wat CJD, scrapie en kuri veroorsaak, kan van een individu na 'n ander oorgedra word, en daar is geen bewyse nie dat Alzheimer se siekte of Parkinson se siekte so oordraagbaar is of op enige manier aansteeklik is.

Wat is Alzheimer se siekte?

Alzheimer se siekte is 'n neurodegeneratiewe siekte en 'n verouderingsiekte wat veroorsaak dat erge demensie mettertyd versleg. Dit raak 10% van diegene ouer as 65 jaar en 50% van diegene ouer as 85 jaar. Daar is geen bekende oorsaak nie, en geen bekende genesing nie. Dit is die hoofoorsaak van demensie, voor Parkinson se siekte. Die meeste gevalle van AD is sporadies, maar 'n klein persentasie het 'n genetiese oorsprong (familiale AD).

Die siekte is die eerste keer beskryf (Op sekere eienaardige siektes van ouderdom) deur Alois Alzheimer in 1906. Na histochemiese ontleding beskryf Alzheimer twee kenmerkende afwykings in die postmortem brein van 'n 51-jarige vrou: die (ekstrasellulêre) neuritisiese gedenkplate en die ( intrasellulêre) neurofibrillêre verwarring.

Daar is 'n baie mooi prentjie van beide neuritiese gedenkplate en neurofibrillêre verwarring in Fig 1 (A) van Goedert (2005). Vir 'n puik opsomming van die geskiedenis van AD en verwysings na bogenoemde opsomming, sien A Century of Alzheimer's Disease (2006) deur Goedert & Spillantini.

Wat is die neuritiese gedenkplate?

Neuritiese gedenkplate is ekstrasellulêre strukture wat hoofsaaklik bestaan ​​uit 'n klein peptied van (gewoonlik) óf 40 óf 42 aminosure bekend as die amyloïed-$eta$ ($eta$A), waar die '$eta$' na hul neiging verwys. om beta -blaaie te vorm.

Hierdie klein peptied ontstaan ​​deur proteolise van 'n veel groter proteïen van onbekende funksie, die amyloïed-voorloperproteïen (APP). Die APP is 'n trans-membraanproteïen met 'n enkele membraan-oorspansegment, waar die N-terminus (28 aminosure) ekstrasellulêr is. Twee proteas is verantwoordelik vir die opwekking van $ beta $ A: $ beta $ -sekretase en $ gamma $ -sekretase

Peptiedbinding-splitsing deur $ gamma $ -sekretase kom voor binne die membraan-oorspangebied van APP en komponente van hierdie proteolitiese kompleks (die preseniliene) is 'belangrike spelers' in die Alzheimer -verhaal.

Daar word gedink dat A $ beta 'n 'normale' breinpeptied is, dit wil sê dat dit nie voortspruit uit 'afwykende' proteolise nie, maar die funksie daarvan is onbekend (Goedert & Spillantini, 2006).

Uiteindelik is dit bekend dat mutasies in die APP -geen familiële AD veroorsaak, maar dit is slegs 'n minderheid van die gevalle. (Goedert & Spillantini, 2006).

Die struktuur van die neuritiese gedenkplate is dus bekend. Hulle bestaan ​​uit 'n klein peptied met 'n onbekende funksie, afgelei van 'n veel groter transmembraan proteïen met 'n onbekende funksie.

En die neurofibrillêre tangles?

Onder die elektronmikroskoop het neurofibrillêre verstrengels 'n lintagtige voorkoms gepaarde heliese filamente. Dit is nou bekend dat hierdie strukture bestaan ​​uit 'n enkele proteïen, mikrotubule-geassosieerde proteïen Tau, of Tau-proteïen in 'n saamgestelde en hiper-gefosforyleerde toestand. Daar is 'n baie mooi prentjie (elektronmikrograaf) van 'n gepaarde spiraalvormige filament in Fig 1 (B) van Goedert (2005)

Wat is Tau-proteïen?

Tau is 'n 'normale' breinproteïen wat deur Kirschner en kollegas gekenmerk word (sien hier en hier) as 'n mikrobuis-bindende proteïen, lank voordat sy rol in Alzheimer se siekte besef is.

By mense bestaan ​​dit uit ses isovorme wat gegenereer word deur differensiële mRNA-splyting van die transkripsie vanaf 'n enkele geen, en 'onvolmaakte herhalings' binne die aminosuurvolgorde word vermoedelik verantwoordelik vir mikrotubulibinding.

Mutasies in die Tau geen is nie bekend nie Alzheimer se siekte te veroorsaak, maar is verantwoordelik vir baie seldsame neurogeneratiewe siektes (taupatieë) soos frontotemporale demensie (FTD) (Goedert, 2005)

In die 'inheemse' toestand Tau is gefosforileer, en word beskou as 'n intrinsiek ongestruktureerde proteïen, (daar is geen kristalstruktuur beskikbaar nie), en dit word nou aanvaar dat 'hiper-gefosforileer' Tau is die belangrikste strukturele komponent van die gepaarde heliese filament van Alzheimer se siekte.

Ek soek net verduideliking of die aanvang van Alzheimer se siekte 'n direkte verband kan hê met 'n totaal van verkeerd gevoude proteïene

Dit is waar dinge interessant raak. Daar bestaan ​​geen twyfel dat saamgestelde proteïene by AD betrokke is nie. Die geval van Tau en $eta$A getuig daarvan, en die gepaarde heliese filament kon word as 'n verkeerd gevoude toestand beskou. Kan een van hierdie proteïene tree as 'n prion op en die verkeerd gevoude toestand oordra? Dit wil sê, kan Alzheimer se siekte as 'n prionsiekte beskou word, waar 'n 'skelm' vorm van 'n proteïen sy 'ongemak' na 'normale' proteïene oordra?

In die geval van Tau, is aangetoon dat ekstrasellulêr Tau aggregate kan "stuur 'n verkeerd gevoude toestand van buite na die binnekant van 'n sel, soortgelyk aan prions" deur fibrillisering van intrasellulêre te veroorsaak Tau . Daarbenewens, saamgevoeg intrasellulêr Tau kan na ander selle oorgedra word. (Voortplanting van Tau wat verkeerd vou van die buitekant na die binnekant van 'n sel)

Toetsing van die hipotese dat prions of 'n prionagtige meganisme die oorsaak van AD is, is 'n baie aktiewe veld en baie meer detail en bespreking sal in Goedert (2005) gevind word.

Wat is die ander 'spelers' in die verhaal van die Azheimer?

Daar is baie 'spelers' in die moderne begrip van AD. Twee verdere belangrike is die preseniliene en apolipoproteïen E (APOE).

Wat is die preseniliene?

Preseniliene is deel van die $ gamma $ -sekretase-kompleks, 'n protease wat transmembraanproteïene insluitend APP afsplit. Mutasies in die presenilien-1-geen is die algemeenste oorsaak van familiale AD; Presenilien-2 mutasies wat ook bekend is dat dit AD veroorsaak. (Sien Goedert & Spillantini, 2006).

En apolipoprotien E4?

'N Risikofaktor vir sporadies AD is 'n erfenis van die $ { epsilon} _4 $ allel van apolipoproteïen E (APOE), 'n proteïen van vetmetabolisme, maar die molekulêre basis hiervoor is 'n volledige raaisel. (Goedert & Spillantini, 2006, Goedert, 2005). Die erfgenaam van 'n enkele kopie van die APO-$ epsilon_4 $ geen meer as verdubbel die waarskynlikheid om AD te ontwikkel; erf twee kopieë die risiko met 12-voudig (sien Smith, Dana, 2018)

In wat na 'n groot vooruitgang lyk, is geenredigering gebruik om 'n APO-$epsilon_4$-fenotipe om te skakel na een wat lyk soos 'normale' APO-$epsilon_3$. Vir 'n puik onlangse artikel, sien Wetenskaplikes Fix Genetic Risk Factor for Alzheimer's Disease in Human Brain Cells deur Dana Smith (2018).


Prions

Christopher J. Burrell,. Frederick A. Murphy, in Fenner en White's Medical Virology (vyfde uitgawe), 2017

Abstrak

Prions veroorsaak groot neurodegeneratiewe siektes by mense. 'N Algemene kenmerk is die spongiforme degenerasie van die grys stof van die brein, vergesel van astrogliale hipertrofie en proliferasie. Ten spyte van intensiewe pogings, is 'n nukleïensuurgenoom nie gevind nie: prione is 'aansteeklike proteïene'. Hoewel die inkubasietydperk baie hoë titers in besmette breine bereik, kan dit tot baie jare strek. Prions is die gevolg van spesifieke konformasieveranderinge aan die PrP -proteïen. Die voorkoms van bees spongiforme enkefalitis in 1986 in die Verenigde Koninkryk het gelei tot die oordrag van siektes na die mens as 'n nuwe variant CJD as gevolg van besmette vleis wat die voedselketting binnedring.


Omkeerbaarheid van prion-geïnduseerde neurodegenerasie

George en Cynthia Mitchell Sentrum vir Neurodegeneratiewe siektes, Departemente van Neurologie, Neurowetenskap en Selbiologie en Biochemie en Molekulêre Biologie, Universiteit van Texas Mediese Tak, Galveston, TX, VSA

Oordraagbare spongiforme enkefalopatieë (TSE's), ook bekend as prionafwykings, is 'n groep dodelike, aansteeklike breinsiektes wat mense en ander diere affekteer. Net soos by ander meer algemene neurodegeneratiewe afwykings, soos Alzheimer- of Parkinson -siektes, lyk die kenmerkende gebeurtenis by TSE's die verkeerde vou, aggregasie en breinophoping van 'n andersins normale proteïen. 1 Die verkeerd gevoude vorm van die prionproteïen (PrP Sc) is nie net 'n tipiese patologiese kenmerk van die siekte en 'n moontlike aanleiding tot die patogenese nie, maar is ook die belangrikste (en miskien die enigste) komponent van die aansteeklike middel. 2 – 4

Deur die jare is uitgebreide navorsing gedoen oor die ondersoek van die omstrede aard van die TSE -aansteeklike middel en die meganisme van prionreplikasie. 2 – 4 Ten spyte van indrukwekkende opbou van kennis oor prions, is vroeë diagnose nog steeds nie moontlik nie en is daar geen genesing of selfs voorkomende of palliatiewe behandeling vir hierdie siektes nie. Ook is min bekend oor die breinveranderings wat verantwoordelik is vir die siektesimptome en die molekulêre weë wat tot serebrale skade lei.

'N Studie deur Mallucci en medewerkers 5 bied 'n belangrike stap vorentoe in ons begrip van die molekulêre basis van neurodegenerasie in TSE's. 5 Die navorsers het postnatale voorwaardelike PrP-nul muise ontwikkel wat normaalweg 6 ontwikkel het en waarin prionsiekte voorkom is deur die uitdrukking van die PrP-geen te laat val. 7 In hul mees onlangse studie, 5 brei hulle hierdie waarnemings uit om aan te toon dat die vroeë kliniese simptome en neuropatologiese veranderings wat veroorsaak word deur prioninfeksie omgekeer word by die uitskakeling van PrP -uitdrukking. Muise wat eksperimenteel met prions geënt is onder die toestande wat in hierdie studie gebruik word, begin die eerste subtiele kliniese tekens ongeveer 8 weke na infeksie toon, wat korreleer met die vroegste patologiese veranderinge in die brein. Die breinskade en kliniese toestand vererger geleidelik en diere vrek ongeveer 13 weke na inenting. Deur gebruik te maak van die cre/loxP stelsel ('n hulpmiddel vir weefselspesifieke uitklophou van gene), kan die uitdrukking van PrP in neurone (maar nie ander selle) op 9 � weke gestop word nie. Mallucci en kollegas het getoon dat ingeëntde diere voor die uitskakeling van PrP-uitdrukking progressiewe gedragsgebreke in hippokampusafhanklike leer en spontane grawe en nes ontwikkel het. Hierdie gedragsveranderinge gaan gepaard met elektrofisiologiese en sinaptiese veranderinge sowel as histopatologiese kenmerke van spongiose, gliose en PrP Sc -afsetting. Neuronale dood of uitgebreide PrP Sc-aggregasie is egter nie waargeneem nie, wat aandui dat hierdie prosesse nie verantwoordelik is vir die aanvang van die siekte nie. Uitskakeling van PrP uitdrukking het gelei tot aansienlike herstel van gedrags-, fisiologiese en histopatologiese abnormaliteite. 5 Omgekeerd het die beheermuise wat steeds PrP uitgedruk het, geleidelik versleg, wat kliniese tekens opgedoen het en 'n paar weke later gesterf het.

Mallucci se studie verskaf drie belangrike boodskappe. Eerstens wys dit dat die vroeë stadiums van breinskade en kliniese simptome in TSE's eintlik omgekeer kan word as die oorsaak van hierdie veranderinge doeltreffend verwyder word. Alhoewel dit 'n baie belangrike bevinding is, moet ons versigtig wees om die resultate wat verkry is met jong proefdiere na menslike pasiënte te ekstrapoleer omdat die regenererende vermoëns in die brein van bejaardes waarskynlik aansienlik verminder is. Tweedens dui die studie aan dat die omkeerbaarheid van die siekte waarskynlik te wyte is aan die feit dat die patologie (ten minste die vroegste stadiums) nie veroorsaak word deur massiewe en onomkeerbare neuronale verlies nie. Hierdie gevolgtrekking word ook ondersteun deur verskeie vorige verslae van ander groepe wat toon dat neuronale dood eers baie laat in die siekte voorkom. 8, 9 Derdens vind vroeë kliniese en weefselveranderinge plaas voor uitgebreide akkumulasie van groot PrP Sc-afsettings en herstel gaan nie parallel met 'n vermindering in PrP Sc-konsentrasies nie.

Die implikasie van hierdie resultate is dat vroeë neurodegenerasie waarskynlik nie deur saamgevoegde PrP Sc veroorsaak word nie, maar miskien deur 'n meer verbygaande neurotoksiese spesie. Die bevindinge van Mallucci ondersteun 'n paradigmaverandering wat ook plaasgevind het in ander neurodegeneratiewe siektes wat verband hou met die ophoping van verkeerd gevoude proteïene in die brein. Inderdaad, onlangse ontwikkelings in Alzheimer se siekte, Parkinson se siekte, amiotrofiese laterale sklerose en ander degeneratiewe versteurings van die brein het op dieselfde gevolgtrekkings gewys. As gevolg hiervan word neurodegeneratiewe siektes nou gesien as probleme van neuronale disfunksie (teenoor neuronale dood) en die waarskynlike oorsaak van die senuweeselle en sinaptiese veranderinge blyk die vorming van verkeerd gevoude proteïene wat in klein oplosbare oligomere gerangskik is, te wees. 10 – 12 Hierdie giftige strukture is die voorlopers van die groot proteïenafsettings, wat die patognomiese, maar waarskynlik inerte, tekens van neurodegenerasie is.

Die omkeerbaarheid van neurodegenerasie verteenwoordig 'n beduidende verandering in die siening van TSE's en ander neurodegeneratiewe siektes as onvermydelik noodlottige siektes wat onverbiddelik vorder, wat alle menslike vermoëns tot die dood beroof. Hierdie nuwe konsep bied hoop vir pasiënte, want dit beteken dat vroeë intervensie nie net kan lei tot die stop van siekteprogressie nie, maar ook tot herstel van die kognitiewe en gedragsprobleme en genesing van die breinskade. As 'n metode vir vroeë diagnose ontwikkel word en gepaard gaan met 'n doeltreffende behandeling, kan die siekte eintlik uitgeroei word. Daar is inderdaad rede om hoopvol te wees, want daar is die afgelope paar jaar aansienlike vordering gemaak met die doel om 'n sensitiewe, nie-indringende, biochemiese benadering te ontwikkel om prions en ander misgevoude proteïene in biologiese vloeistowwe van individue in die presimptomatiese stadium van die siekte. 13 Of die degeneratiewe veranderinge verander as die menslike brein wat deur TSE's geraak word, omgedraai kan word, soos aangedui deur Mallucci en medewerkers in eksperimentele knaagdiere, moet nog toegelig word. Die tydsperiode waarin siekteherstel moontlik is, moet ook geïdentifiseer word.


DIE ONTDEKKING VAN 'N AUTOSOMAAL RESESSIEWE MUTASIE IN AD

In 2009 het ons 'n nuwe mutasie ontdek wat bestaan ​​uit 'n Alanien-na-Valien-vervanging by kodon 673 in APP geen, wat ooreenstem met die posisie 2 in die Aβ -ry (A673V of A2V) [31]. Die mutasie is gevind in die homosigotiese toestand in 'n pasiënt met vroeë-aanvang AD en in sy jonger suster wat met meervoudige-domein ligte kognitiewe inkorting gepresenteer het. Neuropatologiese ondersoek van die proband onthul 'n eienaardige profiel wat gekenmerk word deur groot A -neerslae, meestal perivaskulêr en wat 'n noue ooreenstemming toon tussen die patroon wat deur amyloïedkleuring veroorsaak word en die etikettering verkry met immunoreagente wat spesifiek is vir Aβ40 of Aβ42. Hierdie kenmerk was in ooreenstemming met in vitro studies wat toon dat die aggregasie-kinetika van die A2V-mutante Aβ-spesies baie vinniger is as dié van wilde-tipe peptiede, wat daarop dui dat die nukleering van Aβ-spesies, sodra dit geaktiveer is, baie vinnig verloop na die vorming van groot amyloïdesamestellings [31]. Boonop het Aβ -afsetting neostriatum gespaar terwyl dit die serebellum diep geraak het, en was dit dus nie in ooreenstemming met die hiërargiese topografiese volgorde van betrokkenheid wat in sporadiese AD -gevalle [32] gedokumenteer is nie.

Genetiese ondersoek van die stamboom van die proband het verskeie familielede opgemerk uit beide ouerlike geslagte wat die A673V -mutasie in die heterosigotiese toestand gehad het. Neuropsigologiese assessering het getoon dat nie een van hierdie individue selfs op gevorderde ouderdom tekens van kognitiewe agteruitgang gehad het nie. Verder het kliniese inligting oor die verwagte verpligte heterosigotiese draers wie se DNA nie beskikbaar was vir toetsing nie, enige demensie by hierdie individue uitgesluit, selfs in die negende dekade van hul lewe. Hierdie data was in ooreenstemming met 'n outosomaal resessiewe patroon van oorerwing van die A673V genetiese defek in hierdie familie, in teenstelling met al die ander voorheen gerapporteerde mutasies wat verband hou met AD [33].

Hierdie bevindinge het die scenario van AD genetika vergroot, wat daarop dui dat dit ook outosomaal resessief is APP variante, hoewel selde, kan verantwoordelik wees vir EOAD. In dieselfde jare het 'n verdere ondersteuning vir hierdie siening gekom uit die ontdekking van die Osaka (E693Δ) intra-Aβ APP mutasie. Óf 'n moontlike resessiewe patroon van oorerwing óf 'n dominante patroon met onvolledige penetrasie is voorgestel vir hierdie mutasie wat lei tot AD-agtige demensie ten spyte van lae breinamyloïedafsetting [34].

Om inligting te verkry oor die meganismes van die A2V -resessiewe mutasie om siektes te veroorsaak, het ons die effekte van die A673V -variant op APP verwerking in sellulêre modelle en in breinweefsel van die homosigotiese A673V -draer en gevind dat hierdie mutasie 'n verskuiwing van APP verwerking na die amyloidogene weg, wat 'n beduidende toename in die sAβPPβ tot gevolg het: sAβPPα en C99:C83 verhoudings, verhoog Aβ produksie, verhoog veral die breinvlakke van die A2V Aβ1–40 (Aβ1–40A2V) peptied, veral in die onoplosbare fraksie van breinhomogenate (d.w.s. mieresuurekstrakte) waar dit oorheersend is oor Aβ1–42A2V), wat daarop dui dat hierdie aminosuurvervanging die betrokkenheid van Aβ ten sterkste onderskryf1–40 in die aggregasiepad.

Ons het daarna die uitwerking van die A673V-mutasie op die aggregasie en amyloïdogene eienskappe van Aβ ondersoek en gedemonstreer dat die A673V-mutasie die geneigdheid van Aβ verhoog om 'n β-velstruktuur aan te neem, die aggregasiekinetika daarvan verander, wat Aβ se neiging om oligomere en amyloïede fibriele te vorm sterk versterk. , verhoog die neurotoksisiteit van Aβ -peptiede wat die A2V -substitusie dra, en produseer spesifieke toksiese effekte op neuronale selle deur die cholinerge stroombane [31, 35–37] te belemmer. Soortgelyke gevolgtrekkings is gemaak deur in vivo studies oor transgenies C. elegans uitdrukking van menslike AβA2V wat wys dat A2V-mutasie 'n patologiese gedragsfenotipe veroorsaak met abnormaliteite in lokomotoriese aktiwiteit, faringeale sametrekking en 'n verkorting van die lewensduur [38]. Ander groepe het addisionele patogene meganismes vir die A2V -mutasie getoon, wat veral die effek op Cu2 + -koördinasie [39] behels.

Die bevinding dat die A673V-mutasie die produksie en aggregasie van Aβ sterk verhoog, het die teenwoordigheid van vroeë demensie by homosigotiese draers verklaar, maar het die vraag laat ontstaan ​​waarom heterosigotiese draers nie siektes ontwikkel nie. Na die waarneming dat mense met die mutasie in die heterosigotiese toestand nie AD ontwikkel nie, het ons uitgevoer in vitro en in vivo studies om te simuleer wat in die brein van A673V heterosigotiese draers gebeur, waar AβA2V en Aβwt word eweredig uitgedruk [31]. Hierdie studies het die buitengewone vermoë van Aβ onthulA2V interaksie met Aβwt, wat met die kernvorming en polimerisasie daarvan inmeng, wat lei tot die vorming van onstabiele aggregate, wat maklik deur selafvangers verwyder kan word. In die besonder het sirkulêre dichroïsme (CD) spektroskopie, SDS-PAGE-analise, elektron- en atoomkragmikroskopie (AFM) getoon dat die heteroloë interaksie tussen AβA2V en Aβwt by ekwimolêre konsentrasie, het gelei tot 'n afname in β-vel sekondêre struktuur en inhibisie van samestelling in oligomere en fibrille [35]. Die interessantste is AβA2V was baie doeltreffend om Aβ-afhanklike neurotoksisiteit in menslike neuroblastomaselle teen te werk [31], en die normale fenotipe te red en die dendritiese ruggraatdigtheid van hippokampale neurone te herstel van breinboogmuise behandel met Aβ1-42wt [40].

X-straal- en neutrondiffraksie-eksperimente gekombineer met gepolariseerde ligmikroskopie, AFM en modellering het 'n rasionele basis verskaf vir die paradoksale effekte van A2V-Aβ-mutasie in mense, wat die aggressiwiteit daarvan in homosigotiese draers en die beskermende effek daarvan in heterosigote verduidelik. Aangesien die N-terminale Aβ-residue altyd aan die buitekant van die fibril geleë is, is dit baie waarskynlik dat alanien-alanien-interaksie in gewig en valien-valien-interaksie in A2V betrokke is by interfibrillêre interaksies en dimerisering. Die hoër mate van oriëntasie in laasgenoemde dui op stywer pakking of minder steries-gehinderde interferensie tussen lateraal-aangrensende protofilamente of fibrille, wat die fibrilpolimerisasie bevoordeel. Omgekeerd kan 'n interaksie van alanine2 in die wt met valine2 in die A2V-peptied die fibrilinteraksies inmeng as gevolg van 'n wanverhouding tussen die sykettings en steriese hindernisse wat die waterstofbinding en interblad-interaksies versteur en sodoende fibrillogenese voorkom [41 ].

Oor die algemeen het hierdie data gesuggereer dat die interaksie tussen mutant en wt Aβ amyloidogenese en neurotoksisiteit kan belemmer en sodoende die heterosigotiese draers van A673V beskerm. Die resultate van ons studies het ook gelei tot 'n heroorweging van die relevansie van die N-terminale volgorde van Aβ in verkeerde vou en siekte, aangesien dit onderskat is deur die vorige wetenskaplike literatuur [42]. Ons data versterk die hipotese dat die N-terminale domein van Aβ selektief versteur word in amyloidogenese en dat veranderinge in die primêre volgorde my peptiedsamestelling en veselvorming diep beïnvloed [43]. Die belangrikheid van hierdie domein word verder ondersteun deur die bevinding dat teenliggaampies daarteen optimaal is vir plaakopruiming in dieremodelle [44] en die interessantste is dat dit in menslike kliniese toetse as siekteveranderende middels vir AD [45] geëvalueer word.

Interessant genoeg is bewyse vir 'n natuurlike beskerming teen AD getoon by menslike draers van die A2T Aβ-mutasie-'n ander menslike Aβ-variant wat gekenmerk word deur 'n alanien-tot-treonien-substitusie terselfdertyd APP kodon van die A2V-Aβ mutasie (APP-A673T of AβA2T variant) [46, 47]. Bykomende studies het probeer om die molekulêre basis van die A2T-geïnduseerde beskerming vir AD te verduidelik, wat dui op 'n waarskynlike saamgestelde meganisme, insluitend effekte op APP verwerking, met gevolglike afname in Aβ-produksie, en op Aβ-struktuur, aggregasie en neurotoksisiteit [48-50].

Die ontdekking van beskermende genetiese variante soos AβA2V en AβA2T, hoewel skaars, behoort 'n nuwe visie van genetiese studies aan te wakker, tot nou toe beperk tot die identifikasie van patogeniese variante, wat die genetiese navorsing uitbrei na die opsporing van 'beskermende' DNA-variasies as nuttige gronde vir die ontwerp van doeltreffende siekte-modifiserende terapieë in medisyne [ 51].


A β Oligomeer neurotoksisiteit

Met inagneming van die verskille in grootte, spesie en biologiese aktiwiteit van sintetiese of gesuiwerde A β -oligomere, is daar waarskynlik 'n soortgelyke variasie in die biologiese determinante van die neurotoksiese effek. Om die talle gegewens op te som, kan die neurotoksisiteit van A β -oligomere bemiddel word deur drie verskillende meganismes, nie onderling uitsluitend nie: onspesifieke versteuring van sellulêre en intrasellulêre membrane die vorming van amyloïede porieë, as ioonkanale en laastens die spesifieke interaksie met membraan reseptore. Die uitdaging is om die patogeniese belangrikheid van hierdie prosesse te verstaan, nie net die reproduseerbaarheid van elke spesifieke gebeurtenis nie. Die effekte van verskeie tipes oligomeer is in vivo en in vitro bestudeer, en verswakking van kognitiewe funksie met die direkte toediening van Aβ oligomeer oplossings is in vivo getoon deur gebruik te maak van natuurlike oligomere van selle 38, maar ook met dimere wat direk vanaf AD geïsoleer is. brein. 39 Soortgelyke resultate is verkry met sintetiese A β oligomere by rotte 40 en muise 41 A β oligomere benadeel langtermynversterking (LTP) 18, 39, 42 en versterk langtermyn depressie (LTD). 42 Beide hierdie aktiwiteite behels die NMDA -reseptore; die reseptore word gedeeltelik geblokkeer deur oligomere om die remming van LTP te veroorsaak, terwyl die verbetering van LTD verskillende meganismes kan hê, soos saamgevat deur Selkoe en Mucke (2012). 43

Aβ oligomere kan internalisering of desensibilisering van NMDA- en AMPA-reseptore veroorsaak, met die verlies van dendritiese stekels. Direkte postsynaptiese aktivering van 㬗 nikotiniese asetielcholienreseptor (㬗-nAChR) deur A β oligomere is aanvanklik voorgestel, 44 en daarna is die aktivering van ekstrasynaptiese NMDA-reseptore, 42, veral NM2-gemedieerde NMDA-strome, getoon. 46, 47 Met die NMDA-reseptorinterferensie veroorsaak deur A β-oligomere, is voorgestel dat talle intrasellulêre seinweë soos calcineurien/STEP/kofilien, p38 MAPK en GSK-3 β geaktiveer kan word. 42, 45, 48 - 50 Aβ-geïnduseerde hippokampale neuronale disfunksie vind plaas deur NMDAR-afhanklike mikrotubuli-demontage met neuriet-terugtrekking en DNA-fragmentasie in volwasse hippokampale selle. 51 Saam met 㬗nACh-, NMDA- en AMPA-reseptore, verskeie ander soos insulienreseptore, 52 , 53 RAGE (die reseptor vir gevorderde glasie-eindprodukte), 54 , 55 die prionproteïen, 8 die Efrin-tipe B2-reseptor (EphB2), 56, 57 en die amylien 3-reseptorsubtipe 58 is voorgestel om die nadelige effek van A β-oligomere spesifiek te bemiddel. In verskeie eksperimentele toestande kan Aβ oligomere tau-fosforilering induseer. 29, 59 - 61.


APP, Aβ, EN DIE VORMING VAN PLATE

Die proteolitiese verwerking en intrasellulêre handel in APP is kompleks en vind plaas deur verskeie roetes (fig 1 ⇑ ). Die normale funksie van APP is nog nie duidelik nie, maar afwykende verwerking van APP veroorsaak of verhoogde produksie, verminderde verwydering, of die produksie van abnormaal amyloidogene Aβ is moontlik die primêre patogene gebeurtenis by Alzheimer se siekte. 9 Alomteenwoordig uitgedruk en hoogs evolusionêr behoue, APP is 'n membraan-oorspanproteïen wat bestaan ​​uit 'n groot ekstrasellulêre/intraluminale amino(N)-terminale ektodomein, 'n enkele membraan-omspannende domein, en 'n kort intrasellulêre/sitoplasmiese karboksiel(C) terminale domein (fig 1 ⇑ ).

Daar is egter ander roetes vir APP -verwerking wat roetes bied vir die opwekking van ongeskonde Aβ. Twee proteolitiese ensiemaktiwiteite (β-sekretase en γ-sekretase) is gedefinieer wat dit moontlik maak om Aβ binne APP uit te sny (fig 1 ⇑). β-Secretase kloof APP by die N terminus van Aβ, wat 'n C99-fragment genereer, en γ-secretase kloof APP na die C-terminus van Aβ-dit wil sê eintlik binne die hidrofobiese transmembraanstreek. In die afgelope 2 jaar is buitengewone vordering gemaak in die identifisering en karakterisering van hierdie twee sekretases wat hopelik uiteindelik tot nuwe rasionele terapeutiese teikens vir Alzheimer se siekte behoort te lei.

Dieselfde kandidaat vir β-sekretase is deur verskillende onafhanklike groepe geïdentifiseer deur gebruik te maak van verskillende eksperimentele benaderings en is die naam "BACE" (β-site APP cleaving enzyme chromosomal location is 11q23.3) or "Asp2" or Memapsin2 as it is a membrane gebonde aspartyl protease. 10–, 14 BACE is verryk deur die brein en uitdrukkingsvlakke is baie hoër in neurone as in glia. Dit is 'n transmembraanproteïen met 'n kort sitoplasmiese stert en is hoofsaaklik gelokaliseer na die lumen van die Golgi-apparaat en ook na endosome. Daar is twee bewaarde Asp (Thr/Ser) Gly (Thr/Ser) motiewe in die luminale ektodomein. Hierdie twee motiewe vorm die aktiewe plek en het, vanweë hul oriëntasie, toegang tot die β-splitsingsplek in die ektodomein van APP (fig 3 ⇓). Ter ondersteuning van BACE, wat β-sekretase is, beteken dit dat oormatige uitdrukking lei tot 'n verhoogde splitsing van APP op bekende β-sekretase plekke. 10, 11 en inhibisie van BACE-aktiwiteit lei tot verminderde β-gesplitste produkte. 10, 12

β-Sekretase- en γ-sekretase-splyting van APP. Skematiese diagram wat endoplasmatiese retikulum/Golgi -membraan gebind APP, BACE en PS1 uitbeeld. D, gekonserveerde asparaginsuurreste wat kandidaat-aktiewe plekke vir proteolitiese aktiwiteit is (sien teks). Let daarop dat hierdie plekke in die luminale ektodomein van BACE geleë is, terwyl hulle in PS1 onderskeidelik binne transmembraanstreke 6 en 7 van die N- en C-terminale fragmente van PS1 woon. Die endoproteolitiese splitsingsplek van PS1 word aangedui.

'n Homoloog, BACE2/Asp1, is ook geïdentifiseer, wat aandui dat daar 'n familie van hierdie nuwe membraan is wat aspartylproteases oorspan. Die geen vir BACE2 is in die kritieke Downsindroom -gebied van chromosoom 21. 15 Neuronale uitdrukking van BACE2 is egter baie laag, 16 en BACE2 klou oorwegend binne die Aβ -volgorde eerder as by die N -terminus. 17 Hierdie bevindings is geneig om te versag teen 'n rol vir BACE2 in Alzheimer se siekte patogenese in Downsindroom, maar kan BACE2 impliseer in die Alzheimer se siekte patologie wat verband hou met die "Vlaamse" APP mutasie, waarvan die plek langs die nuut geïdentifiseerde BACE2 Aβ splitsingsplek is ( fig 1 ⇑ ).


STRUKTUUR EN MONTAGE VAN PHFS

PHF's wat uit AD -breinweefsel geïsoleer is sonder Pronase -vertering, het 'n vaag buitenste laag (Fig. 4A). Alhoewel sulke PHF's steeds deur mAb 6/423 herken word, benodig dit hoër konsentrasies van die teenliggaam om dit te kan doen [24]. Dit dui daarop dat die N- en C-terminaal afgeknotte herhaaldomein-tau-eenheid in PHF's teenwoordig is op 'n manier wat gedeeltelik deur die fuzzy laag bedek is. Hierdie interpretasie is ondersteun deur immunohistochemiese studies wat die volgorde van tau -aggregasie en afkapping in AD -breinweefsel ondersoek. Die aggregate wat deur mAb 6/423 herken word, is aanvanklik amorf en word nie gemerk deur bensotiasoolfluorofore wat bind aan saamgestelde PHF's nie. Aangesien hierdie aggregate in PHF's omgeskakel word, verkry dit die vermoë om bensotiasole te bind, maar verloor mAb 6/423 immunoreaktiwiteit. Laasgenoemde kan onthul word deur mieresuurbehandeling van die histologiese afdeling [28].

Die subeenheidstruktuur van die PHF-kern. (A) PHF's, geïsoleer van AD-breinweefsel, word omring deur 'n fuzzy laag (linker paneel) wat deur proteolise verwyder word om 'n PHF te openbaar met 'n protease-weerstandige kern en kenmerkende filamentagtige voorkoms (middelste paneel). Modelrekonstruksie (regterpaneel) het 'n C-vormige subeenheidstruktuur in dwarssnit (B) geopenbaar, in ooreenstemming met die atoomstruktuur wat bepaal is deur krio-elektronmikroskopie van PHF's (C) [39].

Die fuzzy coat bevat die gedeeltes van die tau-molekule wat N-terminaal is tot die herhalende domeinkern. Immunoreaktiwiteit wat verband hou met die N-terminale gedeelte van die molekule gaan verlore na proteolitiese verwydering van die fuzzy laag [8, 10]. Aangesien die kernstruktuur ongeskonde bly nadat die fuzzy laag verwyder is, kan die gevolgtrekking gemaak word dat die N-terminale helfte van die tau-molekule geen bydrae tot die kern lewer nie, wat geen post-translasionele modifikasies bevat nie [29]. Die epitope wat deur fosfaatafhanklike teenliggaampies herken word, is uitsluitlik in die fuzzy laag [30] geleë.

Hierdie komplekse immunochemiese eienskappe het gelei tot aansienlike verwarring in die literatuur oor die potensiële rol van fosforylering van tau -proteïene, beide as 'n terapeutiese doelwit en as 'n kontekstuele brug na die veranderde proses van AβPP in AD. 'N Algemene wanopvatting wat sedert 1991 [31] in die literatuur voorkom, is dat "PHF's feitlik geheel en al bestaan ​​uit hiperfosforyleerde tau -proteïene". Die molekulêre massa van die PHF-kern is egter ~65 kDa/nm [10], of ~6.5×10 kDa kern-tau-eenhede per nm. Aangesien die massa van die N-terminale helfte van die tau-molekule ∼23 kDa is, sou die voorspelde massa PHF's wat sonder protease-behandeling geïsoleer is, ∼210 kDa/nm wees as al die PHF-tau-proteïene N-terminaal ongeskonde was. Sulke PHF's het egter 'n maksimum massa van 110 kDa/nm, en meer tipies 80-95 kDa/nm [10]. Dit impliseer dat die grootste deel van die molekulêre massa van die PHF bestaan ​​uit afgeknotte tau, en slegs 1 uit 7 tau-molekules is N-terminaal ongeskonde. Hierdie benaderings, gebaseer op strukturele data, stem goed ooreen met direkte immunochemiese metings van PHF-preparate, aangesien gefosforileerde tau minder as 5% van totale PHF-tau uitmaak, gemeet onafhanklik van fosfaatafhanklike immunoreaktiwiteit [7, 32]. Of vollengte hiperfosforileerde tau-proteïen bloot aan die buitekant van die kernpolimeer geheg is, en of sommige van die strukturele tau-eenhede van die kern N-terminaal ongeskonde is, is tans nie bekend nie. Hoe dan ook, dit is uiters onwaarskynlik dat PHF's "byna geheel en al uit hiperfosforyleerde tau -proteïene" kan bestaan, soos algemeen aanvaar word.

Sistematiese tau-tau-bindingstudies in vitro met behulp van die toets hierbo beskryf, het getoon dat, soos die konsentrasie van óf afgeknotte tau in die vaste fase óf vollengte tau in die waterfase spesies toeneem, hul onderskeie bindingsaffiniteite toeneem tot asimptotiese waardes van 21.1±2.9 en 31.5±22.6 nM, onderskeidelik [33]. Dit impliseer dat 'n konformasionele verandering op 'n konsentrasie-afhanklike wyse geïnduseer kan word wat tau-tau-binding vergemaklik. Hierdie konsentrasie-afhanklike verbetering word nie gesien in die tau-tubulien-bindingsinteraksie nie, wat 'n 19-voudige laer bindingsaffiniteit van 403±86 nM het, ongeag die tau- of tubulienkonsentrasie [33].

Beide tau-tau en tau-tubulienbinding deur die herhalingsdomein word diep versteur deur fosforilering. In die geval van tau-tau-binding produseer fosforylering 'n 10- tot 50-voudige inhibisie, afhangende van die presiese opset van die meting [33]. Vir tau-tubulienbinding is die inhibisie 24-voudig. Daarom beheer fosforilering die vou van die tau -molekule in oplossing op so 'n manier dat dit die beskikbaarheid van die bindingsdomein belemmer. Hierdie bevindinge impliseer ook dat dit onnodig is om fosforilering aan te roep as 'n meganisme wat verantwoordelik is vir die oordrag van tau-proteïen van oorwegend tubuliengebonde na oorwegend saamgestelde toestande, soos algemeen aanvaar word [34]. Sodra die herhaal-domein fragment beskikbaar is in 'n geskikte konformasie, sal die dinamika van mikrotubuli samestelling en demontage die herverspreiding van die tau proteïenpoel na die geaggregeerde toestand bevoordeel bloot op grond van differensiële bindingsaffiniteite. Die progressiewe ophoping van endogeen afgeknotte tau in AD-brein dui daarop dat die sellulêre opruimingsmeganismes gekompromitteer word sodra die herhalende domein in sy proteolitiese stabiele konfigurasie gesluit is en dat die saamgevoegde afgeknotte vorm 'n kinetiese sink verteenwoordig [32]. Inderdaad, kwantitatiewe ontledings van oplosbare en geaggregeerde tau in AD breinweefsels het geïmpliseer dat die verlies van oplosbare tau onvoldoende is om die ophoping van geaggregeerde tau te verduidelik. Dit blyk eerder dat die oplosbare tau -poel in stand gehou word deur verhoogde produksie om die verlies in die saamgestelde vorm [32] te vergoed.

Die inhiberende effek van fosforilering kan uitgeskakel word deur eers volle lengte tau aan die vaste fase te bind [33]. Dit verwyder die konformasionele beskerming wat fosforilering bied, wat die herhalende domein beskerm teen patologiese aggregasie. Daar is 'n paar bewyse wat die idee ondersteun dat die kritiese bindende substraat wat die aanvanklike konformasieverandering moontlik maak wat nodig is om die tau-aggregasie-kaskade te aktiveer, verband hou met produkte van onvolledige mitochondriale opruiming [1, 35]. Lipofuscinafsettings wat gewoonlik in verouderende neurone ophoop, bestaan ​​uit onverteerde produkte van mitochondriale omset [36]. Hierdie mitochondria-afgeleide fragmente samelokaliseer met afgekapte tau in lysosome, suiwer saam met proteolities stabiele PHF's en vorm SDS-weerstandige komplekse met afgeknotte tau [22, 35]. Alhoewel sulke aggregate die primêre substraat kan wees wat nodig is om tau-aggregasie te saai, is die proses self-voortplantend en word dit outokatalities sodra dit begin is. So 'n scenario sal dan die aanvang van tau-aggregasie vind binne die raamwerk van 'n meer algemene ouderdomsverwante inkorting in die doeltreffendheid van endosomaal-lysosomale verwerking wat nodig is vir die opruiming van membraangebonde proteïene (soos AβPP) en mitochondria [37, 38] (Fig. 5).

Betrokkenheid van die endosomaal -lysosomale weg by die verwydering van saamgestelde proteïene. Opeenhoping van die opruimingsweg wat geassosieer word met progressiewe ouderdomsverwante mislukking van normale mitochondriale omset lei tot vrystelling van produkte van mislukte opruiming wat saad word vir die sneller van tau-aggregasie. Die gevolglike tau-oligomere dra by tot opeenhoping in die pad en kataliseer self verdere tau-aggregasie. Die tau-aggregasie-kaskade gaan voort deur 'n outokatalistiese proses van binding en proteolise van tau, geïnisieer deur die vaslegging van neweprodukte van mislukte mitochondriale opruiming as gevolg van ouderdomsverwante mislukking van endosomale-lisosomale prosessering. Bron: Van Wischik et al., Biochem Pharmacol 88, 529–539, 2014.

'N Lae resolusiestruktuur van die PHF-kern is aanvanklik beskryf op grond van direkte negatiewe vlek-elektronmikroskopie-waarnemings en modelbou [9]. Geïsoleerde PHF's word gekenmerk deur longitudinale stringe wat oorgaan tussen 'n 4-strengs na 'n 3-stringige voorkoms tydens 'n linkervormige spiraalrotasie van 'n onderliggende lintagtige struktuur (Fig. 4A). Aangesien die filamente skoon dwarsbrekings het, moet die onderliggende subeenheid dwars in oriëntasie wees. Hierdie kenmerke kan verduidelik word deur twee C-vormige subeenhede rug-aan-rug met 'n kerneenheid wat uit drie afsonderlike domeine bestaan. Hierdie struktuur is bevestig deur beelddiffraksie-analise van geïsoleerde kern-PHFs (Fig. 4B).

Meer onlangs is hierdie kernstruktuur meer elegant bevestig deur krio-elektronmikroskopie wat gedetailleerde resolusie op atoomvlak [39] moontlik gemaak het. Die volgorde van die herhalende kern-tau-eenheid, struktureel bepaal [39], stem byna presies ooreen met die volgorde wat 29 jaar gelede vir die eerste keer uit die PHF-kern geïsoleer is [8]. Die enigste verskil is dat die proteolitiese stabiele eenheid, biochemies getoon [8, 24], strek met 8 residue N-terminaal en 13 residue C-terminaal relatief tot die volgorde wat deur krio-elektronmikroskopie gevisualiseer kan word (dws Ile-297 - Glu-391, eerder as Val-306 –Phe-378). Die atoomresolusiestruktuur het dit vir die eerste keer moontlik gemaak om te sien dat hierdie kerntau-eenheid as 'n geboë haarnaaldstruktuur gerangskik is om die C-vormige strukturele subeenheid te produseer (Fig. 4C). Ons het onlangs gevind dat die kern tau uitgedruk in vitro eenheid bestaan ​​in twee afsonderlike konformasies met gel mobiliteite van 10- en 12-kDa, onderskeidelik [40]. Slegs die 12-kDa-vorm is monteerbevoeg en word spontaan in dubbele heliese linte saamgestel met dieselfde oorgange van 4 tot 3 stringe wat dui op die teenwoordigheid van dieselfde C-vormige subeenheid wat oorspronklik in PHF's gesien is. Dit dui daarop dat die gebuigde haarnaaldkonfigurasie van die herhalende domein in oplossing kan voorkom, dat die bindings wat dit in stand hou SDS-bestand is, selfs in die monomere vorm, en dat hierdie kritieke konformasie-oorgang kan plaasvind in die afwesigheid van enige post-translasie-modifikasie [40 ]. Hierdie studies sluit veral geen vereiste uit vir die vorming van disulfiedvernetings in PHF-samestelling nie.

Hierdie strukturele bevindinge het belangrike implikasies om presies te verstaan ​​hoe diaminofenotiasiene in staat is om die PHF-kern uitmekaar te haal en die proteolitiese stabiliteit van die herhalende domein in sy samestelling-bevoegde konfigurasie om te keer [22]. Dit is al geruime tyd bekend dat die tau-tau en tau-tubulien bindingsinteraksies farmakologies onderskei is, alhoewel beide deur die herhalingsdomein [22] voorkom. Deur MT as die prototipe verbinding te gebruik, kan ontbinding van PHF's wat uit die AD brein geïsoleer is, aangetoon word by MT konsentrasies ongeveer 1/10 van die van die PHF's [25]. Dit maak dit onwaarskynlik dat die optrede van MT mededingend is, maar dui eerder op 'n katalitiese interaksie van een of ander aard. Dit is aanloklik om te bespiegel dat MT werk deur die haarnaaldkonfigurasie van die van die kerntau-eenheid te stabiliseer, wat dit monteerbevoeg maak. Dit sou lei tot die omskakeling van die kerntau-eenheid in 'n vorm wat beide monteer-onbevoeg is en meer vatbaar is vir proteolitiese weë wat beskikbaar is vir proteïenklaring [41]. In die selmodel hierbo beskryf, wat 'n inherente dinamiese stelsel is, word die vlakke van die kerntau-eenheid relatief tot tau in lengte verminder na behandeling met diaminofenotiasiene, wat beide remming van tau-aggregasie en verbeterde opruiming van tau-aggregate impliseer. Dit wil sê, die kern-tau-eenheid is nie meer kineties vasgevang in die geaggregeerde toestand in die teenwoordigheid van diaminofenotiasiene nie. Interessant genoeg verhoog MT outofagie en opruiming van geaggregeerde tau-proteïen in 'n transgeniese muismodel by 0.05μM [42] en, teen 'n lae dosis, induseer gene wat gereguleer word deur NF-E2-verwante faktor 2 (Nrf2) wat paaie wat beskikbaar is vir die opruiming van proteotoksiese proteïene in 'n ander transgeniese tauopatie -muismodel [43]. Dit is onbekend hoe hierdie effekte verband hou met die ontbinding van tau -aggregate, maar albei dui op die verbetering van die vermoë van neurone om dit te verwyder.


Alle simulasie- en data-analise-kodes is ingesluit in hierdie artikel en sy aanvullende inligting. Kodes is op aanvraag by die ooreenstemmende outeurs beskikbaar.

Dobson, C. M. Proteïenvou en misvou. Natuur 426, 884–890 (2003).

Haass, C. & Selkoe, D. J. Oplosbare proteïen-oligomere in neurodegenerasie: lesse uit die Alzheimer se amyloïed beta-peptied. Nat. Ds Mol. Sel Biol. 8, 101–112 (2007).

De Strooper, B. & Karran, E. Die sellulêre fase van Alzheimer se siekte. Sel 164, 603–615 (2016).

Knowles, T. P. J., Vendruscolo, M. & Dobson, C. M. Die amiloïedtoestand en die assosiasie daarvan met proteïen-misvousiektes. Nat. Ds Mol. Sel Biol. 15, 384–396 (2014).

Chiti, F. & Dobson, C. M. Proteïen misvou, funksionele amyloïde en menslike siektes: 'n opsomming van vordering die afgelope dekade. Annu. Ds Biochem. 86, 27 (2017).

Campioni, S. et al. 'n Veroorsakende verband tussen die struktuur van afwykende proteïen-oligomere en hul toksisiteit. Nat. Chem. Biol. 6, 140–147 (2010).

Cremades, N. et al. Direkte waarneming van die interomskakeling van normale en toksiese vorme van α-sinuklein. Sel 149, 1048–1059 (2012).

Jucker, M. & Walker, L. C. Selfvermeerdering van patogeniese proteïenaggregate in neurodegeneratiewe siektes. Natuur 501, 45–51 (2013).

Jaunmuktane, Z. et al. Bewyse vir menslike oordrag van amyloïed-β patologie en serebrale amiloïed angiopatie. Natuur 525, 247–250 (2015).

Fusco, G. et al. Strukturele basis van membraanontwrigting en sellulêre toksisiteit deur α-synuclein oligomere. Wetenskap 358, 1440–1443 (2017).

Fitzpatrick, A. W. P. et al. Cryo-EM strukture van tau filamente van Alzheimer se siekte. Natuur 547, 185–190 (2017).

Qiang, W., Yau, W.-M., Lu, J.-X., Collinge, J. & Tycko, R. Strukturele variasie in amyloïed-β fibrille van Alzheimer se siekte kliniese subtipes. Natuur 541, 217–221 (2017).

Peng, C. et al. Sellemilieu verleen verskillende patologiese α-synucleinstamme in α-synucleinopathies. Natuur 557, 558–563 (2018).

Spillantini, M. G. et al. α-sinuklein in lewy liggame. Natuur 388, 839–840 (1997).

Knowles, T.P.J. et al. 'N Analitiese oplossing vir die kinetika van breekbare filamentmontering. Wetenskap 326, 1533–1537 (2009).

Michaels, T.C.T. et al. Chemiese kinetika vir die oorbrugging van molekulêre meganismes en makroskopiese metings van amiloïed fibrilvorming. Annu. Ds Fis. Chem. 69, 273–298 (2018).

Cohen, S. I. A. et al. Proliferasie van amyloïed-β42-aggregate vind plaas deur middel van 'n sekondêre kernvormingsmeganisme. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 110, 9758–9763 (2013).

Törnquist, M. et al. Sekondêre kiemvorming in amyloïedvorming. Chem. Komm. 54, 8667–8684 (2018).

Stefani, M. & Dobson, C. M. Proteïen-aggregasie en aggregaat-toksisiteit: nuwe insigte in proteïenvou, misvoude siektes en biologiese evolusie. J. Mol. Med. 81, 678–699 (2003).

Demuro, A. et al. Kalsiumdisregulering en membraanontwrigting as 'n alomteenwoordige neurotoksiese meganisme van oplosbare amiloïed-oligomere. J. Biol. Chem. 280, 17294–17300 (2005).

Bode, D. C., Freeley, M., Nield, J., Palma, M. & Viles, J. H. Amyloïed-β oligomere het 'n groot skoonmaakmiddel-agtige effek op lipiedmembraan dubbellaags, afgebeeld deur atoomkrag en elektronmikroskopie. J. Biol. Chem. 294, 7566–7572 (2019).

Panza, F., Lozupone, M., Loogroscino & Imbimbo, B. P. 'n Kritiese beoordeling van amyloïd-β-gerigte terapieë vir Alzheimersiekte. Nat. Ds Neurol. 15, 73–88 (2019).

Linse, S. et al. Kinetiese vingerafdruk van teenliggaamterapieë voorspel die uitkomste van kliniese toetse van Alzheimer. Voorafdruk by bioRxiv https://doi.org/10.1101/815308 (2019).

Sevigny, J. et al. Die teenliggaam aducanumab verminder Aβ -gedenkplate in Alzheimer se siekte. Natuur 537, 50–56 (2016).

Walsh, D. M. et al. 'N Maklike metode vir die uitdrukking en suiwering van die Alzheimer se siekte-geassosieerde amyloïde β-peptied. FEBS J. 276, 1266–1281 (2009).

Flagmeier, P. et al. Ultrasensitiewe meting van Ca 2+ -invloei in lipiedvesikels veroorsaak deur proteïenaggregate. Angew. Chem. Int. Ed. 56, 7750–7754 (2017).

Michaels, T. C. T. et al. Dinamika van oligomeerpopulasies gevorm tydens die samevoeging van Alzheimer se Aβ42 peptied. Nat. Chem. 12, 445–451 (2020).

Hellstrand, E., Boland, B., Walsh, D. M. & amp; Linse, S. Amyloid β-proteïenaggregasie lewer hoogs reproduceerbare kinetiese data op en vind plaas deur 'n tweefase-proses. ACS Chem. Neurosci. 1, 13–18 (2010).

Sandberg, M. K., Al-Doujaily, H., Sharps, B., Clarke, A. R. & Collinge, J. Prionvoortplanting en toksisiteit in vivo vind plaas in twee afsonderlike meganistiese fases. Natuur 470, 540–542 (2011).

Cohen, S.I.A. et al. 'N Molekulêre chaperon breek die katalitiese siklus wat giftige Aβ -oligomere genereer. Nat. Struktuur. Mol. Biol. 22, 207–213 (2015).

Mansson, C. et al. Interaksie van die molekulêre chaperone DNAJB6 met groeiende amyloïd-beta 42 (Aβ42) aggregate lei tot sub-stoichiometriese inhibisie van amyloïdvorming. J. Biol. Chem. 289, 31066–31076 (2014).

Dunning, C. J. et al. Direkte interaksie met hoë affiniteit tussen Aβ42 en GSK3α stimuleer hiperfosforylering van tau. 'n Nuwe molekulêre skakel in Alzheimer se siekte? ACS Chem. Neurosci. 7, 161–170 (2016).

Sowade, R. F. & Jahn, T. R. Saad-geïnduseerde versnelling van amyloïed-β-gemedieerde neurotoksisiteit in vivo. Nat. Kommun. 8, 512 (2017).

Eisele, Y. S. et al. Perifere toegediende Aβ-bevattende entstowwe veroorsaak serebrale β-amyloïdose. Wetenskap 330, 980–982 (2010).

Habchi, J. et al. Sistematiese ontwikkeling van klein molekules om spesifieke mikroskopiese stappe van Aβ42 -aggregasie by Alzheimer se siekte te belemmer. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 114, E200–E208 (2017).

Willander, H. et al. Hoëresolusiestruktuur van 'n BRICHOS-domein en die implikasies daarvan vir anti-amyloïde chaperon-aktiwiteit op long-oppervlakaktiewe proteïen C. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 109, 2325–2329 (2012).

Blennow, A., Surin, B. P., Ehring, H., Mc Lennan, N. F. & amp; Spangfort, MD Isolasie en biochemiese karakterisering van hoogs gesuiwerde Escherichia coli molekulêre chaperone Cpn60 (GroEL) deur affiniteitschromatografie en ureum-geïnduseerde monomerisasie. Biochim. Biofise. Acta 1252, 69–78 (1995).


Acharya, S., Srivastava, K. R., Nagarajan, S., en Lapidus, L. J. (2016). Monomeerdinamika van Alzheimer-peptiede en kinetiese beheer van vroeë aggregasie in Alzheimer se siekte. Chemfischem 17, 3470 �. doi: 10.1002/cphc.201600706

Acx, H., Chávez-Gutiérrez, L., Serneels, L., Lismont, S., Benurwar, M., Elad, N., et al. (2014). Kenmerkende amyloïde- en#x003B2-profiele word vervaardig deur verskillende γ-sekretase-komplekse. J. Biol. Chem. 289, 4346 �. doi: 10.1074/jbc.m113.530907

Allen, H. B. (2016). Alzheimer se siekte: 'n nuwe hipotese vir die ontwikkeling en die daaropvolgende rol van β amyloïde. J. Neuroinfect. Dis. 7:211. doi: 10.4172/2314-7326.1000211

Amouyel, P., Brousseau, T., Fruchart, J. C. en Dallongeville, J. (1993). Apolipoproteïen E-epsilon 4 alleel en Alzheimer se siekte. Lancet 342:1309.

Andreetto, E., Yan, L. M., Tatarek-Nossol, M., Velkova, A., Frank, R., en Kapurniotu, A. (2010). Identifikasie van warm streke van die Aβ-IAPP-interaksie-koppelvlak as hoë-affiniteit-bindingsplekke in beide kruis- en selfassosiasie. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 49, 3081 �. doi: 10.1002/anie.200904902

Antikainen, H., Driscoll, M., Haspel, G., en Dobrowolski, R. (2017). TOR-gemedieerde regulering van metabolisme tydens veroudering. Verouderende sel 16, 1219 �. doi: 10.1111/acel.12689

Arancio, O., Zhang, H. P., Chen, X., Lin, C., Trinchese, F., Puzzo, D., et al. (2004). RAGE versterk A β-geïnduseerde versteuring van neuronale funksie by transgene muise. EMBO J. 23, 4096 �. doi: 10.1038/sj.emboj.7600415

Arimon, M., Takeda, S., Post, K. L., Svirsky, S., Hyman, B. T., en Berezovska, O. (2015). Oksidatiewe stres en lipiedperoksidasie is stroomop van amyloïde patologie. Neurobiol. Dis. 84, 109�. doi: 10.1016/j.nbd.2015.06.013

Arriagada, P.V., Growdon, J.H., Hedley-Whyte, E.T., en Hyman, B.T. (1992). Neurofibrillêre verstrengeling maar nie seniele gedenkplate nie, parallelle duur en erns van Alzheimer se siekte. Neurologie 42, 631 �. doi: 10.1212/wnl.42.3.631

Arvanitakis, Z., Wilson, R. S., Bienias, J. L., Evans, D. A., en Bennett, D. A. (2004). Diabetes mellitus en risiko van Alzheimersiekte en afname in kognitiewe funksie. Boog. Neurol. 61, 661�. doi: 10.1001/archneur.61.5.661

Asti, A., en Gioglio, L. (2014). Kan 'n bakteriese endotoksien 'n belangrike faktor wees in die kinetika van amyloïde fibrilvorming? J. Alzheimers Dis. 39, 169 �. doi: 10.3233/jad-131394

Atagi, Y., Liu, C. C., Painter, M. M., Chen, X. F., Verbeeck, C., Zheng, H., et al. (2015). Apolipoproteïen E is 'n ligand om reseptore te aktiveer wat uitgedruk word op myeloïede selle 2 (TREM2). J. Biol. Chem. 290, 26043�. doi: 10.1074/jbc.M115.679043

Baglietto-Vargas, D., Shi, J., Yaeger, D. M., Ager, R., en LaFerla, F. M. (2016). Diabetes en Alzheimer se oorweging. Neurosci. Biogedrag. Ds. 64, 272�. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.03.005

Bales, K. R., Verina, T., Cummins, D. J., Du, Y., Dodel, R. C., Saura, J., et al. (1999). Apolipoproteïen E is noodsaaklik vir die afsetting van amyloïede in die APPV717F transgene muismodel van Alzheimer se siekte. Proc. Natl. Acad. Wetenskaplike. U S A 96, 15233�. doi: 10.1073/pnas.96.26.15233

Balin, B. J., en Hudson, A. P. (2014). Etiologie en patogenese van die laat aanvang van Alzheimer se siekte. Curr. Allergie asma Rep. 14: 417. doi: 10.1007/s11882-013-0417-1

Bateman, R. J., Xiong, C., Benzinger, T. L., Fagan, A. M., Goate, A., Fox, N. C., et al. (2012). Kliniese en biomerkerveranderinge in oorheersende oorgeërfde Alzheimer se siekte. N. Engl. J. Med. 367, 795�. doi: 10.1056/NEJMoa1202753

Benilova, I., Karran, E., en De Strooper, B. (2012). Die giftige Aβ-oligomeer en Alzheimer’-siekte: 'n keiser wat klere nodig het. Nat. Neurosci. 15, 349 �. doi: 10.1038/nn.3028

Bettens, K., Sleegers, K., en Van Broeckhoven, C. (2013). Genetiese insigte in Alzheimer se siekte. Lancet Neurol. 12, 92 �. doi: 10.1016/s1474-4422 (12) 70259-4

Bien-Ly, N., Andrews-Zwilling, Y., Xu, Q., Bernardo, A., Wang, C., en Huang, Y. (2011). C-terminale-afgeknotte apolipoproteïen (apo) E4 maak amyloïd ondoeltreffend skoon-β (A β) en werk in samewerking met A β om neuronale en gedragsgebreke by muise op te wek. Proc. Natl. Acad. Wetenskaplike. U S A 108, 4236�. doi: 10.1073/pnas.1018381108

Biessels, G. J., Staekenborg, S., Brunner, E., Brayne, C., en Scheltens, P. (2006). Risiko van demensie by diabetes mellitus: 'n sistematiese oorsig. Lancet Neurol. 5, 64 �. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70284-2

Bomfim, T. R., Forny-Germano, L., Sathler, L. B., Brito-Moreira, J., Houzel, J. C., Decker, H., et al. (2012). 'N Anti-diabetes middel beskerm die muisbrein teen gebrekkige insulien sein wat veroorsaak word deur A β oligomere wat verband hou met die siekte van Alzheimer. J. Clin. Belê. 122, 1339�. doi: 10.1172/jci57256

Braak, H., en Braak, E. (1991). Neuropatologiese stadium van Alzheimer-verwante veranderinge. Acta Neuropathol. 82, 239 �. doi: 10.1007/bf00308809

Braak, H., en Del Trecidi, K. (2015). Neuroanatomie en patologie van sporadiese Alzheimer se siekte. Adv. Anat. Embriol. Sel Biol. 215, 1�. doi: 10.1007/978-3-319-12679-1

Brodbeck, J., McGuire, J., Liu, Z., Meyer-Franke, A., Balestra, M. E., Jeong, D. E., et al. (2011). Struktuurafhanklike inkorting van die intrasellulêre apolipoproteïen E4-handel en die nadelige gevolge daarvan word gered deur klein-molekule struktuurkorrektore. J. Biol. Chem. 286, 17217�. doi: 10.1074/jbc.m110.217380

Cai, Z., Chen, G., He, W., Xiao, M., en Yan, L. J. (2015). Aktivering van mTOR: 'n skuldige van Alzheimer se siekte? Neuropsigiatr. Dis. Behandel. 11, 1015�. doi: 10.2147/NDT.S75717

Calafate, S., Flavin, W., Verstreken, P., en Moechars, D. (2016). Verlies van Bin1 bevorder die voortplanting van tau -patologie. Sel Rep. 17, 931 �. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.063

Cannon, J. P., O𠆝riscoll, M., en Litman, G. W. (2012). Spesifieke lipiedherkenning is 'n algemene kenmerk van CD300- en TREM -molekules. Immunogenetika 64, 39�. doi: 10.1007/s00251-011-0562-4

Chapuis, J., Hansmannel, F., Gistelinck, M., Mounier, A., Van Cauwenberghe, C., Kolen, K. V., et al. (2013). Verhoogde uitdrukking van BIN1 bemiddel Alzheimer genetiese risiko deur tau patologie te moduleer. Mol. Psigiatrie 18, 1225�. doi: 10.1038/mp.2013.1

Chen, X. H., Johnson, V. E., Uryu, K., Trojanowski, J. Q., en Smith, D. H. (2009). 'n Gebrek aan amiloïed β gedenkplate ten spyte van aanhoudende ophoping van amiloïed β in aksone van langtermyn-oorlewendes van traumatiese breinbesering. Brein Pathol. 19, 214 �. doi: 10.1111/j.1750-3639.2008.00176.x

Chen, X., Walker, D. G., Schmidt, A. M., Arancio, O., Lue, L. F., en Yan, S. D. (2007). RAGE: 'n potensiële teiken vir Aβ-gemedieerde sellulêre versteuring in Alzheimer’ se siekte. Curr. Mol. Med. 7, 735 �. doi: 10.2174/156652407783220741

Cholerton, B., Baker, L. D., en Craft, S. (2013). Insulien, kognisie en demensie. EUR. J. Pharmacol. 719, 170�. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.08.008

Citron, M., Westaway, D., Xia, W., Carlson, G., Diehl, T., Levesque, G., et al. (1997). Mutante preseniliene van Alzheimer se siekte verhoog die produksie van 42-residu-amyloïde β-proteïen in beide getransfekteerde selle en transgene muise. Nat. Med. 3, 67 �. doi: 10.1038/nm0197-67

Citron, M., Oltersdorf, T., Haass, C., McConlogue, L., Hung, A. Y., Seubert, P., et al. (1992). Mutasie van die β-amyloïde voorloper proteïen in familiale Alzheimer se siekte verhoog#x003B2-proteïen produksie. Natuur 360, 672�. doi: 10.1038/360672a0

Colonna, M. en Wang, Y. (2016). TREM2-variante: nuwe sleutels om Alzheimer-siekte-patogenese te ontsyfer. Nat. Ds Neurosci. 17, 201�. doi: 10.1038/nrn.2016.7

Condello, C., Yuan, P., Schain, A., en Grutzendler, J. (2015). Mikroglia vorm 'n versperring wat neurotoksiese protofibrillêre A𻉂-brandpunte rondom gedenkplate voorkom. Nat. Commun. 6:6176. doi: 10.1038/ncomms7176

Corder, E. H., Saunders, A. M., Strittmatter, W. J., Schmechel, D. E., Gaskell, P. C., Small, G. W., et al. (1993). Geen dosis van apolipoproteïen E tipe 4 alleel en die risiko van Alzheimer se siekte in laat aanvang families. Wetenskap 261, 921�. doi: 10.1126/science.8346443

Corder, E. H., Ghebremedhin, E., Taylor, M. G., Thal, D. R., Ohm, T. G., en Braak, H. (2004). Die bifasiese verwantskap tussen plaaslike breinseniele gedenkplaat en neurofibrillêre wirwarverspreidings: verandering volgens ouderdom, geslag en APOE -polimorfisme. Ann. N Y Akad. Wetenskap. 1019, 24�. doi: 10.1196/annale.1297.005

Correia, S. C., Santos, R. X., Perry, G., Zhu, X., Moreira, P. I., en Smith, M. A. (2011). Insulienweerstandige breintoestand: die skuldige in sporadiese Alzheimer se siekte? Veroudering Res. Ds. 10, 264�. doi: 10.1016/j.arr.2011.01.001

Crane, P. K., Gibbons, L. E., Dams-O𠆜onnor, K., Trittschuh, E., Leverenz, J. B., Keene, C. D., et al. (2016). Vereniging van traumatiese breinbesering met laat-lewe neurodegeneratiewe toestande en neuropatologiese bevindings. JAMA Neurol. 73, 1062�. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.1948

Crane, P. K., Walker, R., Hubbard, R. A., Li, G., Nathan, D. M., Zheng, H., et al. (2013). Glukosevlakke en risiko van demensie. N. Engl. J. Med. 369, 540�. doi: 10.1056/NEJMoa1215740

Daws, M. R., Sullam, P. M., Niemi, E. C., Chen, T. T., Tchao, N. K., en Seaman, W. E. (2003). Patroonherkenning deur TREM-2: binding van anioniese ligande. J. Immunol. 171, 594�. doi: 10.4049/jimmunol.171.2.594

De Chiara, G., Marcocci, M. E., Sgarbanti, R., Civitelli, L., Ripoli, C., Piacentini, R., et al. (2012). Aansteeklike middels en neurodegenerasie. Mol. Neurobiol. 46, 614�. doi: 10.1007/s12035-012-8320-7

De Felice, F. G., Vieira, M. N., Bomfim, T. R., Decker, H., Velasco, P. T., Lambert, M. P., et al. (2009). Beskerming van sinapse teen Alzheimers-gekoppelde gifstowwe: insuliensein verhoed die patogeniese binding van Aβ-oligomere. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. U S A 106, 1971�. doi: 10.1073/pnas.0809158106

Devi, L., Alldred, M. J., Ginsberg, S. D., en Ohno, M. (2012). Meganismes onderliggend aan insulientekort-geïnduseerde versnelling van β-amyloïdose in 'n muismodel van Alzheimer se siekte. PLoS Een 7: e32792. doi: 10.1371/journal.pone.0032792

Dumanis, S. B., Tesoriero, J. A., Babus, L. W., Nguyen, M. T., Trotter, J. H., Ladu, M. J., et al. (2009). ApoE4 verminder ruggraatdigtheid en dendritiese kompleksiteit in kortikale neurone in vivo. J. Neurosci. 29, 15317 �. doi: 10.1523/jneurosci.4026-09.2009

Finkel, T., en Holbrook, N. J. (2000). Oksidante, oksidatiewe stres en die biologie van veroudering. Natuur 408, 239�. doi: 10.1038/35041687

Fleminger, S., Oliver, D. L., Lovestone, S., Rabe-Hesketh, S., en Giora, A. (2003). Hoofbesering as 'n risikofaktor vir Alzheimer se siekte: die bewyse 10 jaar op 'n gedeeltelike replikasie. J. Neurol. Neurochirurgie. Psigiatrie 74, 857 �. doi: 10.1136/jnnp.74.7.857

Franceschi, C., Garagnani, P., Vitale, G., Capri, M., en Salvioli, S. (2017). Ontsteking en ‘Vuilveroudering’. Tendense Endokrinol. Metab. 28, 199�. doi: 10.1016/j.tem.2016.09.005

Fukazawa, R., Hanyu, H., Sato, T., Shimizu, S., Koyama, S., Kanetaka, H., et al. (2013). Subgroepe van Alzheimer se siekte geassosieer met diabetes mellitus gebaseer op breinbeelding. Dement. Geriatr. Cogn. Wanorde. 35, 280�. doi: 10.1159/000348407

Furman, J. L., Sama, D. M., Gant, J. C., Beckett, T. L., Murphy, M. P., Bachstetter, A. D., et al. (2012). Die teiken van astrasiete verbeter neurologiese veranderinge in 'n muismodel van Alzheimer se siekte. J. Neurosci. 32, 16129�. doi: 10.1523/jneurosci.2323-12.2012

Gandy, S., en Heppner, F. L. (2013). Mikroglia as dinamiese en noodsaaklike komponente van die amiloïedhipotese. Neuron 78, 575�. doi: 10.1016/j.neuron.2013.05.007

Gentleman, S. M., Nash, M. J., Sweeting, C. J., Graham, D. I., en Roberts, G. W. (1993). β-amyloïed voorloperproteïen (β APP) as 'n merker vir aksonale besering na kopbesering. Neurosci. Lett. 160, 139�. doi: 10.1016/0304-3940(93)90398-5

Gispen, W. H. en Biessels, G. J. (2000). Kognisie en sinaptiese plastisiteit by diabetes mellitus. Tendense Neurosci. 23, 542�. doi: 10.1016/s0166-2236(00)01656-8

Glenner, G. G. en Wong, C. W. (1984a). Alzheimer se siekte en downsindroom: deel van 'n unieke serebrovaskulêre amiloïed fibrilproteïen. Biochem. Biofis. Res. Commun. 122, 1131�. doi: 10.1016/0006-291x(84)91209-9

Glenner, G. G. en Wong, C. W. (1984b). Alzheimer se siekte: aanvanklike verslag van die suiwering en karakterisering van 'n nuwe serebrovaskulêre amyloïedproteïen. Biochem. Biofise. Res. Commun. 120, 885 �. doi: 10.1016/s0006-291x(84)80190-4

Goedert, M. en Spillantini, M. G. (2006). 'N Eeu van Alzheimer se siekte. Wetenskap 314, 777�. doi: 10.1126/wetenskap.1132814

Gómez-Isla, T., Price, J.L., McKeel, D.W. Jr., Morris, J.C., Growdon, J.H., en Hyman, B.T. (1996). Diepgaande verlies van laag II entorhinale korteksneurone vind plaas in baie ligte Alzheimer se siekte. J. Neurosci. 16, 4491�. doi: 10.1523/jneurosci.16-14-04491.1996

Gorrie, C., Oakes, S., Duflou, J., Blumbergs, P., en Waite, P. M. (2002). Aksonale besering by kinders na motorvoertuigongelukke: omvang, verspreiding en grootte van aksonale swellings met behulp van β-APP immunohistochemie. J. Neurotrauma 19, 1171�. doi: 10.1089/08977150260337976

Graham, D. I., Gentleman, S. M., Nicoll, J. A., Royston, M. C., McKenzie, J. E., Roberts, G. W., et al. (1996). Veranderde β-APP metabolisme na kopbesering en die verband daarvan met die etiologie van Alzheimer’ se siekte. Acta Neurochir. Suppl. 66, 96 �. doi: 10.1007/978-3-7091-9465-2_17

Gren, M., Shahim, P., Lautner, R., Wilson, D. H., Andreasson, U., Norgren, N., et al. (2016). Bloedbiomerkers dui op ligte neuroaksonale besering en verhoogde amiloïed β produksie na verbygaande hipoksie tydens asem-hou duik. Breininj. 30, 1226�. doi: 10.1080/02699052.2016.1179792

Grimm, A., Mensah-Nyagan, A. G., en Eckert, A. (2016). Alzheimer, mitochondria en geslag. Neurosci. Biogedrag. Ds. 67, 89�. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.04.012

Guerreiro, R., Wojtas, A., Bras, J., Carrasquillo, M., Rogaeva, E., Majounie, E., et al. (2013). TREM2-variante in Alzheimer se siekte. N. Engl. J. Med. 368, 117�. doi: 10.1056/NEJMoa1211851

Guglielmotto, M., Aragno, M., Autelli, R., Giliberto, L., Novo, E., Colombatto, S., et al. (2009). Die opregulering van BACE1 bemiddel deur hipoksie en iskemiese besering: rol van oksidatiewe stres en HIF1α. J. Neurochem. 108, 1045�. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05858.x

Guix, F. X., Wahle, T., Vennekens, K., Snellinx, A., Chavez-Gutierrez, L., Ill-Raga, G., et al. (2012). Verandering van γ-sekretase deur nitrosatiewe stres verbind neuronale veroudering met sporadiese Alzheimer se siekte. EMBO Mol. Med. 4, 660�. doi: 10.1002/emmm.201200243

Guo, J. P., Arai, T., Miklossy, J., en McGeer, P. L. (2006). Aβ en tau vorm oplosbare komplekse wat selfaggregasie van beide kan bevorder in die onoplosbare vorms wat in Alzheimer’ se siekte waargeneem word. Proc. Natl. Acad. Wetenskaplike. U S A 103, 1953�. doi: 10.1073/pnas.0509386103

Guo, Z., Cupples, L. A., Kurz, A., Auerbach, S. H., Volicer, L., Chui, H., et al. (2000). Hoofbesering en die risiko van AD in die MIRAGE -studie. Neurologie 54, 1316�. doi: 10.1212/wnl.54.6.1316

Guo, J.L., en Lee, V.M. (2014). Sel-na-sel-oordrag van patogene proteïene in neurodegeneratiewe siektes. Nat. Med. 20, 130�. doi: 10.1038/nm.3457

Gwon, A. R., Park, J. S., Arumugam, T. V., Kwon, Y. K., Chan, S. L., Kim, S. H., et al. (2012). Oksidatiewe lipiedmodifikasie van nicastrin verhoog amyloïdogene γ-sekretase-aktiwiteit in Alzheimer’ se siekte. Veroudering sel 11, 559�. doi: 10.1111/j.1474-9726.2012.00817.x

Hardy, J.A., en Higgins, G.A. (1992). Alzheimer se siekte: die amiloïed-kaskade-hipotese. Wetenskap 256, 184�. doi: 10.1126/wetenskap.1566067

Hardy, J.A., en Selkoe, D.J. (2002). Die amyloïedhipotese van Alzheimer se siekte: vordering en probleme op die pad na terapeutika. Wetenskap 297, 353�. doi: 10.1126/science.1072994

Heneka, M. T., Kummer, M. P., Stutz, A., Delekate, A., Schwartz, S., Vieira-Saecker, A., et al. (2013). NLRP3 word geaktiveer in Alzheimer se siekte en dra by tot patologie in APP/PS1 muise. Natuur 493, 674�. doi: 10.1038/nature11729

Hickman, S., Izzy, S., Sen, P., Morsett, L., en El Khoury, J. (2018). Mikroglia in neurodegenerasie. Nat. Neurosci. 21, 1359�. doi: 10.1038/s41593-018-0242-x

Hipp, M. S., Park, S. H. en Hartl, F. U. (2014). Proteostase inkorting in proteïen-wanvou en -aggregasie siektes. Tendense Sel. Biol. 24, 506�. doi: 10.1016/j.tcb.2014.05.003

Holler, C. J., Davis, P. R., Beckett, T. L., Platt, T. L., Webb, R. L., Head, E., et al. (2014). Oorbruggingsintegrator 1 (BIN1) proteïenuitdrukking neem toe in die Alzheimer se siektebrein en korreleer met neurofibrillêre warboelpatologie. J. Alzheimers Dis. 42, 1221�. doi: 10.3233/JAD-132450

Holtzman, D. M., Herz, J., en Bu, G. (2012). Apolipoproteïen E en apolipoproteïen E reseptore: normale biologie en rolle in Alzheimersiekte. Koue Lente Harb. Perspektief. Med. 2: a006312. doi: 10.1101/cshperspect.a006312

Hong, S., Beja-Glasser, V. F., Nfonoyim, B. M., Frouin, A., Li, S., Ramakrishnan, S., et al. (2016). Komplement en mikroglia bemiddel vroeë sinapsverlies in Alzheimer-muismodelle. Wetenskap 352, 712�. doi: 10.1126/science.aad8373

Hu, R., Zhang, M., Chen, H., Jiang, B., en Zheng, J. (2015). Kruissaai-interaksie tussen β-amyloïed en menslike eiland-amyloïed polipeptied. ACS Chem. Neurosci. 6, 1759�. doi: 10.1021/acschemneuro.5b00192

Huang, Y. (2006). Molekulêre en sellulêre meganismes van apolipoproteïen E4 neurotoksisiteit en potensiële terapeutiese strategieë. Curr. Mening. Dwelm ontdekking. Ontwikkel. 9, 627�.

Huang, Y. (2010). A β-onafhanklike rolle van apolipoproteïen E4 in die patogenese van Alzheimer se siekte. Tendense Mol. Med. 16, 287 �. doi: 10.1016/j.molmed.2010.04.004

Huang, Y., en Mahley, R. W. (2006). Kommentaar op “Pperspektief op 'n patogenese en behandeling van Alzheimer se siekte”. Apolipoproteïen E en die mitochondriale metaboliese hipotese. Alzheimer se Dement. 2, 71�. doi: 10.1016/j.jalz.2005.12.006

Huang, Y. A., Zhou, B., Wernig, M., en Sudhof, T. C. (2017). ApoE2, ApoE3 en ApoE4 stimuleer APP transkripsie en Aβ sekresie differensieel. Sel 168, 427.e21�.e21. doi: 10.1016/j.cell.2016.12.044

Hufnagel, D. A., Tükel, C., en Chapman, M. R. (2013). Siekte aan vuil: die biologie van mikrobiese amyloïede. PLoS Pathog. 9:e1003740. doi: 10.1371/journal.ppat.1003740

Iadanza, M. G., Jackson, M. P., Hewitt, E. W., Ranson, N. A., en Radford, S. E. (2018). 'n Nuwe era om amiloïedstrukture en siektes te verstaan. Nat. Ds Mol. Sel Biol. doi: 10.1038/s41580-018-0060-8 [Epub voor druk].

Itzhaki, R. F. (2014). Herpes simplex virus tipe 1 en Alzheimer se siekte: toenemende bewyse vir 'n belangrike rol van die virus. Voorkant. Veroudering Neurosci. 6:202. doi: 10.3389/fnagi.2014.00202

Jackson, K., Barisone, G. A., Diaz, E., Jin, L. W., DeCarli, C., en Despa, F. (2013). Amilienafsetting in die brein: 'n tweede amiloïed in Alzheimersiekte? Ann. Neurol. 74, 517 �. doi: 10.1002/ana.23956

Jay, T. R., Miller, C. M., Cheng, P. J., Graham, L. C., Bemiller, S., Broihier, M. L., et al. (2015). TREM2-tekort elimineer TREM2+ inflammatoriese makrofage en verbeter patologie in Alzheimer se siekte muismodelle. J. Exp. Med. 212, 287�. doi: 10.1084/jem.20142322

Johnson, V. E., Stewart, W., en Smith, D. H. (2010). Traumatiese breinbesering en amiloïed-β patologie: 'n skakel na Alzheimer se siekte? Nat. Ds Neurosci. 11, 361�. doi: 10.1038/nrn2808

Jolivalt, C. G., Hurford, R., Lee, C. A., Dumaop, W., Rockenstein, E., en Masliah, E. (2010). Tipe 1-diabetes oordryf kenmerke van Alzheimer se siekte in APP-transgeniese muise. Exp. Neurol. 223, 422�. doi: 10.1016/j.expneurol.2009.11.005

Jonsson, T., Atwal, J. K., Steinberg, S., Snaedal, J., Jonsson, P. V., Bjornsson, S., et al. (2012). 'n Mutasie in APP beskerm teen Alzheimer se siekte en ouderdomsverwante kognitiewe agteruitgang. Natuur 488, 96�. doi: 10.1038/nature11283

Jucker, M. en Walker, L. C. (2013). Self-voortplanting van patogene proteïenaggregate in neurodegeneratiewe siektes. Natuur 501, 45�. doi: 10.1038/nature12481

Karch, C. M. en Goate, A. M. (2015). Alzheimer se siekterisikogene en meganismes van siektepatogenese. Biol. Psigiatrie 77, 43�. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.05.006

Kennedy, B. K., Berger, S. L., Brunet, A., Campisi, J., Cuervo, A. M., Epel, E. S., et al. (2014). Gerowetenskap: koppel veroudering aan chroniese siektes. Sel 159, 709�. doi: 10.1016/j.cell.2014.10.039

Keren-Shaul, H., Spinrad, A., Weiner, A., Matcovitch-Natan, O., Dvir-Szternfeld, R., Ulland, T. K., et al. (2017). 'n Unieke mikroglia-tipe wat verband hou met die beperking van die ontwikkeling van Alzheimer se siekte. Sel 169, 1276.e17 �.e17. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.018

Kerti, L., Witte, A. V., Winkler, A., Grittner, U., Rujescu, D., en Floel, A. (2013). Hoër glukosevlakke wat verband hou met laer geheue en verminderde hippokampale mikrostruktuur. Neurologie 81, 1746�. doi: 10.1212/01.wnl.0000435561.00234.ee

Kim, J., Basak, J. M. en Holtzman, D. M. (2009). Die rol van apolipoproteïen E in Alzheimer se siekte. Neuron 63, 287�. doi: 10.1016/j.neuron.2009.06.026

Knopman, D. S., Parisi, J. E., Salviati, A., Floriach-Robert, M., Boeve, B. F., Ivnik, R. J., et al. (2003). Neuropatologie van kognitief normale bejaardes. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 62, 1087�. doi: 10.1093/jnen/62.11.1087

Krstic, D., en Knuesel, I. (2013). Ontsyfering van die meganisme onderliggend aan laat-aanvang Alzheimer-siekte. Nat. Ds Neurol. 9, 25�. doi: 10.1038/nrneurol.2012.236

Krstic, D., Madhusudan, A., Doehner, J., Vogel, P., Notter, T., Imhof, C., et al. (2012). Sistemiese immuunuitdagings veroorsaak en dryf Alzheimer-agtige neuropatologie by muise. J. Neuro-inflammasie 9:151. doi: 10.1186/1742-2094-9-151

Kumar, D. K., Choi, S. H., Washicosky, K. J., Eimer, W. A., Tucker, S., Ghofrani, J., et al. (2016). Amyloïed-β-peptied beskerm teen mikrobiese infeksie in muis- en wurmmodelle van Alzheimer se siekte. Wetenskap. Vertaal. Med. 8:340ra372. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf1059

Lee, C. Y. D., Daggett, A., Gu, X., Jiang, L. L., Langfelder, P., Li, X., et al. (2018). Verhoogde TREM2 geen dosis herprogrammeer mikroglia-responsiwiteit en verbeter patologiese fenotipes in Alzheimer se siektemodelle. Neuron 97, 1032.e5 �.e5. doi: 10.1016/j.neuron.2018.02.002

Lester-Coll, N., Rivera, E. J., Soscia, S. J., Doiron, K., Wands, J. R., en de la Monte, S. M. (2006). Intracerebrale streptozotosienmodel van tipe 3-diabetes: relevansie vir sporadiese Alzheimer se siekte. J. Alzheimers Dis. 9, 13 �. doi: 10.3233/jad-2006-9102

Liu, S., Park, S., Allington, G., Prelli, F., Sun, Y., Martá-Ariza, M., et al. (2017). Die teiken van apolipoproteïen E/amyloïed β-binding deur peptoïed CPO_A𻈗� P verbeter Alzheimer se siekteverwante patologie en kognitiewe agteruitgang. Wetenskap. Rep. 7:8009. doi: 10.1038/s41598-017-08604-8

Lou, D., Du, Y., Huang, D., Cai, F., Zhang, Y., Li, T., et al. (2017).Traumatiese breinbesering verander die metabolisme en fasiliteer Alzheimer se siekte in 'n muriene model. Mol. Neurobiol. 55, 4928�. doi: 10.1007/s12035-017-0687-z

Lu, T., Aron, L., Zullo, J., Pan, Y., Kim, H., Chen, Y., et al. (2014). RUS en stresweerstand in veroudering en Alzheimer se siekte. Natuur 507, 448 �. doi: 10.1038/nature13163

Lu, A., Magupalli, V. G., Ruan, J., Yin, Q., Atianand, M. K., Vos, M. R., et al. (2014). Eenvormige polimerisasiemeganisme vir die samestelling van ASC-afhanklike inflammasome. Sel 156, 1193�. doi: 10.1016/j.cell.2014.02.008

Luchsinger, J. A., Reitz, C., Honig, L. S., Tang, M. X., Shea, S., en Mayeux, R. (2005). Aggregasie van vaskulêre risikofaktore en risiko van Alzheimer -siekte. Neurologie 65, 545�. doi: 10.1212/01.wnl.0000172914.08967.dc

Lue, L. F., Kuo, Y. M., Beach, T., en Walker, D. G. (2010). Mikroglia-aktivering en anti-inflammatoriese regulering in Alzheimer se siekte. Mol. Neurobiol. 41, 115 �. doi: 10.1007/s12035-010-8106-8

Lue, L. F., Walker, D. G., Brachova, L., Beach, T. G., Rogers, J., Schmidt, A. M., et al. (2001). Betrokkenheid van mikrogliale reseptor vir gevorderde glukasie-eindprodukte (RAGE) by Alzheimer se siekte: identifikasie van 'n sellulêre aktiveringsmeganisme. Exp. Neurol. 171, 29�. doi: 10.1006/exnr.2001.7732

Lührs, T., Ritter, C., Adrian, M., Riek-Loher, D., Bohrmann, B., Dli, H., et al. (2005). 3D-struktuur van Alzheimer se amiloïed-β(1�) fibrille. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. U S A 102, 17342�. doi: 10.1073/pnas.0506723102

Macauley, S. L., Stanley, M., Caesar, E. E., Yamada, S. A., Raichle, M. E., Perez, R., et al. (2015). Hiperglukemie moduleer ekstrasellulêre amiloïed-β konsentrasies en neuronale aktiwiteit in vivo. J. Clin. Belê. 125, 2463�. doi: 10.1172/JCI79742

Mahley, R.W. (1988). Apolipoproteïen E: cholesterolvervoerproteïen met groeiende rol in selbiologie. Wetenskap 240, 622 �. doi: 10.1126/science.3283935

Mahley, R. W. en Huang, Y. (2006). Apolipoproteïen (apo) E4 en Alzheimer se siekte: unieke bouvorm en biofisiese eienskappe van apoE4 kan neuropatologie moduleer. Acta Neurol. Scand. Suppl. 185, 8�. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00679.x

Masters, C. L., Simms, G., Weinman, N. A., Multhaup, G., McDonald, B. L., en Beyreuther, K. (1985). Amyloïde gedenkplaat kernproteïen in Alzheimersiekte en Downsindroom. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. U S A 82, 4245�. doi: 10.1073/pnas.82.12.4245

Mazaheri, F., Snaidero, N., Kleinberger, G., Madore, C., Daria, A., Werner, G., et al. (2017). TREM2-tekort benadeel chemotaxis en mikrogliale reaksies op neuronale besering. EMBO Rep. 18, 1186�. doi: 10.15252/embr.201743922

McDade, E., en Bateman, R. J. (2017). Stop Alzheimer’s voor dit begin. Natuur 547, 153 �. doi: 10.1038/547153a

Medeiros, R., en LaFerla, F. M. (2013). Astrosiete: geleiers van die Alzheimer-siekte neuro-inflammatoriese simfonie. Exp. Neurol. 239, 133�. doi: 10.1016/j.expneurol.2012.10.007

Mielke, M. M., Vemuri, P., en Rocca, W. A. ​​(2014). Kliniese epidemiologie van Alzheimer se siekte: assessering van geslag en geslagsverskille. Clin. Epidemiol. 6, 37 �. doi: 10.2147/CLEP.s37929

Miklossy, J. (2015). Historiese bewyse om 'n oorsaaklike verband tussen spirogetale infeksies en Alzheimer se siekte te ondersteun. Voorkant. Veroudering Neurosci. 7:46. doi: 10.3389/fnagi.2015.00046

Miyagawa, T., Ebinuma, I., Morohashi, Y., Hori, Y., Young Chang, M., Hattori, H., et al. (2016). BIN1 reguleer BACE1 intrasellulêre handel en amiloïed-β produksie. Hom. Mol. Genet. 25, 2948�. doi: 10.1093/hmg/ddw146

Molgaard, C. A., Stanford, E. P., Morton, D. J., Ryden, L. A., Schubert, K. R., en Golbeck, A. L. (1990). Epidemiologie van koptrauma en neurokognitiewe inkorting in 'n multi-etniese bevolking. Neuroepidemiologie 9, 233�. doi: 10.1159/000110778

Moloney, A. M., Griffin, R. J., Timmons, S., O ’ Connor, R., Ravid, R., en O ’ Neill, C. (2010). Defekte in IGF-1-reseptor, insulienreseptor en IRS-1/2 in Alzheimer se siekte dui op moontlike weerstand teen IGF-1 en insuliensein. Neurobiol. Veroudering 31, 224�. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2008.04.002

Morales, R., Green, K. M. en Soto, C. (2009). Kruisstrome in proteïen -misvouingsversteurings: interaksies en terapie. SSS Neurol. Wanorde. Dwelmteikens 8, 363�. doi: 10.2174/187152709789541998

Moreira, P. I. (2012). Alzheimer se siekte en diabetes: 'n integrerende beeld van die rol van mitochondria, oksidatiewe stres en insulien. J. Alzheimers Dis. 30, S199 –S215. doi: 10.3233/jad-2011-111127

Moreno-Gonzalez, I., Edwards, G. III., Salvadores, N., Shahnawaz, M., Diaz-Espinoza, R. en Soto, C. (2017). Molekulêre interaksie tussen tipe 2-diabetes en Alzheimer se siekte deur kruisbesaaiing van proteïen verkeerd vou. Mol. Psigiatrie 22, 1327�. doi: 10.1038/mp.2016.230

Morris, J. K., Vidoni, E. D., Honea, R. A., Burns, J. M., en Alzheimer se siekte Neuroimaging-inisiatief. (2014). Verswakte glukemie verhoog siekte vordering in ligte kognitiewe inkorting. Neurobiol. Veroudering 35, 585�. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.033

Morris, M., Maeda, S., Vossel, K., en Mucke, L. (2011). Die baie gesigte van tau. Neuron 70, 410 �. doi: 10.1016/j.neuron.2011.04.009

Musiek, E. S. en Holtzman, D. M. (2015). Drie dimensies van die amiloïedhipotese: tyd, ruimte en ‘wingmen’. Nat. Neurosci. 18, 800�. doi: 10.1038/nn.4018

Myers, R. H., Schaefer, E. J., Wilson, P. W., D𠆚gostino, R., Ordovas, J. M., Espino, A., et al. (1996). Apolipoproteïen E epsilon4 assosiasie met demensie in 'n bevolkingsgebaseerde studie: die Framingham-studie. Neurologie 46, 673�. doi: 10.1212/wnl.46.3.673

Nishimori, J. H., Newman, T. N., Oppong, G. O., Rapsinski, G. J., Yen, J. H., Biesecker, S. G., et al. (2012). Mikrobiese amiloïede induseer interleukien 17A (IL-17A) en IL-22 reaksies via Tol-agtige reseptor 2 aktivering in die dermslymvlies. Infekteer. Immuniteit. 80, 4398�. doi: 10.1128/iai.00911-12

Nixon, R. A. (2013). Die rol van outofagie in neurodegeneratiewe siektes. Nat. Med. 19, 983�. doi: 10.1038/nm.3232

Noguchi, S., Murakami, K., en Yamada, N. (1993). Apolipoproteïen E genotipe en Alzheimer se siekte. Lancet 342:737. doi: 10.1016/0140-6736(93)91728-5

Oda, A., Tamaoka, A., en Araki, W. (2010). Oksidatiewe stres reguleer presenilien 1 in lipiedvlotte in neuronale selle op. J. Neurosci. Res. 88, 1137�. doi: 10.1002/jnr.22271

Olabarria, M., Noristani, H. N., Verkhratsky, A., en Rodriguez, J. J. (2010). Gepaardgaande astrogliale atrofie en astrogliose in 'n drievoudige transgeniese diermodel van Alzheimer se siekte. Glia 58, 831�. doi: 10.1002/glia.20967

O’Meara, E.S., Kukull, W.A., Sheppard, L., Bowen, J.D., McCormick, W.C., Teri, L., et al. (1997). Hoofbesering en risiko van Alzheimer se siekte deur apolipoproteïen E genotipe. Am. J. Epidemiol. 146, 373�. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009290

Ono, K., Takahashi, R., Ikeda, T., Mizuguchi, M., Hamaguchi, T., en Yamada, M. (2014). Eksogene amyloïdogene proteïene funksioneer as sade in amiloïed β-proteïenaggregasie. Biochim. Biofise. Acta 1842, 646 �. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.01.002

O’Nuallain, B., Williams, A. D., Westermark, P., en Wetzel, R. (2004). Saai-spesifisiteit in amiloïedgroei geïnduseer deur heteroloë fibrille. J. Biol. Chem. 279, 17490�. doi: 10.1074/jbc.M311300200

Palop, J. J. en Mucke, L. (2010). Amyloïed-geïnduseerde neuronale disfunksie in Alzheimer se siekte: van sinapse na neurale netwerke. Nat. Neurosci. 13, 812�. doi: 10.1038/nn.2583

Pandini, G., Pace, V., Copani, A., Squatrito, S., Milardi, D., en Vigneri, R. (2013). Insulien het verskeie antiamiloïdogene effekte op menslike neuronale selle. Endokrinologie 154, 375�. doi: 10.1210/af.2012-1661

Paolicelli, R. C., Bolasco, G., Pagani, F., Maggi, L., Scianni, M., Panzanelli, P., et al. (2011). Sinaptiese snoei deur mikroglia is nodig vir normale breinontwikkeling. Wetenskap 333, 1456 �. doi: 10.1126/wetenskap.1202529

Petersen, R. C., Parisi, J. E., Dickson, D. W., Johnson, K. A., Knopman, D. S., Boeve, B. F., et al. (2006). Neuropatologiese kenmerke van amnestiese ligte kognitiewe inkorting. Boog. Neurol. 63, 665�. doi: 10.1001/archneur.63.5.665

Pillay, K., en Govender, P. (2013). Amilien ontbloot: 'n oorsig oor die polipeptied wat verantwoordelik is vir tipe II-diabetes. Biomed Res. Int. 2013:826706. doi: 10.1155/2013/826706

Pistollato, F., Sumalla Cano, S., Elio, I., Masias Vergara, M., Giampieri, F., en Battino, M. (2016). Rol van dermmikrobiota en voedingstowwe in amiloïedvorming en patogenese van Alzheimersiekte. Nutr. Ds. 74, 624�. doi: 10.1093/nutrit/nuw023

Plassman, B. L., Havlik, R. J., Steffens, D. C., Helms, M. J., Newman, T. N., Drosdick, D., et al. (2000). Gedokumenteerde kopbesering in vroeë volwassenheid en risiko van Alzheimer se siekte en ander demensies. Neurologie 55, 1158�. doi: 10.1212/wnl.55.8.1158

Pluta, R., Furmaga-Jabońska, W., Maciejewski, R., Uᐪmek-Kozioł, M., en Jaboński, M. (2013). Breiniskemie aktiveer β- en γ-sekretase-splyting van amyloïedvoorloperproteïen: betekenis in sporadiese Alzheimer se siekte. Mol. Neurobiol. 47, 425�. doi: 10.1007/s12035-012-8360-z

Poirier, J., Davignon, J., Bouthillier, D., Kogan, S., Bertrand, P., en Gauthier, S. (1993). Apolipoproteïen E polimorfisme en Alzheimer se siekte. Lancet 342, 697�. doi: 10.1016/0140-6736(93)91705-Q

Prasher, V. P., Farrer, M. J., Kessling, A. M., Fisher, E. M., West, R. J., Barber, P. C., et al. (1998). Molekulêre kartering van demensie van die tipe Alzheimer in Down ’s sindroom. Ann. Neurol. 43, 380�. doi: 10.1002/ana.410430316

Pratico, D., Uryu, K., Leight, S., Trojanoswki, J. Q., en Lee, V. M. (2001). Verhoogde lipiedperoksidasie gaan amyloïed gedenkplaat vorming vooraf in 'n diermodel van Alzheimer amiloïdose. J. Neurosci. 21, 4183�. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-12-04183.2001

Price, J. L. en Morris, J. C. (1999). Verstrengeling en gedenkplate in ongedementeerde veroudering en “prekliniese” Alzheimer’-siekte. Ann. Neurol. 45, 358�. doi: 10.1002/1531-8249(199903)45:3𼍘::aid-ana12ϣ.0.co2-x

Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., et al. (2010). 'n Menslike ingewande mikrobiese geenkatalogus opgestel deur metagenomiese volgordebepaling. Natuur 464, 59 �. doi: 10.1038/nature08821

Ramos-Cejudo, J., Wisniewski, T., Marmar, C., Zetterberg, H., Blennow, K., de Leon, M. J., et al. (2018). Traumatiese breinbesering en Alzheimer se siekte: die serebrovaskulêre skakel. EBioMedisine 28, 21�. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.01.021

Roberts, G. W., Gentleman, S. M., Lynch, A., en Graham, D. I. (1991). 𻊤 amyloïedproteïenafsetting in brein na koptrauma. Lancet 338, 1422�. doi: 10.1016/0140-6736(91)92724-g

Roberts, G. W., Gentleman, S. M., Lynch, A., Murray, L., Landon, M., en Graham, D. I. (1994). β neerslag van amyloïede proteïene in die brein na ernstige kopbesering: implikasies vir die patogenese van Alzheimer se siekte. J. Neurol. Neurochirurgie. Psigiatrie 57, 419 �. doi: 10.1136/jnnp.57.4.419

Rovelet-Lecrux, A., Hannequin, D., Raux, G., Le Meur, N., Laquerrière, A., Vital, A., et al. (2006). APP lokus duplisering veroorsaak outosomale dominante vroeë aanvang Alzheimersiekte met serebrale amiloïed angiopatie. Nat. Genet. 38, 24�. doi: 10.1038/ng1718

Sarlus, H. en Heneka, M. T. (2017). Mikroglia in Alzheimer se siekte. J. Clin. Belê. 127, 3240�. doi: 10.1172/JCI90606

Saxton, R. A., en Sabatini, D. M. (2017). mTOR-sein in groei, metabolisme en siekte. Sel 168, 960 �. doi: 10.1016/j.cell.2017.03.035

Scheperjans, F. (2016). Kan mikrobiota-navorsing ons begrip van neurodegeneratiewe siektes verander? Neurodegener. Dis. Bestuur. 6, 81�. doi: 10.2217/nmt-2015-0012

Seeliger, J., Evers, F., Jeworrek, C., Kapoor, S., Weise, K., Andreetto, E., et al. (2012). Kruis-amyloïed interaksie van Aβ en IAPP by lipiedmembrane. Angew. Chem. Int. Ed Engl. 51, 679�. doi: 10.1002/anie.201105877

Shepherd, C. E., Goyette, J., Utter, V., Rahimi, F., Yang, Z., Geczy, C. L., et al. (2006). Inflammatoriese S100A9 en S100A12 proteïene in Alzheimer se siekte. Neurobiol. Veroudering 27, 1554�. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2005.09.033

Sherwin, E., Dinan, T. G. en Cryan, J. F. (2018). Onlangse ontwikkelings in die begrip van die rol van die dermmikrobiota in breingesondheid en -siektes. Ann. N Y Akad. Wetenskap. 1420, 5 �. doi: 10.1111/nyas.13416

Siegel, S. J., Bieschke, J., Powers, E. T., en Kelly, J. W. (2007). Die oksidatiewe stres-metaboliet 4-hidroksinonenal bevorder Alzheimer-protofibrilvorming. Biochemie 46, 1503�. doi: 10.1021/bi061853s

Sims-Robinson, C., Kim, B., Rosko, A., en Feldman, E. L. (2010). Hoe versnel diabetes Alzheimer se patologie? Nat. Ds Neurol. 6, 551 �. doi: 10.1038/nrneurol.2010.130

Singh, R., Barden, A., Mori, T., en Beilin, L. (2001). Gevorderde glikasie-eindprodukte: 'n oorsig. Diabetologie 44, 129�. doi: 10.1007/s001250051591

Smith, M. A., Perry, G., Richey, P. L., Sayre, L. M., Anderson, V. E., Beal, M. F., et al. (1996). Oksidatiewe skade by Alzheimer. Natuur 382, 120�. doi: 10.1038/382120b0

Smith, M. A., Richey Harris, P. L., Sayre, L. M., Beckman, J. S., en Perry, G. (1997). Wydverspreide peroksinitriet-gemedieerde skade in Alzheimer se siekte. J. Neurosci. 17, 2653�. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-08-02653.1997

Son, S. M., Song, H., Byun, J., Park, K. S., Jang, H. C., Park, Y. J., et al. (2012). Ophoping van outofagosome dra by tot verbeterde amyloidogeniese APP-verwerking onder insulienweerstandige toestande. Autofagie 8, 1842�. doi: 10.4161/auto.21861

Soscia, S. J., Kirby, J. E., Washicosky, K. J., Tucker, S. M., Ingelsson, M., Hyman, B., et al. (2010). Die Alzheimer se siekte-geassosieerde amyloïed β-proteïen is 'n antimikrobiese peptied. PLoS Een 5:e9505. doi: 10.1371/journal.pone.0009505

Steen, E., Terry, B. M., Rivera, E. J., Cannon, J. L., Neely, T. R., Tavares, R., et al. (2005). Verswakte insulien- en insulienagtige groeifaktor-uitdrukking en seinmeganismes in Alzheimer se siekte, is hierdie tipe 3-diabetes? J. Alzheimers Dis. 7, 63�. doi: 10.3233/jad-2005-7107

Stewart, K. L., Hughes, E., Yates, EA, Middleton, D.A., en Radford, S. E. (2017). Molekulêre oorsprong van die verenigbaarheid tussen glikosaminoglikane en A𻉀 amiloïed fibrille. J. Mol. Biol. 429, 2449 �. doi: 10.1016/j.jmb.2017.07.003

Strachan, M. W., Deary, I. J., Ewing, F. M., en Frier, B. M. (1997). Is tipe II-diabetes geassosieer met 'n verhoogde risiko van kognitiewe disfunksie? 'n Kritiese oorsig van gepubliseerde studies. Diabetes sorg 20, 438�. doi: 10.2337/diacare.20.3.438

Sudduth, T. L., Schmitt, F. A., Nelson, P. T., en Wilcock, D. M. (2013). Neuro-inflammatoriese fenotipe in vroeë Alzheimer se siekte. Neurobiol. Veroudering 34, 1051�. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.09.012

Suzuki, N., Cheung, T. T., Cai, X. D., Odaka, A., Otvos, L. Jr., Eckman, C., et al. (1994). 'n Verhoogde persentasie lang amiloïed β proteïen afgeskei deur familiale amyloïed β proteïen voorloper (β APP717) mutante. Wetenskap 264, 1336�. doi: 10.1126/wetenskap.8191290

Takechi, R., Galloway, S., Pallbage-Gamarallage, M. M., Lam, V., en Mamo, J. C. (2010). Dieetvette, serebrovaskulêre integriteit en Alzheimer se siekterisiko. Prog. Lipied Res. 49, 159�. doi: 10.1016/j.plipres.2009.10.004

Takeda, S., Sato, N., Uchio-Yamada, K., Sawada, K., Kunieda, T., Takeuchi, D., et al. (2010). Diabetes-versnelde geheue disfunksie deur serebrovaskulêre inflammasie en Aβ-afsetting in 'n Alzheimer-muismodel met diabetes. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. U S A 107, 7036�. doi: 10.1073/pnas.1000645107

Tamagno, E., Parola, M., Bardini, P., Piccini, A., Borghi, R., Guglielmotto, M., et al. (2005). β-plek APP-splitsende ensiem-opregulering geïnduseer deur 4-hidroksinonenal word bemiddel deur stres-geaktiveerde proteïenkinase-weë. J. Neurochem. 92, 628�.doi: 10.1111/j.1471-4159.2004.02895.x

Tan, M. S., Yu, J. T. en Tan, L. (2013). Oorbruggingsintegrator 1 (BIN1): vorm, funksie en Alzheimer se siekte. Tendense Mol. Med. 19, 594�. doi: 10.1016/j.molmed.2013.06.004

Taylor, R.C., en Dillin, A. (2011). Veroudering as 'n gebeurtenis van proteostase-ineenstorting. Koue Lente Harb. Perspektief. Biol. 3:a004440. doi: 10.1101/cshperspect.a004440

Thal, D. R., R࿋, U., Orantes, M., en Braak, H. (2002). Fases van A β-afsetting in die menslike brein en die relevansie daarvan vir die ontwikkeling van AD. Neurologie 58, 1791�. doi: 10.1212/wnl.58.12.1791

Thaler, J. P., Yi, C. X., Schur, E. A., Guyenet, S. J., Hwang, B. H., Dietrich, M. O., et al. (2012). Vetsug word geassosieer met hipotalamusbesering by knaagdiere en mense. J. Clin. Belê. 122, 153�. doi: 10.1172/JCI59660

Thornton, E., Vink, R., Blumbergs, P. C. en Van Den Heuvel, C. (2006). Oplosbare amyloïde voorloper proteïen α verminder neuronale besering en verbeter funksionele uitkoms na diffuse traumatiese breinbesering by rotte. Brein Res. 1094, 38�. doi: 10.1016/j.brainres.2006.03.107

Tukel, C., Nishimori, J. H., Wilson, R. P., Winter, M. G., Keestra, A. M., van Putten, J. P., et al. (2010). Tolagtige reseptore 1 en 2 bemiddel saam immuunreaksies teen curli, 'n algemene amiloïed van enterobakteriese biofilms. Sel. Mikrobiol. 12, 1495�. doi: 10.1111/j.1462-5822.2010.01485.x

Ubelmann, F., Burrinha, T., Salavessa, L., Gomes, R., Ferreira, C., Moreno, N., et al. (2017). Bin1 en CD2AP polariseer die endositiese generasie van β-amyloïed. EMBO Rep. 18, 102�. doi: 10.15252/embr.201642738

Ulland, T. K., Song, W. M., Huang, S. C., Ulrich, J. D., Sergushichev, A., Beatty, W. L., et al. (2017). TREM2 handhaaf mikrogliale metaboliese fiksheid in Alzheimer se siekte. Sel 170, 649.e13�.e13. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.023

Umegaki, H. (2014). Tipe 2-diabetes as 'n risikofaktor vir kognitiewe inkorting: huidige insigte. Clin. Interv. Veroudering 9, 1011�. doi: 10.2147/cia.s48926

Uryu, K., Chen, X. H., Martinez, D., Browne, K. D., Johnson, V. E., Graham, D. I., et al. (2007). Veelvuldige proteïene wat by neurodegeneratiewe siektes betrokke is, versamel in aksone na breintrauma by mense. Exp. Neurol. 208, 185�. doi: 10.1016/j.expneurol.2007.06.018

Valente, T., Gella, A., Fernàndez-Busquets, X., Unzeta, M., en Durany, N. (2010). Immunohistochemiese ontleding van menslike brein dui op patologiese sinergisme van Alzheimer se siekte en diabetes mellitus. Neurobiol. Dis. 37, 67�. doi: 10.1016/j.nbd.2009.09.008

Vassilaki, M., Christianson, T. J., Mielke, M. M., Geda, Y. E., Kremers, W. K., Machulda, M. M., et al. (2017). Neurobeelding biomerkers en verswakte reuk in kognitief normale individue. Ann. Neurol. 81, 871�. doi: 10.1002/ana.24960

Venegas, C., Kumar, S., Franklin, B. S., Dierkes, T., Brinkschulte, R., Tejera, D., et al. (2017). Mikroglia-afgeleide ASC-spikkels kruis-saad amyloïed-β in Alzheimer’ se siekte. Natuur 552, 355�. doi: 10.1038/nature25158

Wahlster, L., Arimon, M., Nasser-Ghodsi, N., Post, K. L., Serrano-Pozo, A., Uemura, K., et al. (2013). Presenilin-1 neem patogene konformasie aan by normale veroudering en in sporadiese Alzheimer se siekte. Acta Neuropatol. 125, 187�. doi: 10.1007/s00401-012-1065-6

Wang, C., Klechikov, A. G., Gharibyan, A. L., Wärmländer, S. K., Jarvet, J., Zhao, L., et al. (2014). Die rol van pro-inflammatoriese S100A9 in Alzheimer se siekte amyloïd-neuroinflammatoriese kaskade. Acta Neuropatol. 127, 507�. doi: 10.1007/s00401-013-1208-4

Wang, C., Iashchishyn, I. A., Pansieri, J., Nystr öm, S., Klementieva, O., Kara, J., et al. (2018). S100A9-gedrewe amiloïed-neuro-inflammatoriese kaskade in traumatiese breinbesering as 'n voorlopertoestand vir Alzheimer se siekte. Wetenskap. Rep. 8:12836. doi: 10.1038/s41598-018-31141-x

Wang, Y., Cella, M., Mallinson, K., Ulrich, J. D., Young, K. L., Robinette, M. L., et al. (2015). TREM2-lipiedwaarneming onderhou die mikrogliale reaksie in 'n Alzheimer-siektemodel. Sel 160, 1061�. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.049

Wang, Q., Jia, J., Qin, W., Wu, L., Li, D., Wang, Q., et al. (2015). 'n Nuwe AβPP M722K-mutasie affekteer amyloïed-β-afskeiding en tau-fosforilering en kan vroeë aanvang familiële Alzheimer se siekte by Chinese individue veroorsaak. J. Alzheimers Dis. 47, 157�. doi: 10.3233/jad-143231

Wang, Y., Ulland, T. K., Ulrich, J. D., Song, W., Tzaferis, J. A., Hole, J. T., et al. (2016). TREM2-gemedieerde vroeë mikrogliale reaksie beperk diffusie en toksisiteit van amiloïedplate. J. Exp. Med. 213, 667�. doi: 10.1084/jem.20151948

Weiner, M. W., Harvey, D., Hayes, J., Landau, S. M., Aisen, P. S., Petersen, R. C., et al. (2017). Effekte van traumatiese breinbesering en posttraumatiese stresversteuring op die ontwikkeling van Alzheimer se siekte in Vietnam -veterane met behulp van die Alzheimer -inisiatief vir Alzheimer se siekte: voorlopige verslag. Alzheimer se Dement. 3, 177�. doi: 10.1016/j.trci.2017.02.005

West, M. J., Coleman, P. D., Flood, D. G., en Troncoso, J. C. (1994). Verskille in die patroon van hippocampale neuronale verlies in normale veroudering en Alzheimer se siekte. Lancet 344, 769�. doi: 10.1016/s0140-6736(94)92338-8

Westermark, P., Li, Z. C., Westermark, G. T., Leckström, A., en Steiner, D. F. (1996). Effekte van β selkorrel komponente op menslike eiland amyloïed polipeptied fibril vorming. FEBS Lett. 379, 203�. doi: 10.1016/0014-5793(95)01512-4

Weyer, S. W., Klevanski, M., Delekate, A., Voikar, V., Aydin, D., Hick, M., et al. (2011). APP en APLP2 is noodsaaklik by PNS- en CNS -sinapse vir transmissie, ruimtelike leer en LTP. EMBO J. 30, 2266�. doi: 10.1038/emboj.2011.119

Wisniewski, T., Lalowski, M., Golabek, A., Vogel, T., en Frangione, B. (1995). Is Alzheimer se siekte 'n apolipoproteïen E amyloïdose? Lancet 345, 956�. doi: 10.1016/S0140-6736(95)90701-7

Wyss-Coray, T., Loike, J. D., Brionne, T. C., Lu, E., Anankov, R., Yan, F., et al. (2003). Volwasse muisastrosiete degradeer amyloïed-β in vitro en in situ. Nat. Med. 9, 453�. doi: 10.1038/nm838

Xia, X., Jiang, Q., McDermott, J., en Han, J.J. (2018). Veroudering en Alzheimer se siekte: vergelyking en assosiasies van molekulêre tot stelselvlak. Veroudering sel 17:e12802. doi: 10.1111/acel.12802

Xing, J., Titus, A. R. en Humphrey, M. B. (2015). Die TREM2-DAP12 seinweg in Nasu-Hakola-siekte: 'n molekulêre genetika-perspektief. Res. Rep Biochem. 5, 89�. doi: 10.2147/rrbc.s58057

Yang, Y., Wu, Y., Zhang, S., en Song, W. (2013). Hoë glukose bevorder Aβ-produksie deur APP-afbraak te inhibeer. PLoS Een 8:e69824. doi: 10.1371/journal.pone.0069824

Yates, S. C., Zafar, A., Hubbard, P., Nagy, S., Durant, S., Bicknell, R., et al. (2013). Wanfunksie van die mTOR-weg is 'n risikofaktor vir Alzheimer se siekte. Acta Neuropatol. Commun. 1:3. doi: 10.1186/2051-5960-1-3

Yeh, F. L., Wang, Y., Tom, I., Gonzalez, L. C., en Sheng, M. (2016). TREM2 bind aan apolipoproteïene, insluitend APOE en CLU/APOJ en fasiliteer daardeur opname van amyloïed-β deur mikroglia. Neuron 91, 328�. doi: 10.1016/j.neuron.2016.06.015

Yuan, P., Condello, C., Keene, C. D., Wang, Y., Bird, T. D., Paul, S. M., et al. (2016). TREM2-haplodeficiëntie by muise en mense benadeel die mikroglia-versperringsfunksie wat lei tot verminderde amiloïedkompaksie en ernstige aksonale distrofie. Neuron 92, 252�. doi: 10.1016/j.neuron.2016.09.016

Zhang, Y., en Song, W. (2017). Eiland-amyloïed polipeptied: nog 'n sleutelmolekule in Alzheimer se patogenese? Prog. Neurobiol. 153, 100�. doi: 10.1016/j.pneurobio.2017.03.001

Zhao, Y., en Lukiw, W. J. (2015). Amyloïde wat deur mikrobiome gegenereer word en moontlike impak op amyloidogenese by Alzheimer se siekte (AD). J. Nat. Wetenskap. 5:177. doi: 10.4172/2161-0460.1000177

Zhao, Y., Wu, X., Li, X., Jiang, L. L., Gui, X., Liu, Y., et al. (2018). TREM2 is 'n reseptor vir β-amyloïed wat mikrogliale funksie bemiddel. Neuron 97, 1023.e7�.e7. doi: 10.1016/j.neuron.2018.01.031

Sleutelwoorde: Alzheimer se siekte, β-amyloïed, aggregasie, ouderdom, diabetes

Aanhaling: Zhang X, Fu Z, Meng L, He M en Zhang Z (2018) The Early Events That Initiate β-Amyloid Aggregation in Alzheimer’s Disease. Voorkant. Veroudering Neurosci. 10:359. doi: 10.3389/fnagi.2018.00359

Ontvang: 11 Augustus 2018 Aanvaar: 22 Oktober 2018
Gepubliseer: 13 November 2018.

David Baglietto-Vargas, Universiteit van Kalifornië, Irvine, Verenigde State

Angela Gomez-Arboledas, Universidad de Málaga, Spanje
Marisa Vizuete, Universidad de Sevilla, Spanje

Kopiereg © 2018 Zhang, Fu, Meng, He en Zhang. Hierdie is 'n ooptoegang-artikel wat versprei word onder die bepalings van die Creative Commons Attribution License (CC BY). Die gebruik, verspreiding of reproduksie in ander forums word toegelaat, mits die oorspronklike outeur(s) en die kopieregeienaar(s) gekrediteer word en dat die oorspronklike publikasie in hierdie tydskrif aangehaal word, in ooreenstemming met aanvaarde akademiese praktyk. Geen gebruik, verspreiding of reproduksie word toegelaat wat nie aan hierdie bepalings voldoen nie.


MODELLE VAN AMILOID SAAI IN ALZHEIMER SE SIEKTE EN SCRAPIE: Meganistiese waarhede en fisiologiese gevolge van die tydafhanklike oplosbaarheid van amiloïedproteïene

Geordende proteïenaggregasie in die brein is 'n kenmerk van Alzheimer se siekte en scrapie. Die siekte-spesifieke amiloïed fibrille bestaan ​​hoofsaaklik uit 'n enkele proteïen, amyloïed β, in Alzheimer se siekte, en die prion proteïen in scrapie. Hierdie proteïene kan geïnduseer word om aggregate in vitro te vorm wat nie onderskei kan word van brein-afgeleide fibrille nie. Gevolglik is baie moeite in die ontwikkeling van in vitro-modelstelsels belê om die besonderhede van die aggregasieprosesse en die effekte van endogene molekules wat by siekte geïmpliseer is, te bestudeer. Geselekteerde studies van hierdie tipe word hierin hersien. 'n Eenvoudige meganistiese model het ontstaan ​​vir beide prosesse wat 'n nukleasie-afhanklike polimerisasie behels. Hierdie meganisme bepaal dat aggregasie afhanklik is van proteïenkonsentrasie en tyd. Verder kan amyloïedvorming deur 'n voorafgevormde fibril gesaai word. Die fisiologiese gevolge van hierdie meganisme word bespreek.