Inligting

Energiemetabolisme in kankerselle

Energiemetabolisme in kankerselle



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Die TCA -siklus intermediêre Isocitrate dehydrogenase ondergaan gewoonlik puntmutasies in kankers. Dit stel IDH in staat om a-ketogluteraat tot 2Hydoksigluteraat te verminder, wat 'n afname in pVHL's se vermoë om HIF-1a te hidroksileer, en 'n daaropvolgende opeenhoping van HIF-1a veroorsaak. Dit lei tot angiogenese via VEGF. As die kankersel sy a-KG weg van die TCA-siklus omskakel, hoe vergoed die sel vir die verlies aan TCA-funksie en die daaropvolgende ETC-funksie vir energieproduksie? Hoekom sal die kankersel verkies om hoë-opbrengs-energieproduksie te verloor in ruil vir lae-opbrengs-energieproduksie?


Twee dinge…

Vinnig prolifererende weefsels (veral gewasse) herbedraad hul energiemetabolisme in elk geval na aërobiese glikolise waar jy energie het wat deur melksuurfermentasie geproduseer word, selfs al is suurstof teenwoordig. Dit word die Warburg -effek genoem. Hier is die ding oor 'lae opbrengs' - glikolise haal aan die einde minder ATP per reaksie uit, maar u kan baie meer ATP deurdring deur net meer daarvan aan die gang te kry.

Tweedens is hipoksie in 'n gewas oor die algemeen tempo-beperkend, en daarom is die afwyking van alfa-KG met die gevolg van verhoogde angiogenese goed vir die gewas.


die verlies aan funksiemutasie van IDH beteken nie dat die oksidatiewe fosforilering ophou nie. Die aanbod van TCA -tussenprodukte kan steeds gehandhaaf word as ander paaie opgegradeer word, bv. aminosuur afbreek. Mens moet in gedagte hou dat die TCA nie net staande is nie, maar daar is 'n hoogs dinamiese netwerk met baie toegangshekke (geïllustreer in http://www.cs.cmu.edu/~blmt/Seminar/SeminarMaterials/kegg. gif">http://www.beatson.gla.ac.uk/cancer-metabolism-growth-and-survival/eyal-gottlieb-apoptosis-and-tumour-metabolism.html) ondersoek die metabolomika in kankerselle met afgeknotte Die vermoë om TCA te bestuur. Byvoorbeeld, die opregulering van asetiel-sintetase 2 wat toelaat dat asetaat gebruik word vir die groei van kankerselle onder metaboliese spanning.

Met beste groete


Waarom kankerselle soveel energie mors?

Beelde vir aflaai op die MIT News-kantoorwebwerf word beskikbaar gestel aan nie-kommersiële entiteite, pers en die algemene publiek onder 'n Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives-lisensie. Jy mag nie die prente wat verskaf word verander nie, behalwe om hulle in grootte te sny. 'N Kredietgrens moet gebruik word vir die weergee van beelde, as een nie hieronder verskaf word nie, krediteer die beelde as "MIT."

Vorige prent Volgende prent

In die 1920's het die Duitse chemikus Otto Warburg ontdek dat kankerselle nie suiker metaboliseer op dieselfde manier as wat gesonde selle gewoonlik doen nie. Sedertdien het wetenskaplikes probeer uitvind waarom kankerselle hierdie alternatiewe metode gebruik, wat baie minder doeltreffend is.

MIT -bioloë het nou 'n moontlike antwoord op hierdie jarelange vraag gevind. In 'n studie wat verskyn in Molekulêr Sel, het hulle getoon dat hierdie metaboliese weg, bekend as fermentasie, selle help om groot hoeveelhede van 'n molekule genaamd NAD+te herstel, wat hulle nodig het om DNA en ander belangrike molekules te sintetiseer. Hul bevindinge verklaar ook hoekom ander soorte vinnig prolifererende selle, soos immuunselle, oorskakel na fermentasie.

"Dit was regtig 'n honderd jaar oue paradoks wat baie mense op verskillende maniere probeer verduidelik het," sê Matthew Vander Heiden, 'n medeprofessor in biologie by MIT en mede-direkteur van die MIT se Koch Institute for Integrative Cancer Research. "Wat ons gevind het, is dat selle onder sekere omstandighede meer van hierdie elektronoordragreaksies, wat NAD+ vereis, moet doen om molekules soos DNA te maak."

Vander Heiden is die senior skrywer van die nuwe studie, en die hoofskrywers is voormalige MIT -gegradueerde en postdoc Alba Luengo PhD '18 en nagraadse student Zhaoqi Li.

Ondoeltreffende metabolisme

Fermentasie is 'n manier waarop selle die energie wat in suiker voorkom, kan omskakel in ATP, 'n chemiese middel wat selle gebruik om energie vir al hul behoeftes op te slaan. Soogdierselle breek egter gewoonlik suiker af deur 'n proses wat aërobiese respirasie genoem word, wat baie meer ATP oplewer. Selle skakel gewoonlik slegs oor na fermentasie as hulle nie genoeg suurstof beskikbaar het om aërobiese asemhaling uit te voer nie.

Sedert Warburg se ontdekking het wetenskaplikes baie teorieë uiteengesit waarom kankerselle oorskakel na die ondoeltreffende fermentasiepad. Warburg het oorspronklik voorgestel dat kankerselle se mitochondria, waar aërobiese respirasie voorkom, beskadig kan word, maar dit blyk nie die geval te wees nie. Ander verduidelikings het gefokus op die moontlike voordele van die vervaardiging van ATP op 'n ander manier, maar nie een van hierdie teorieë het wydverspreide steun gekry nie.

In hierdie studie het die MIT -span besluit om 'n oplossing te vind deur te vra wat sou gebeur as hulle kankerselle se vermoë om fermentasie uit te voer, onderdruk. Om dit te kan doen, behandel hulle die selle met 'n middel wat hulle dwing om 'n molekule genaamd pyruvat van die fermentasiebaan na die aërobiese asemhalingsweg af te lei.

Hulle het, soos ander voorheen getoon het, gesien dat die blokkering van fermentasie die groei van kankerselle vertraag. Toe het hulle probeer uitvind hoe om die selle se vermoë om te prolifereer te herstel, terwyl hulle steeds fermentasie blokkeer. Een benadering wat hulle probeer het, was om die selle te stimuleer om NAD+te produseer, 'n molekuul wat selle help om van die ekstra elektrone ontslae te raak wat verwyder word wanneer selle molekules soos DNA en proteïene maak.

Toe die navorsers die selle behandel met 'n middel wat die produksie van NAD+ stimuleer, het hulle gevind dat die selle weer vinnig begin vermeerder, al kon hulle steeds nie fermenteer nie. Dit het daartoe gelei dat die navorsers teoretiseer dat wanneer selle vinnig groei, hulle NAD+ meer nodig het as wat hulle ATP nodig het. Tydens aërobiese asemhaling produseer selle baie ATP en 'n bietjie NAD+. As selle meer ATP ophoop as wat hulle kan gebruik, vertraag asemhaling en produksie van NAD+ vertraag ook.

“Ons het veronderstel dat wanneer jy beide NAD+ en ATP saam maak, as jy nie van ATP ontslae kan raak nie, dit die hele stelsel gaan rugsteun sodat jy ook nie NAD+ kan maak nie,” sê Li.

Om oor te skakel na 'n minder doeltreffende metode om ATP te produseer, waardeur die selle meer NAD+kan genereer, help hulle eintlik om vinniger te groei. "As jy terugstap en na die paaie kyk, wat jy besef is dat fermentasie jou toelaat om NAD + op 'n ontkoppelde manier te genereer," sê Luengo.

Die oplossing van die paradoks

Die navorsers het hierdie idee getoets in ander soorte vinnig-prolifererende selle, insluitend immuunselle, en gevind dat die blokkering van fermentasie, maar die toelaat van alternatiewe metodes van NAD+-produksie, selle in staat gestel het om vinnig te deel. Hulle het ook dieselfde verskynsel waargeneem in nie -mammale selle, soos gis, wat 'n ander soort fermentasie uitvoer wat etanol produseer.

"Nie alle prolifererende selle hoef dit te doen nie," sê Vander Heiden. 'Dit is eintlik net selle wat baie vinnig groei. As selle so vinnig groei dat hul behoefte om goed te maak, groter is as hoeveel ATP hulle verbrand, dan gaan dit oor na hierdie tipe metabolisme. So, dit los in my gedagtes baie van die paradokse op wat bestaan ​​het.”

Die bevindinge dui daarop dat middels wat kankerselle dwing om terug te skakel na aërobiese respirasie in plaas van fermentasie 'n moontlike manier kan bied om gewasse te behandel. Geneesmiddels wat die produksie van NAD+ belemmer, kan ook 'n voordelige uitwerking hê, meen die navorsers.

Die navorsing is befonds deur die Ludwig Sentrum vir Molekulêre Onkologie, die National Science Foundation, die National Institutes of Health, die Howard Hughes Medical Institute, die Medical Research Council, NHS Blood and Transplant, die Novo Nordisk Foundation, die Knut en Alice Wallenberg Foundation , Stand Up 2 Cancer, die Lustgarten Foundation en die MIT Center for Precision Cancer Medicine.


Die kenmerke van kanker 9: herprogrammering van energiemetabolisme

Die kenmerke van kanker is tien onderliggende beginsels wat deur alle kankers gedeel word. Jy kan die eerste agt Kenmerke van Kanker-artikels hier lees.

Die kenmerke van kanker is tien onderliggende beginsels wat deur alle kankers gedeel word. Jy kan die eerste agt Kenmerke van Kanker-artikels hier lees. Die negende kenmerk van kanker word gedefinieer as "Herprogrammering van energiemetabolisme".

Onbeheerde groei definieer kanker. Groei vereis dat 'n kankerselle al hul sellulêre komponente repliseer, hul DNA, RNA, proteïene en lipiede moet almal verdubbel word om in dogterselle te verdeel. Hierdie proses verg natuurlik energie. Kankerselle moet hul metabolisme dienooreenkomstig aanpas om hierdie gekke groei moontlik te maak.

Asemhaling 101

Selle benodig energie om voedingstowwe op te neem, om te reageer op veranderinge in hul omgewing, om hul interne omgewing te behou, te groei en te herhaal. Energie word verkry uit die afbreek van voedingstowwe deur 'n proses van metaboliese reaksies bekend as respirasie. Hierdie energie word gestoor in klein molekules bekend as adenosientrifosfaat, of ATP. Wanneer selle energie benodig, gebruik hulle asemhaling om molekules van ATP te konstrueer, hulle breek dan die ATP af om hul metaboliese reaksies aan te wakker. Asemhaling kom in twee vorme voor. Normale selle onder normale omstandighede ondergaan aërobiese asemhaling, wat 'n metaboliese weg is wat suurstof benodig. Selle breek glukose af in pyruvat om uiteindelik ATP te vorm, terwyl koolstofdioksied as afvalproduk vrygestel word. Die suurstof wat nodig is, word verkry uit die lug wat ons inasem, diffundeer in ons bloed en word dan oor al ons weefsels en organe vervoer. Wanneer daar nie genoeg suurstof is nie, skakel selle oor na 'n ander tipe asemhaling wat anaërobiese respirasie genoem word. Tydens anaërobiese asemhaling breek selle glukose in pyruvat af en bou ATP, maar produseer melksuur in plaas van koolstofdioksied. Aërobiese respirasie produseer baie meer ATP-molekules, 32 per molekule glukose, as anaërobiese respirasie, wat slegs twee produseer.

Aerobiese glikolise

Glikolise is die proses waarin selle glukose in pyruvat afbreek, die eerste stap in die konstruksie van die energie -oordragmolekule ATP. Een van die belangrikste waarnemings van die metabolisme van kankerselle is dat dit 'n verhoogde glikolise -tempo toon tydens periodes van vinnige groei. Hierdie verskynsel staan ​​bekend as die Warburg -effek, na sy ontdekker Otto Warburg, en staan ​​ook (ietwat verwarrend) bekend as aërobiese glikolise. Kankerselle verbruik meer as 20 keer soveel glukose in vergelyking met normale selle, maar skei melksuur af in plaas daarvan om dit heeltemal in koolstofdioksied af te breek. Waarom kies kankerselle hierdie ondoeltreffende metaboliese weg as hulle 16 keer soveel ATP per molekule glukose kan verkry deur te kies vir normale asemhaling?

Die antwoord is tweeledig. Eerstens, hoewel kankerselle baie minder ATP per molekule glukose produseer, produseer hulle dit baie vinniger. Kankerselle produseer ATP byna honderd keer vinniger as normale selle. Dit is in wese 'n koste-bate-berekening, waar die voordele van vinnige ATP-produksie swaarder weeg as die koste verbonde aan ondoeltreffende glukose-afbreek. Tweedens, dit gaan nie net oor ATP -produksie nie. Kankerselle wat aërobiese glikolise ondergaan, produseer ook baie intermediêre biosintetiese voorlopers. Hierdie molekules word gebruik as boustene vir die produksie van proteïene, lipiede en DNA wat deur die vinnig deelende selle benodig word.

Kankerselle verbruik meer glukose as normale selle. Dit word benut wanneer ons kanker beeld. Positron -emissie -tomografie (PET) gekombineer met rekenaartomografie (PET/CT) word gebruik om die absorpsie van die glukose -analoog fluorodeoksiglukose (FDG) deur gewasse op te spoor. In hierdie beeld, behalwe die normale ophoping van die FDG-molekule in die hart, blaas, niere en brein, is lewermetastases van 'n kolorektale gewas sigbaar in die abdominale streek. (Beeldkrediet: Jens Maus, Wikimedia Commons)

Gierig vir glukose

Hoe bevredig kankerselle hul vraatsugtige aptyt vir glukose? Glukose gaan gewoonlik selle binne deur proteïenkanale bekend as glukose-vervoerders, wat optree as poorte deur die oppervlak van die selmembraan, wat selektief toelaat dat glukosemolekules die sel binnedring. Kankerselle produseer aktief meer glukosetransporteurs op hul seloppervlakmembrane, sodat meer glukose na die sel gebring word. Sodra dit binne die sel is, word die glukose deur aërobiese glikolise in melksuur afgebreek om vinnig ATP en metaboliese voorlopers deur verskillende metaboliese weë te produseer. Hierdie weë word streng beheer, wat spesifieke ensieme benodig om die molekules van elke stap na die volgende te verwerk. Kankerselle is verslaaf aan hierdie metaboliese voorlopers, die ensieme wat hierdie weë beheer, word dikwels uitgedruk of gemuteer in kankerselle. Hierdie verslawing word uitgebuit in chemoterapie-strategieë. Byvoorbeeld, die middels 5-fluorouracil, metotreksaat en pemetrexed inhibeer die biosintese van DNA-voorlopermolekules. Die hoë glukoseverbruik van kankerselle word ook uitgebuit as die beelding van kanker plaasvind. Positron -emissie tomografie (PET) gekombineer met rekenaar tomografie (PET/CT) word gebruik om die absorpsie van die glukose -analoog fluorodeoksiglukose (FDG) deur gewasse op te spoor, en het 'n sensitiwiteit en spesifisiteit van meer as 90 persent vir die opsporing van metastases van die meeste kankers .

Wat is die nut van hierdie alternatiewe metaboliese weg na gesonde selle? Die vermoë om vinnig te groei en te verdeel, is nuttig in die konteks van wondgenesing en immuunrespons. Wanneer 'n immuunrespons vereis word, verhoog immuunselle hul glukose-opname massief, skakel oor van metaboliserende glukose deur normale respirasie na aërobiese glikolise, en skakel die menigte ensieme aan wat die biosintese van proteïene, lipiede en DNA beheer. Daarom is daar 'n sterk evolusionêre basis vir vinnige seldeling en vinniger groei ten spyte van die ondoeltreffende gebruik van glukose in die proses. Kankerselle kaap hierdie metaboliese skakelaar om hul eie onbeheerde groei aan te wakker.

Die meganismes van 'n metaboliese skakelaar

Ons weet dus hoekom kankerselle kies om van normale respirasie na aërobiese glikolise oor te skakel. Die volgende vraag is hoe hulle doen dit. Dit is 'n aktiewe navorsingsgebied, en ons ontsyfer nog steeds die presiese meganismes van hierdie metaboliese skakelaar. In 'n vorige artikel het ek verduidelik hoe gewasse dikwels streke met 'n lae suurstof ontwikkel. Dit aktiveer die hipoksiestresreaksie, bemiddel deur die hipoksie -induseerbare faktor (HIF). Die afgelope jare het dit egter duidelik geword dat HIF -aktiwiteit nie slegs 'n reaksie is op lae suurstofvlakke nie. HIF kan geaktiveer word in reaksie op 'n verskeidenheid snellers, soos straling veroorsaak DNA -skade, sein van ander proteïene, groeifaktore en die teenwoordigheid van pyruvat. Sodra dit geaktiveer is, kan HIF voortgaan om gene te aktiveer wat aërobiese glikolise ondersteun en gene wat by normale respirasie betrokke is, onderdruk.

HIF speel duidelik 'n sentrale regulerende rol in die omskakeling van die metabolisme van kankerselle van normale asemhaling na aërobiese glikolise. Maar wat is die ander seinweë wat hierdie metaboliese oorskakeling ondersteun? Een van die belangrikste weë word beheer deur 'n ensiem bekend as Phosphoinositide 3 Kinase (dikwels verkort tot PI3K). PI3K kan geaktiveer word deur 'n verskeidenheid oorlewingseine van buite die sel via reseptore op die seloppervlakmembraan. Sodra dit geaktiveer is, kan die PI3K -pad selgroei en oorlewing bemiddel, apoptose belemmer, angiogenese aktiveer en veral aerobiese glikolise aktiveer. Met ander woorde, die aktivering van die PI3K -pad ondersteun kankerselle. PI3K aktiveer 'n ander proteïen bekend as AKT, wat dan die proteïen mTOR aktiveer. Sodra dit geaktiveer is, kan mTOR ook HIF aktiveer, wat HIF se pogings verder ondersteun om die metabolisme van kankerselle te verander van normale asemhaling na aërobiese glikolise. PI3K -sein word negatief gereguleer deur 'n ander proteïen, bekend as PTEN. Dit is dus nie verbasend dat kanker dikwels mutasies het wat PTEN inaktiveer nie, en dit voorkom dat dit PI3K -sein kan deaktiveer.

Dit word toenemend belangrik om te verstaan ​​dat die vordering van kanker nie net 'n seinweg is nie, maar 'n seinweb. Regdeur hierdie reeks het ek normale sellulêre prosesse beskryf wat dien om onbeheerde groei en verdeling te kontroleer. Baie van die seinroetes wat by hierdie prosesse betrokke is, kan met mekaar praat: die komponente van een pad kan 'n ander reguleer. Ek het byvoorbeeld bespreek hoe die proteïen P53 bekend staan ​​as die Guardian of the Genome, aangesien dit verantwoordelik is vir die opsporing en versagting van DNA -skade. 'N Ander funksie wat onlangs ontdek is, is om normale asemhaling te bevorder terwyl aërobiese glikolise gedemp word. Aangesien P53 die mees algemeen gemuteerde proteïen in alle kankers is, is dit nie verbasend dat die verlies van normale P53-funksie hierdie balans versteur en die sel na aërobiese glikolise stoot. Die sellulêre weë wat in die kenmerke van kanker beskryf word, word nie geïsoleer wanneer dit gemuteer word nie, dit voed in mekaar, versterk die effek daarvan en dryf selle na die onbeheerde groei wat kanker tot gevolg het.

Dit is ook belangrik om te verstaan ​​dat kankerselle nie in isolasie funksioneer nie. Gewasse is komplekse weefsels wat nie net uit kankerselle bestaan ​​nie, maar ook uit bloedvate, immuunselle en ander omstanders. Hierdie gesonde selle word gekoöpteer en ondermyn om take uit te voer wat kankervordering ondersteun. Byvoorbeeld, die melksuur wat deur kankerselle afgeskei word, kan veroorsaak dat gewasverwante makrofage nuwe bloedvate skep vir die groeiende gewas via die HIF -pad. Die sellulêre weë wat in die kenmerke van kanker beskryf word, is nie net onderling verbind deur die liggaam se eie selle nie, maar as hulle in die mikro -omgewing van die tumor vasgevang is, neem hulle aanvullende metaboliese paaie deel, wat die voortbestaan ​​en groei van kankerselle ondersteun en aanmoedig.


Die rol van metabolisme in kanker

Veranderinge in die sellulêre metabolisme van kwaadaardige selle is lank reeds 'n sentrale fokus van kankernavorsing. Tumorselle het 'n menigte nuwe meganismes aangepas vir die verkryging van voedingstowwe en die herprogrammering van metaboliese weë om aan hul verhoogde bio-energetiese vereistes te voldoen. CST bied nuttige gereedskap om sleutel metaboliese veranderinge in kankerselbiologie op te spoor en te meet.

Die Warburg -effek, glikolise en kanker

Die Warburg-effek is 'n metaboliese aanpassing wat vermoedelik die onbeheerde proliferasie en verbeterde oorlewing van baie soorte kankerselle bevorder.

  • In teenstelling met normale selle waar energie hoofsaaklik deur oksidatiewe respirasie in die mitochondria onder normoksiese toestande geproduseer word, vertoon kankerselle 'n hoë tempo van glikolise gevolg deur die omskakeling van piruvaat na laktaat. Hierdie verskuiwing na laktaatproduksie in die teenwoordigheid van suurstof word "aërobiese glikolise" of die Warburg-effek genoem.
  • Daar word vermoed dat 'n dimere vorm van die pyruvatkinase -isoenziem M2 (PKM2) 'n sentrale rol in die Warburg -effek speel.

Glutamienmetabolisme en kanker

Die aminosuur glutamien dien as 'n belangrike metaboliese brandstof vir selle wat vinnig groei. Trouens, baie kankerselle is afhanklik van glutamien om aan verhoogde energiebehoeftes te voldoen, en as sodanig het glutamienmetabolisme na vore gekom as 'n belangrike terapeutiese teiken in die behandeling van kanker.

    , die volopste vrye aminosuur in sirkulasie en in intrasellulêre poele, dien as 'n primêre substraat om energie te genereer in die dikwels swak gevaskulariseerde en voedingstof-ontneemde tumor-mikro-omgewing.
  • Spesifieke aminosuurvervoerders stel glutamien in staat om selle binne te gaan waar dit dan omgeskakel word na glutamaat in die mitochondria, wat dien as 'n voorloper van die TCA-siklus tussen-a-ketoglutaraat.
  • Die isocitraat dehidrogenase ensieme (IDH1 en IDH2) speel 'n sentrale rol in glutamien metabolisme deur die omkeerbare oksidatiewe dekarboksilering van isositraat te kataliseer om a-ketoglutaraat te lewer. Mutasies in beide IDH1 en IDH2 is gekoppel aan die metaboliese herprogrammering wat in 'n verskeidenheid kankers waargeneem word.
  • Inhibeerders van die mitochondriale ensieme glutaminase (GLS) en glutamaatdehidrogenase (GDH), wat die omskakeling van glutamien na glutamaat blokkeer en die vorming van a-ketoglutaraat onderskeidelik kataliseer, word tans ondersoek in kliniese toetse om 'n reeks maligniteite te behandel.

Lipiedsein en kanker

Lipied seinweë is een van die mees algemene seintransduksiestelsels wat in kankerselle verander word. In die besonder dien die fosfoinositied 3-kinase (PI3K) pad as 'n kritieke skakel tussen veelvuldige reseptorklasse en stroomaf onkogene om die sellulêre funksie te beïnvloed.

  • Drie klasse PI3K's is geïdentifiseer, maar PI3K-klas I word die meeste aan kanker gekoppel.
  • PI3K's word geaktiveer in reaksie deur 'n verskeidenheid reseptortyrosienkinases (RTK's) en G-proteïengekoppelde reseptore (GPCR's).
  • Die belangrikste seinknope in die PI3K -roete sluit in die serine/threonine kinases AKT en mTOR wat op stroomafeffekteerders werk om selgroei, proliferasie, oorlewing en sellulêre metabolisme te reguleer.
  • Die fosfatase- en Tensin -homoloog (PTEN) dien as rem vir PI3K -sein. Hierdie tumoronderdrukker-geen word gereeld by kankers gemuteer, wat lei tot hiperaktivering van die PI3K-pad.
  • Afwykende aktivering van die PI3K-weg word dikwels geassosieer met weerstand teen kankerterapieë en tumorprogressie.

Metaboliese sein en kanker

Metaboliese aanpassings wat in kankerselle voorkom, hou dikwels verband met veranderinge in die primêre metaboliese seinweë. Die mees prominente voorbeelde sluit in veranderinge in die AMP-geaktiveerde proteïenkinase (AMPK) en meganistiese teiken van rapamisien (mTOR) seinnetwerke wat koördinate en onafhanklike funksies dien.


Agtergrond

Kanker is 'n groot gesondheidsorg, en die konvensionele behandelings vir kanker sluit in chirurgie, chemoterapie, doelgerigte terapieë en immunoterapie. Aangesien gewasselle sensitief is vir die ioniserende bestraling (IR), het radioterapie die belangrikste tipe kankerbehandeling geword [1,2,3]. Radioterapie veroorsaak direk DNA -skade of veroorsaak indirek die produksie van reaktiewe suurstofspesies (ROS) in kankerselle. Boonop kan bestralingsterapie, gekombineer met immunoterapie en chemoterapie, tumorhoksoksie omkeer deur die suurstofverbruik van die tumor te verminder, en die immuunrespons van die tumor te verander, wat kan lei tot aansienlike kliniese verbeterings in baie verskillende soorte gewasse [4, 5]. Radioterapie het die voordeel van gelokaliseerde toediening, maar die IR het getoon dat dit verskeie epiteel-mesenchymale oorgang (EMT) transkripsiefaktore aktiveer, waaronder SNAI1, HIF1 (hipoksie-induseerbare faktor 1), ZEB1 en STAT3, wat kankermetastase bevorder [6]. Radioweerstand lei tot swak prognose by kankerpasiënte en dit verteenwoordig die hoofrede vir radioterapie mislukking, wat uiteindelik kan lei tot tumorherhaling en metastases [7].

Kanker hou nou verband met metaboliese afwykings [8,9,10]. Metaboliese herprogrammering, die verandering van die metaboliese weë in tumorselle tydens 'n reaksie op hipoksie of wanvoeding, word beskou as een van die kenmerke van kanker [11, 12]. Afwykende aktivering van onkogene en tumorverwante seinweë kan die metaboliese herprogrammering van prostaat- of borskankerselle veroorsaak, wat spesifieke metaboliese vingerafdrukke produseer [13, 14]. Verder is die inaktivering van tumoronderdrukkingsgene 'n belangrike faktor wat die metaboliese veranderinge in die tumor [15] onderlê. In teenstelling hiermee kan metaboliese veranderinge ook die ontwikkeling en vordering van kanker bevorder [10]. Boonop het baie studies bevestig dat die metaboliese sindroom, wat vetsug, kardiovaskulêre siektes en diabetes insluit, 'n groot impak het op die voorkoms en ontwikkeling van kanker [16,17,18,19]. As 'n belangrike tipe 2 -diabetes mellitus, het metformien doeltreffendheid getoon teen prostaatkanker, borskanker en eierstokkanker [20,21,22], wat daarop dui dat die doelwit van tumormetabolisme 'n nuwe terapeutiese strategie vir kanker kan bied [23].

Metaboliese veranderinge kan ook radioweerstand veroorsaak [24], en die veranderinge in die glikolitiese metabolisme dra by tot die ontwikkeling van radioweerstand. Radioterapie-effekte hang hoofsaaklik af van glukosemetabolisme [25, 26], terwyl die mitochondriale metaboliese veranderinge ook by hierdie proses betrokke kan wees. 'N Omvattende analise van die metaboliese weë van kankerpasiënte wat radioterapie ondergaan het, toon 'n verhoogde uitdrukking van gene wat mitochondriale funksies, outofagie en lysosomale afbreekaktiwiteite reguleer, sowel as 'n sterk afhanklikheid van mitochondriale asemhaling en 'n verminderde afhanklikheid van die Warburg -effek [27] . Liu et al. [28] het getoon dat CDK1 die aktivering van sirtuin 3 (SIRT3) bemiddel, die mitochondriale proteïen deacetilering reguleer, wat sodoende die metaboliese balans bevorder en mitochondriale funksies verbeter, wat die anti-bestralingseffekte in kolon-, glioom- en borskankerselle veroorsaak.

Daarom bespreek ons ​​in hierdie oorsig glukose en mitochondriale metabolismes as die belangrikste metaboliese weë betrokke by die radioweerstandsontwikkeling. Daarbenewens hersien ons verskeie sensibiliserende middels wat hierdie weë rig om die radiosensitiwiteit van kankerpasiënte te verbeter.

Radioweerstand van kankerselle

Sedert die ontdekking van die IR in 1895, het radioterapie na vore gekom as die behandeling van keuse vir baie soorte kanker, en is dit toegepas as die eerste-lyn terapie vir baie menslike maligniteite [29]. Tumorbestraling is 'n hoogs geteikende en doeltreffende metode om kankerselle te vernietig wat kan lei tot die genesing van of palliasie van baie kankerpasiënte na chirurgie. Die IR veroorsaak oksidatiewe stres in kankerselle [30], en vrye OH-radikale word beskou as die IR-geïnduseerde algemene bemiddelaars van DNA-skade, insluitend enkelstrengbreuke (SSB) en dubbelstrengbreuke (DSB), wat die DNA-struktuur versteur , wat seldood veroorsaak [31]. Benewens die DNA-teikening, kan die IR plasmamembraan en subsellulêre organelle beïnvloed, en die aktivering van selstres-reaksieverwante gene en intrasellulêre seinpaaie veroorsaak, wat seldood veroorsaak [29]. Boonop kan die bestraalde selle hul nie-bestraalde bure beïnvloed deur die omstander-effek, of die oordrag van die apoptotiese seine na die omliggende onbestraalde selle deur 'n direkte sellulêre kontak of intersellulêre kommunikasie, wat veroorsaak dat die onbestraalde selle soortgelyke biologiese effekte toon as dié van die bestraalde selle [32]. Gekombineer lei hierdie effekte tot die DNA-skade, chromosomale onstabiliteit, mutasie en apoptose in kankerselle, wat hulle uiteindelik doodmaak (Fig. 1).

Die biologiese effekte van bestraling en die meganisme van bestralingsweerstand. Die buitenste ring dui die biologiese effekte van IR onder normale omstandighede aan. Die abnormale veranderinge van hierdie effekte sal die voorkoms van bestralingsweerstand verder veroorsaak. Die binneste ring dui die meganisme van stralingsweerstand en die biologiese veranderinge in die voorkoms van radioweerstand aan. Hierdie abnormale veranderinge is die belangrike redes vir die mislukking van die behandeling van kankerpasiënte

IR is die doeltreffendste terapeutiese metode vir die behandeling van baie gewasse, maar as gevolg van die ontwikkeling van radioweerstand bly dit slegs 'n konserwatiewe kankerbehandeling [33]. Radioweerstand is 'n proses waarin die gewasselle of weefsels aanpas by die veranderinge wat deur radioterapie veroorsaak word en weerstand teen die IR ontwikkel. Dit is 'n komplekse proses wat verskeie gene, faktore en meganismes behels [34, 35].

Die meganismes onderliggend aan die ontwikkeling van radioweerstand was die fokus van baie studies, en die hooffaktore wat by hierdie proses betrokke is, is die volgende getoon (Fig. 1):

Herstel van DNA -skade. Bestraling kan DNA-skaderespons (DDR) veroorsaak, wat die selle teen genomiese onstabiliteit beskerm, en die selle ontwikkel radioweerstand deur die DDR-tempo te verhoog. Na die opsporing van die IR-geïnduseerde DNA-skade in kankerselle, kan verskeie hoofseine vinnig reageer en DNA-herstel begin, insluitend fosfatidielinositol 3-kinase (PI3K), mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase (MAPK) en SIRT-paaie [36, 37]. PI3K-seinroete reguleer die homoloë rekombinasievlakke in bestendige toestand, bevorder herstel van DNA-skade, en die PI3K-remmer PI-103 kan die straling-geïnduseerde dood aansienlik verbeter [38]. MAPK is die bemiddelaar van sellulêre stresreaksies, betrokke by die fosforylering van XRCC1 en die regulering van oksidatiewe stresrespons, wat die herstel van skade bevorder [39]. Verder verteenwoordig SIRT 'n klas histoon-deasetilases, en afregulering van SIRT1 bevorder seldood deur DNA-herstel-ensiemvlakke te verlaag, insluitend MSH2, MSH6 en APEX1 [40].

Sel siklus arrestasie. Na die opsporing van die DNA-beskadiging deur die IR, kan molekules in die sel siklus kontrolepunte die vordering van die siklus reguleer en stop, en 14-3-3σ, 'n lid van die 14-3-3 proteïenfamilie, is nou verwant aan die radioweerstand ontwikkeling deur die opskorting van kankerselle in die G2/M -fase [41]. Boonop kan gewasselle twee afsonderlike kinase-seinkaskenades gebruik vir die herstel van DNA-skade hier, insluitend ATM-Chk2- en ATR-Chk1-asse [42].

Onkogene en tumoronderdrukker veranderings. Die seladhesiemolekule vitronektien (VTN) is byvoorbeeld 'n belangrike onkogeen, en die disregulering van die uitdrukking daarvan bevorder die migrasie en invasie van nasofaryngeale karsinoom (NPC) sowel as die weerstand van die NPC -selle teen bestraling [43, 44]. Daarbenewens het baie miRNA's, bv., miR-29c en miR-22, het tumor-onderdrukker rolle, en die verandering in hul uitdrukking in long- en borskankerselle verteenwoordig 'n belangrike oorsaak van radioweerstand [45, 46].

Veranderinge in die tumor -mikro -omgewing (TME) kan lei tot die ontwikkeling van radioweerstand. Baie immuunonderdrukkende prosesse verhoog die risiko van herhaling en metastase van gewasse, en immuunontduiking is 'n ernstige struikelblok in die behandeling van kanker [47]. Veranderinge in die sitokienvlakke, EMT-verwante prosesse en hipoksiese toestande kan radioweerstand in tumorselle bevorder [48,49,50,51].

Autofagie. Autofagie is 'n metaboliese herwinningsweg wat 'n proteasoom-onafhanklike afbraak van sellulêre komponente behels [52]. Die disfunksies daarvan kan die ontwikkeling van sistemiese outo -immuun siektes, soos lupus [53] bevorder, terwyl dit in kanker die voortbestaan ​​en verspreiding van kankerselle in die TME [54] kan bevorder of belemmer. Temozolomide (TMZ) is 'n alkyleringsmiddel wat gebruik word vir die behandeling van glioblastoma multiforme (GBM) en anaplastiese astrocytomas, wat outofagie en daaropvolgende behandelingsweerstand veroorsaak. Wanneer die transkripsiefaktor kernfaktor eritroïed 2-verwante faktor 2 (NRF2) inhibeerder in kombinasie met TMZ gebruik word, verhoog 'n afname in NRF2 uitdrukking TMZ-geïnduseerde outofagie, wat kankerselproliferasie verswak [55]. Daar is bewys dat Chrysin, 'n NRF2 -remmer, geneesmiddelweerstand kan oorkom deur die aktivering van PI3K/AKT- en ERK -paaie [56]. P62 is 'n merker vir degradasie in outofagie, en die akkumulasie daarvan lei tot die aktivering van NFΚB en stabilisering van NRF2, wat die weerstand teen hipoksiese stres in tumorselle verleen. Verder bewaar outofagie beskadigde organelle, insluitend mitochondria [54]. In baie gevalle kan autofagie die tempo van DNA-beskadigde apoptose verminder, wat 'n beskermende rol speel in gewasselle, wat radioweerstand in gewasselle veroorsaak [57, 58]. Doelgerigte outofagie kan 'n effektiewe manier wees om die uitwerking van radioterapie [59] te verbeter.

Die generering van kankerstamselle (CSC's) kan 'n meganisme van weerstand teen radioterapie verteenwoordig. CSC's is ongedifferensieerde kankerselle met 'n hoë onkogene aktiwiteit, met die selfvernuwingsvermoë en multi-directionele differensiasiepotensiaal [52]. CSC's is geneig om verantwoordelik te wees vir die minimale residuele siekte (MRD), aangesien dit 'n groot metastatiese potensiaal toon na chemoterapie en bestralingsterapie. Verder is hierdie selle verantwoordelik vir die ontwikkeling van tumorsel heterogeniteit, wat 'n sleutelfaktor is in die weerstand van kankerterapie [52], en hulle is ook robuust, insluitend hul selsiklusregulering, vinnige reaksie op DNA-skade, ontgifting of die bemiddeling van uitvloei van sitotoksiese middels, anti-oksidatiewe stres, ROS-opsporing en spesifieke TME-instandhouding, wat bydra tot die ontwikkeling van bestralingsweerstand [60,61,62]. Glioom stamselle is in kontak met die endoteelselle in die perivaskulêre nis en vertoon die kenmerke van bestralingsweerstand [63]. Die familie insulienagtige groeifaktor (IGF) hou verband met die verworwe of aanpasbare weerstand van CSC's teen die konvensionele terapie teen kanker, insluitend bestralingsterapie. Herhaalde bestraling veroorsaak die selfvernuwingspotensiaal van glioom stamselle deur die afskeiding van IGF1 te verhoog en die uitdrukking van IGF tipe 1 reseptore te reguleer. Chroniese reseptoraktivering lei tot die remming van die PI3K-AKT-seinweg, wat op sy beurt die transkripsiefaktor FOXO3A aktiveer, wat lei tot die ophou van die siklus. Die akute bestraling van stadige sirkulerende CSC's veroorsaak egter 'n vinnige aktivering van IGF1-AKT-sein, wat radiobeskerming bevorder [64]. Daar is gevind dat chemoterapie verhoogde IGF2-uitdrukking veroorsaak, wat paradoksaal genoeg lei tot die handhawing van dormante toestand in die osteosarkoomselle, wat oorlewing bevorder en weerstand teen verskeie behandelings verleen [65]. Hierdie resultate het getoon dat die blokkering van veranderde IGF-sein 'n nuwe terapeutiese benadering tot die selektiewe behandeling van glioom en osteosarkoom CSCs kan verteenwoordig. Die gebruik van metformien, salinomisien, DECA-14, rapamisien en ander middels kan help om die ontwikkeling van radioweerstandige selle te voorkom deur CSC-selfvernuwing of redoksvermoë te belemmer [52, 66].

Tumormetabolisme. 'N Toenemende aantal studies het getoon dat radioweerstand nou verband hou met die veranderinge in die metabolisme van die tumor [24, 25]. Klinies is die hoofoorsaak van radioterapie-mislukking sellulêre radioweerstand, oorgedra deur glikolitiese of mitochondriale metaboliese veranderinge [67]. Die teiken van sellulêre glukose of mitochondriale metabolisme kan die kliniese reaksie op kankerterapie verbeter [25, 68, 69].

Gegewe die hoë koste van ontdekking, ontwikkeling, registrasie en kommersialisering van nuwe terapeutiese middels, het geneesmiddelherposisionering aandag getrek as gevolg van die bekende veiligheidsprofiele van hierdie middels [54]. Daar is byvoorbeeld getoon dat terfenadien, wat algemeen gebruik word vir die behandeling van outo-immuunafwykings soos allergiese dermatitis, die afskeiding van VEGF uit mastselle wat in die hipoksiese mikro-omgewing gelokaliseer is, voorkom, en om ROS-gemedieerde apoptose en outofagie van kwaadaardige melanoom te veroorsaak. selle [70, 71]. Artemisinien en siekte-modifiserende anti-rumatiese middels kan die reaksie van selle op radioterapie beïnvloed deur outofagie te reguleer. Daarom kan hierdie middels ondersoek word as potensiële radiosensitiseerders [54].

Glukosemetabolisme en radioweerstand

Koolhidrate, die belangrikste bron van sellulêre energie, neem hoofsaaklik deel aan die proses van oksidatiewe ontbinding van glukose, wat glikolise en oksidatiewe fosforylering (OxPhos) insluit [72]. In die 1920's het Warburg getoon dat selfs in die teenwoordigheid van fisiologiese suurstofvlakke, kankerselle aktiewe glikolitiese fenotipes kan hê. Hierdie aërobiese glikolise staan ​​bekend as die Warburg-effek, gekenmerk deur 'n verhoogde glukose-opnametempo, aktiewe glikolise en hoë melksuurinhoude [73, 74]. Boonop word die sintese van NADPH in kankerselle geïnduseer deur die pentosefosfaatweg (PPP) en die afname in OxPhos -vlakke in mitochondria, waardeur die intrasellulêre ROS -vlakke verminder word en die tumorafhanklikheid van glikolise verhoog [75]. Aktiewe glikolise toon proliferatiewe voordele tydens somatiese selkarsinogenese, en dit verteenwoordig 'n belangrike komponent van kwaadaardige fenotipe [76].

AKT is 'n belangrike kinase wat verskillende biologiese prosesse soos selproliferasie, oorlewing, metabolisme en vaskularisasie reguleer. AKT-gemedieerde veranderinge in die sellulêre glukose metaboliese pad verleen radioweerstand aan tumorselle wanneer hierdie selle vir 'n lang tyd aan bestraling blootgestel word [25]. Die remming van mitochondriale asemhaling deur mitochondriale respiratoriese modulators (bv., di-nitro fenol) lei tot 'n aansienlike toename in die glikolitiese indeks. Die verhoogde glikolisetempo fasiliteer die herverbinding van bestraling-geïnduseerde DNA-string-breuke deur beide nie-homologe eindverbinding (NHEJ) en homoloë rekombinasie (HR) weë te aktiveer, en sodoende die straling-geïnduseerde sitogenetiese skade in kankerselle te verminder [77]. Boonop kan radioterapie lei tot veranderinge in baie relevante molekules in die glikolitiese weg. In teenstelling hiermee kan sommige sleutelmolekules in die glukosemetabolisme of sy produkte, soos glukosetransporter 1 (GLUT1), HIF1 en melksuur, die doeltreffendheid van radioterapie beïnvloed [78,79,80].

GLUT1 rol in radioweerstand ontwikkeling

GLUT-familie verteenwoordig 'n klas van 14 proteïene wat noodsaaklik is vir glukosemetabolisme en gevind word in die membrane van verskeie selle. GLUT1 is die algemeenste en wydverspreide lid van hierdie familie [78, 81], wat betrokke is by die glukosetransport en die uitdrukking daarvan word onder hipoksiese toestande gereguleer, en daarom word dit dikwels gebruik as 'n sellulêre hipoksie -merker [82]. Daar is getoon dat ooruitdrukking van GLUT1 verband hou met die radioweerstand en swak prognose by orale plaveiselkarsinoom en kop- en nekplaveiselkarsinoompasiënte, wat daarop dui dat GLUT1 gebruik kan word as 'n aanduiding van die sensitiwiteit vir en prognose van radioterapie [83, 84] ]. Radioweerstandige tumorselle het dikwels hoë GLUT1-vlakke, wat geassosieer is met onkogeenaktivering, tumoronderdrukker-inaktivering, stimulasie van hipoksie en die regulering van verskillende seinweë, soos MAPK en PI3K/AKT [78].

Doelstelling van GLUT1 en verwante seinweë kan 'n effektiewe manier wees om die doeltreffendheid van radioterapie [85] te verbeter.As 'n natuurlike flavonoïed, is getoon dat apigenien anti-proliferatiewe en anti-angiogene effekte het, wat uitgeoefen word deur die afregulering van GLUT1, HIF1α en vaskulêre endoteelgroeifaktor (VEGF) uitdrukking [86]. Apigenien is bevestig om die uitdrukking van GLUT1 te inhibeer deur PI3K/AKT-weg te reguleer, en die radiosensitiwiteit van laringeale karsinoom, prostaatkanker en adenoïede sistiese karsinoomselle te verbeter [87,88,89]. Boonop dien WZB117, 'n klein molekule, as 'n spesifieke remmer van GLUT1, wat die weerstand van kankerselle teen bestraling [90] oorkom. WZB117 en bestralingsterapie gekombineer kan die groei van borskankerselle belemmer en kankerselle sensitiseer vir bestraling deur die vlak van intrasellulêre ROS [91] te verhoog. Verder kan die antisense oligonukleotiedketting (AS-ODNs) van GLUT1 ook die radiosensitiwiteit van laringeale karsinoom selle veroorsaak (Fig. 2) [92, 93]. Mede-onderdrukking van GLUT1 en die lede van PI3K/AKT seinweg is getoon om die radiosensitiwiteit van laringeale karsinoom xenotransplantaatselle in naakmuise te verbeter, wat daarop dui dat PI3K/AKT seinweg 'n belangrike rol speel in die ontwikkeling van radioweerstand [94].

'N Skematiese model wat die verband tussen glukosemetabolisme en bestralingsweerstand illustreer. Stralingsbestande selle vertoon 'n aktiewe glikolitiese fenotipe, en die ensieme in die glikolitiese weg speel 'n belangrike rol in die proses van radioweerstand en kan dien as doelwitte vir die verbetering van die doeltreffendheid van radioterapie. Boonop is HIF in staat om glikolitiese ensieme te aktiveer en die voorkoms van radioweerstand te bevorder deur sel -outofagie en angiogenese te veroorsaak. * is gebruik om die doelwitte vir die verbetering van radiosensitiwiteit voor te stel, die ooreenstemmende radiosensibiliseerders word in dieselfde kleur in reghoek aangedui

Die rol van melksuur in die ontwikkeling van radioweerstand

Melksuur is een van die hoofprodukte van glikolise en een van die sleutelfaktore in die ontwikkeling van kwaadaardige gewasse. Veranderinge in glukosemetabolisme na radioterapie kan lei tot die ophoping van groot hoeveelhede melksuur, wat een van die unieke kwaadaardige tumorfenotipes is [26, 95]. Die konsentrasie van melksuur in tumorweefsels het getoon dat dit aansienlik hoër is as dié in die gesonde weefsels [96], en dit kan tumormetastase, herhaling en radioweerstand bevorder, wat lei tot swak prognose in baie kankers [97]. Laktiese inhoud kan metastasietempo's voorspel, die algehele oorlewing van pasiënte is 'n genotoksiese stresbiomerker, en dit is bewys dat dit verband hou met hipoksie-geïnduseerde radioweerstand [98]. In die naakte muismodel van menslike plaveiselkarsinoom, is aangetoon dat die ophoping van melksuur korreleer met radioweerstand [80]. Michael et al. [99] het getoon dat die ophoping van melksuur baie nadelige gevolge in die kanker-geassosieerde stromalselle veroorsaak, wat kan help om angiogenese te reguleer deur proliferasie, differensiasie en rypwording van fibroblaste en endoteelselle te beïnvloed. Melksuur belemmer die aktivering en differensiasie van baie immuunselle, soos dendritiese en T-selle, deur hul metabolisme te bemoeilik en immuun ontsnap te bemiddel [100, 101]. Boonop kan dit die vrystelling van hyaluronzuur veroorsaak deur tumorverwante fibroblaste, wat selmigrasie en groepering, VEGF-afskeiding en neovaskularisasie bevorder [102]. Al hierdie verteenwoordig potensiële meganismes betrokke by die melksuur-geassosieerde radioweerstand (Fig. 2).

Die monokarboksilaatvervoerders (MCT's) kan laktaat deur die selmembraan vervoer, en hierdie molekules word gekodeer deur die SLC16-geenfamilie wat uit 14 lede bestaan, met slegs vier subtipes (MCT1-MCT4) wat as protonvervoerders bekend staan. Hiervan toon MCT1 die hoogste affiniteit vir die melksuur [103]. Shiho et al. [97] het getoon dat die vlakke van melksuur in myeloomselle geassosieer word met MCT1 -uitdrukking. 'n Mededingende inhibeerder van MCT1, CHC verminder die uitdrukking van melksuur, wat sel-apoptose veroorsaak (Fig. 2). Die afregulering van MCT1-uitdrukking veroorsaak die uitdrukking van FAS-proteïen in eierstokkankerselle, wat die aktivering van sy stroomaf-teikens, soos FASL en FAP1 aansienlik inhibeer, en die uitdrukkings van apoptose-verwante proteïen kaspase-3 bevorder, wat aandui dat MCT1 kan induseer weerstand teen cisplatien deur FAS te stuit (Fig. 2) [104], en dat dit dieselfde rol kan speel in die ontwikkeling van radioweerstand.

Laktaatdehidrogenase (LDHA) kom in byna alle menslike weefsels voor. Dit is 'n belangrike ensiem wat die omskakeling van pyruvat na melksuur kataliseer, en speel 'n belangrike rol in die glikolitiese proses [105]. Michael et al. [106,107,108] het getoon dat LDH5-ooruitdrukking hipoksiese toestande kan aandui, wat geassosieer kan word met plaaslike herhaling, verafmetastases, laer algehele oorlewing en radioweerstand van kop- en nek-plaveiselkarsinoom, prostaat- en blaaskanker. Verder bevorder oplosbare adenilaat siklase (sAC) die vrystelling van LDHA, versnel die verspreiding van selle en veroorsaak die anti-bestralingseffek in prostaatkanker selle deur die aktivering van BRAF/ERK1/2 seinweg [109]. FX-11, 'n spesifieke inhibeerder van LDHA, kan die generering van DSB's en selapoptose bevorder deur die EMT, DNA-herstelvermoë, hipoksie en outofagie in prostaatkankerselle te verminder, wat selsensitiwiteit vir radioterapie verbeter [105]. As 'n tumoronderdrukker, is getoon dat die uitdrukking van miR-34 negatief korreleer met radioweerstandsontwikkeling en om die sensitiwiteit van die hepatosellulêre karsinoomselle vir radioterapie te induseer deur die uitdrukking van LDHA te inhibeer (Fig. 2) [110, 111].

HIF1 en radioweerstand

Hipoksiese toestande in selle het dikwels 'n negatiewe impak op die radioterapie-uitkomste [112]. Gewasse maak meer staat op anaërobiese glikolise vir energieproduksie as die normale weefsels. Kwaadaardige gewasomgewings is dikwels hipoksies, en hulle maak staat op 'n verergerde glikolise om in die groter vraag na ATP en biosintetiese voorlopers te voorsien [113]. Hipoksiese omgewings bevorder die transformasie van tumorselmetabolisme van die oksidatiewe metabolisme na anaërobiese glikolise, wat tumorselle beskerm en die ontwikkeling van radioweerstand in tumorstamselle veroorsaak [114]. In menslike osteosarkoomselle is getoon dat hipoksie anti-bestralingseffekte verleen en die uitdrukking van outofagieverwante proteïene LC3 en LC3-II veroorsaak, wat daarop dui dat hipoksie selautofagie kan aktiveer en die verwydering van ROS uit die selle kan versnel, wat kan lei tot radioweerstandsontwikkeling [115]. Boonop kan hipoksie EGFR- en NRF2-uitdrukking in longkankerselle aktiveer, wat radioweerstand veroorsaak (Fig. 2) [116], tesame met die aktivering van HIF1 transkripsie, wat die adaptiewe sellulêre reaksies op hipoksie reguleer [112]. HIF1 is geïdentifiseer as 'n belangrike bemiddelaar van die koolhidraatmetaboliese pad herprogrammering van OxPhos na glikolise [117], en dit bestaan ​​uit twee subeenhede, HIF1α en HIF1β, en HIF1α-uitdrukking is suurstofafhanklik as gevolg van die teenwoordigheid van 'n suurstofafhanklike agteruitgang domein. HIF1β, bekend as aryl -koolwaterstofreseptor -kerntranslokator (ARNT), word konstitutief uitgedruk en word dus nie beïnvloed deur omgewingstoestande nie [118]. Die heterodimeer gevorm deur HIF1α/HIF1β vorm 'n funksionele HIF1-molekule, gekenmerk deur die teenwoordigheid van hipoksie-responsiewe element in die promotor- of versterkingsgebied [119]. HIF1α is die belangrikste regulerende subeenheid van hierdie molekule, wat aan die promotor bind en HIF1β -uitdrukking [120] opreguleer. 'N Vorige studie het bevestig dat HIF1α die transkripsie van teikengene wat verskillende biologiese prosesse reguleer, insluitend selproliferasie, glukosemetabolisme en pH -regulering, kan aktiveer en 'n belangrike rol speel in die aanpassing van kankerselle by hipoksiese toestande (Fig. 2) [121 ].

'N Aantal studies het getoon dat HIF1 tumorinval, metastase bevorder en die anti-bestralingseffekte bemiddel [112]. Die meganismes onderliggend aan die ontwikkeling van radioweerstand kan die volgende insluit:

Die bevordering van tumorangiogenese. HIF1 aktiveer die uitdrukking van angiogene sitokiene soos VEGF en plaatjie-afgeleide groeifaktor (PDGF), wat radioweerstandsontwikkeling in endoteelsel moontlik maak en tumor vaskulêre proliferasie en hergroei verhoog (Fig. 2) [122].

Inhibisie van apoptose. N-Myc stroomaf regulerende geen 2 (NDRG2) is 'n stroomaf teiken van HIF1, wat die uitdrukking van pro-apoptotiese proteïen BAX inhibeer, wat die ontwikkeling van radioweerstand bevorder. HIF1α kan ook p53-geïnduseerde apoptose direk inhibeer, en die p53-status is 'n belangrike determinant van die HIF1-effekte op gewasradiosensitiwiteit [123, 124].

Aktivering van radioweerstandverwante seinweë. HIF1α kan die uitdrukking van CXCL8, 'n chemokien met tumorige en angiogene rolle, veroorsaak. CXCL8 -uitdrukking aktiveer die seinweg van AKT/mTOR/STAT3 verder, ondersteun vordering en metastases van lewerkanker en veroorsaak weerstand teen bestraling [125]. Daarbenewens bemiddel die MEK/ERK seintransduksiebaan die volgehoue ​​uitdrukking van DNA-proteïenkinase (DNA-PKcs), wat die uitdrukking en aktiwiteit van HIF1-proteïen reguleer, en sodoende radioweerstand in glioblastomas veroorsaak [126].

Hipoksie-geïnduseerde outofagie. Outofagie word geaktiveer in reaksie op stres (bv., hipoksiese toestande), en dit is bewys dat HIF1α betrokke is by die stralingsgeïnduseerde outofagiese seldood in borskankerselle. Verhoogde autofagievlakke verminder die IR-geïnduseerde DNA-skade [127]. Sun et al. [128] het gevind dat hipoksie-geïnduseerde outofagie kan lei tot die weerstand van dikdermkanker selle teen bestraling deur die aktivering van HIF1/miR-210/BCL2. Hoë HIF1-vlakke kan outofagie-aktivering veroorsaak en die uitdrukking van outofagie-geassosieerde proteïen LC3 en die agteruitgang van p62 veroorsaak. Verder kan HIF1α die fosforylering van c-JUN, 'n stroomaf HIF1α-molekule, en die uitdrukking van outofagie-geen BECN1 verhoog, wat radioweerstand in longkanker selle bemiddel (Fig. 2) [129].

Hipoksie-geïnduseerde CSC-aktivering. Daar is gevind dat 'n hipoksiese of perinekrotiese mikro-omgewing voordelig is vir die oorlewing en proliferasie van ander tipes KSK'e. Hipoksiese selle druk hoër vlakke van CSC -merkers uit, soos CD44, CD133, OCT3/4 en SOX2 [130, 131]. CD44 bevorder CSC -fenotipe en weerstand teen bestraling [132], en die isoforme daarvan, die standaardisoform, CD44's en verskeie isoforme (CD44v), het verskillende funksies. Na die bestraling word die uitdrukking van CD44s sterk op 'n dosisafhanklike manier opgegradeer, vergeleke met die van CD44v, en dra dit by tot die oorlewing van die langtermyn-sel deur die behoud van ERK-fosforylering en die stralingsgeïnduseerde EMT [133]. CD44v word vervaardig deur alternatiewe splitsing wat hoofsaaklik deur ESRP1/2 gereguleer word en daar is onlangs getoon dat dit anti-ROS-masjinerie stabiliseer deur xCT (cysteine/glutamate antiporter) op die selmembraan te stabiliseer [134]. Antikankerterapie lei tot die ektopiese uitdrukking van CD44v in osteosarkoom en lewerkankerselle van pasiënte met Li-Fraumeni-siekte [135]. Dit kan wees omdat 'n onopspoorbare aantal CD44v8-10-positiewe CSC's te veel ROS-vlakke veroorsaak as gevolg van bestraling en chemoterapie. 'n Wedersyds eksklusiewe uitdrukkingspatroon van CD44v8-10 en c-MYC is waargeneem gebaseer op die aktivering van die ROS-gemedieerde β-catenin/Wnt seinweg [136, 137]. Die ubiquitin ligase Fbw7 familie reguleer c-Myc uitdrukking, wat die anti-tumor effek uitoefen [138]. CD44 is gerapporteer as 'n nuttige merker vir die voorspelling van tumor radiosensitiwiteit, en sy vlakke kan gebruik word vir die voorspelling van plaaslike herhaling na laringeale kanker radioterapie [139]. Verlaagde vlakke van ROS en apoptose in CD44 + CD24 + selle kan bydra tot die ontwikkeling van radioweerstand in pankreaskanker [140]. Radikale sistektomie word verkies in die gevalle waar die ooruitdrukking van CD44 en/of IL6 in die preoperatiewe monsters waargeneem word [132]. Beide HIF1 en HIF2α word geaktiveer onder hipoksiese toestande en bevorder die stamagtige eienskappe van kankerselle. Verder is onlangs getoon dat HIF2α saam met die intrasellulêre domein van CD44 wat deur γ-sekretase gegenereer word, bydra tot die verkryging van radioweerstand deur glioom stamselle in 'n perivaskulêre nis ryk aan osteopontien [141].

'n Toenemende aantal studies het getoon dat, deur HIF1-aktiwiteit te teiken, tumor-antioksidantkapasiteit verminder kan word, aangesien dit die TME beïnvloed en die sensitiwiteit van soliede gewasse vir radioterapie bevorder. Deur die kombinasie van HIF1 -doelwit en radioterapie kan verbeterde terapeutiese effekte bereik word [142]. Byvoorbeeld, die gebruik van chetomien, 'n chemiese HIF1α inhibeerder, kan die interaksies tussen hierdie molekule en p300 ontwrig, hipoksie-geïnduseerde geenuitdrukking verswak en radiosensitiwiteit van kankerselle onder ernstige hipoksiese toestande verhoog [143]. Boonop lei HIF1α -remming tot die afregulering van stamselmerkers en 'n afname in radioweerstand van servikale kankerselle [144]. Verskeie HIF1 -remmers funksioneer deur verskillende seinweë, wat die doeltreffendheid van bestraling verbeter. KNK437 is 'n bensielideen -laktamverbinding wat die sintese van hitte -skokproteïene (HSP's) belemmer, wat herstel van DNA -skade verhoog en seldood belemmer, HIF1α -uitdrukking stabiliseer en radioweerstand bevorder. KNK437 kan hipoksie-geïnduseerde anti-bestralingseffekte ophef deur beide AKT en HIF1α [145] te rig. Verder is 2-metoksieestradiol 'n estrogeenmetaboliet wat HIF1α-vlakke en sy transkripsionele aktiwiteit onderdruk. Dit depolimeriseer mikrotubuli en voorkom HIF1α-kernakkumulasie [146], wat die radiosensitiwiteit van NPC-stamselle en melanoomselle verhoog deur NF-κB/HIF1 of HIF1α/PDK1 seinweg te inaktiveer [147, 148]. Berberien kan tumormetastase, tumorigenisiteit en groei inhibeer, en die groeifaktor-β (TGF-β) geïnduseerde tumorindringing en EMT [149] transformeer. Boonop verhoog dit die radiosensitiwiteit van NPC -selle deur die uitdrukking van HIF1α en VEGF [150] te belemmer. NVP-BEZ235, 'n inhibeerder van PI3K/mTOR seinweg, kan die aktivering van HIF1α/VEGF seinweg in endometriale kanker inhibeer en radioweerstandsontwikkeling onderdruk [151]. As STAT3-inhibeerders kan NSC74859 en Stattic die radiosensitiwiteit van slukdermkanker verbeter deur die inhibisie van hipoksie en bestraling-geïnduseerde STAT3-aktivering, sowel as die uitdrukking van HIF1α en VEGF [152, 153]. Boonop is docetaxel 'n semi-sintetiese paklitaxel afkomstig van Europese taxus, wat wyd toegepas is in die kliniese behandeling van maag-, nie-kleinsellong (NSCL), eierstokke en borskanker [154], en wat getoon is dat dit die aktivering van JNK2 seinweg, bemiddel die fosforilering van PHD1, en inhibeer die uitdrukking van HIF1α, wat lei tot die apoptose van die tumorselle in hipoksiese toestande [155]. Uiteindelik is getoon dat paslitakselvoorbehandeling die radioweerstand van HIF1α-geïnduseerde hepatosellulêre karsinoom en longadenokarsinoom belemmer, wat daarop dui dat dit as 'n sensitiseerder vir radioterapie gebruik kan word (Fig. 2) [156].

Benewens die remmers van HIF1, kan baie miRNA's hipoksie-geïnduseerde radioweerstand bevorder of inhibeer. MiR-210 het getoon dat dit uitgedruk word in die verskillende tipes tumor en normale selle in hipoksiese omgewings [157]. Die uitdrukking van miR-210 bevorder die DSB herstel, verhoog die produksie van melksuur, en HIF1α stabiliteit [158]. Die afregulering van miR-210 inhibeer die lewensvatbaarheid van die selle aansienlik, wat die stop van die G0/G1-fase-siklus veroorsaak, en die toename in apoptose en die radiosensitiwiteit van hipoksiese hepatokarsinoom selle [157, 159]. Verder is getoon dat miR-21 die radiosensitiwiteit van servikale kankerselle reguleer deur middel van die PTEN/AKT/HIF1α terugvoerlus en die AKT-mTOR seinweg [160]. Hipoksie-responsiewe miR-124 en miR-144 ooruitdrukking kan hipoksie-geïnduseerde outofagie belemmer en die radiosensitiwiteit van prostaatkanker selle verbeter deur die uitdrukking van die PIM1 onkogeen [161] te reguleer, terwyl miR-216a die radiosensitiwiteit van pankreaskanker selle kan verbeter deur inhibeer BECN1-gemedieerde outofagie (Fig. 2) [162]. Verder bevorder 'n afname in miR-23a-uitdrukking die radioweerstand van NPC's, wat die reaksie daarvan op radioterapie bepaal [163].

Die rol van ander molekules wat verband hou met glukosemetabolisme in die ontwikkeling van radioweerstand

Piruvaatkinase (PK) kan fosfoenolpiruvaat en ADP in piruvaat en ATP omskakel, wat dit een van die belangrikste tempo-beperkende ensieme in glikolise maak. 'N Vorige studie het getoon dat die PK-uitdrukking positief korreleer met die radioterapie-weerstand in tumorselle [164]. Die M2 -isoform (PKM2) is 'n sleutelreguleerder van glikolise, wat slegs in kankerselle [165] uitgedruk word, en as hierdie molekule gerig is, kan dit die lewensvatbaarheid van selle belemmer, G2/M -arrestasie veroorsaak en apoptose bevorder. Boonop kan dit die radiosensitiwiteit van NSCLC's en die IR-geïnduseerde apoptose en autofagiesnelhede verhoog, wat verband hou met die remming van AKT en PDK1 fosforilering [166]. PKM2 word ook deur miR-133 geteiken, en hierdie miRNA word gereguleer in radioweerstandige longkanker selle. MiR-133b hersensitiseer radioweerstandige longkankerselle deur PKM2-gemedieerde glikolise te inhibeer [167]. Stikstofoksied (NO) vlakke is beduidend geassosieer met sellulêre metabolisme, en 'n afname in die NO vlakke lei tot 'n beduidende vermindering in PDK1 uitdrukking, wat die radiosensitiwiteit van hipoksiese NSCLCs [168] verhoog. Verder kan dichloorasetaat, 'n PDK -remmer, glioblastomaselle effektief radiosensitiseer [164], terwyl die behandeling van esofageale plaveiselkarsinoom selle met diisopropylamine dichloroacetate (DADA) hul sensitiwiteit vir bestraling kan verhoog (Fig. 2) [169].

Heksokinase 2 (HK2) is 'n belangrike glikolitiese ensiem in glukosemetabolisme, sterk uitgedruk in 'n verskeidenheid menslike vaste gewasse. Die opregulering daarvan kan glikolise veroorsaak, en dit is noodsaaklik vir die vordering en instandhouding van die tumor. Deur HK2 -sein in kankerselle te belemmer, kan hul radiosensitiwiteit toeneem [170]. Boonop is 2-deoxy-D-glukose (2-DG) 'n remmer van glukosemetabolisme en ATP-produksie, wat die IR-geïnduseerde radioweerstand [171] kan onderdruk. Na die fosforylering van HK2 deur 2-DG, kan hierdie molekule die herstel van stralingsgeïnduceerde DNA-skade in tumorselle ontwrig en hul apoptose bevorder deur die intrasellulêre energievlakke te verminder [172]. Die kombinasie van 2-DG en histoon deasetylase-transferase-inhibeerders kan apoptose in glioblastoomselle [173] veroorsaak, terwyl 2-DG ook die uitdrukking van HK2 aansienlik kan inhibeer en apoptose kan veroorsaak (Fig. 2) [174].

Mitochondriale metabolisme en weerstand teen bestraling

Benewens glukosemetabolisme, is mitochondriale metabolisme ook nou verwant aan die ontwikkeling van radioweerstand. Mitochondria bestaan ​​in die meeste selle en is die hoofplekke van sellulêre aërobiese respirasie, met verskillende energiemetaboliese weë.Mitochondria pas aan by die vereistes vir die vinnige groei van tumore deur die proses van energieproduksie te reguleer [175]. Radioterapieweerstand in kankerselle word geassosieer met veranderinge in die mitochondriale energiemetabolisme, mitochondriale grootte, morfologie en funksies. Verder word mitochondriale mutasietempo, respirasie en intrasellulêre ATP-vlakke ook verhoog [176]. Mitochondriale membraanpotensiaal (MMP) en die uitdrukking van verskeie proteïene betrokke by mitochondriale energiemetabolisme speel belangrike rolle in tumorbestralingsweerstand.

Mitochondriale oksidatiewe stres en radioweerstand

Die redoks -omgewing, wat 'n balans verteenwoordig tussen die opwekking van ROS -spesies en die verwydering daarvan deur antioksidante ensieme, is 'n belangrike reguleerder van oksidatiewe stres in selle. Oormatige superoksiedvlakke, as dit nie deur endogene antioksidante of verwante ensieme verwyder word nie, kan oksidatiewe stresbeskadiging in mitochondria veroorsaak. Mangaan superoksied dismutase (MnSOD) is die belangrikste antioksidant ensiem, wat die disproportionering van superoksied anionradikale kan kataliseer, wat die liggaam beskerm teen ROS-veroorsaakde skade. Boonop reguleer MnSOD die reaksie van selle, weefsels en organe op die IR, wat noodsaaklik is vir die beskerming van mitochondria en selle teen oksidatiewe spanning (Fig. 3). Daar is getoon dat die verhoogde aktiwiteit van MnSOD die lewensvatbaarheid van pankreaskankerselle na γ-straalbestraling aansienlik verhoog en G2-kontrolepuntblok aktiveer, wat uiteindelik radioweerstand in pankreaskankerselle veroorsaak [177].

'N Skematiese model wat die verband tussen mitochondriale metabolisme en bestralingsweerstand illustreer. IR inhibeer die oksidatiewe stres van mitochondria, veroorsaak abnormale uitdrukking van mitochondriale proteïen en verhoog die mitochondriale membraanpotensiaal, en bevorder daardeur DNA-skade herstel en inhibeer apoptose, wat lei tot die voorkoms van radioweerstand. * is gebruik om die doelwitte vir die verbetering van radiosensitiwiteit voor te stel, die ooreenstemmende radiosensibiliseerders word in dieselfde kleur in reghoek aangedui

Baie studies het getoon dat die beskerming van selle teen die mitochondriale oksidatiewe stres-geïnduseerde seldood radioweerstandsontwikkeling kan bevorder. Maus et al. [178] het getoon dat die gliale selantigeen 2 (NG2) oligodendrocyte -voorgangerselle kan beskerm teen oksidatiewe stres deur interaksie met mitochondriale serienprotease OMI/HtrA2. NG2 -afregulering kan die apoptose en selgevoeligheid vir oksidatiewe stres verhoog. Hierdie interaksie tussen NG2 en OMI/HtrA2 kan bydra tot die ontwikkeling van radioweerstand in gliomas (Fig. 3). Na behandeling met Il6 het rotgliomaselle ook radioweerstand ontwikkel deur mitochondriale oksidatiewe stres te onderdruk. Daarom veroorsaak Il6-behandeling radioweerstand in tumorselle deur die toename in ROS-vlakke te inhibeer (Fig. 3) [179].

In teenstelling hiermee kan verhoogde mitochondriale oksidatiewe stres tumorsel radiosensitiwiteit bevorder. Sorafenib is 'n nuwe geneesmiddel teen kanker wat die apoptose van geneesmiddel- en bestralingsbestande hepatoomselle kan veroorsaak deur middel van mitochondrie-afhanklike oksidatiewe stresmeganismes. Die meganisme van die werking daarvan sluit in vinnige vorming van ROS in mitochondria, die aanleiding van die mitochondriale kalsiumoorlading en aktivering van apoptotiese prosesse deur sitochroom C vry te stel en kaspase 3/7-weg te aktiveer [180]. Ceramides veroorsaak ook ROS-akkumulasie, deur die aktivering van mitochondriale / caspase apoptose paaie, en inhibeer radioweerstand [181]. Boonop reguleer DADA die oorskakeling van glikolise na OxPhos en veroorsaak toename in intrasellulêre ROS -vlak, waardeur die radiosensibilisering van esofageale plaveiselkarsinoom (Fig. 3) [169] verbeter word.

Mitochondrion-geassosieerde proteïen en radioweerstand

Die meganismes onderliggend aan selbestraling is kompleks en is betrokke by die remming van selproliferasie en die induksie van kankerselle -apoptose. Mitochondriale proteïene is ook betrokke by apoptose, en daarom kan dit 'n sleutelrol speel in die stralingseintransduksie. Die mitochondriale proteome afkomstig van Burkitt limfoom voor en na bestraling is geanaliseer en 23 differensieel uitgedrukte proteïene is geïdentifiseer [182]. Dit dui daarop dat radioterapie kan lei tot die aansienlike veranderinge in die mitochondriale proteïen uitdrukking, en dus radioweerstand kan veroorsaak.

Tans sluit die mitochondrion-geassosieerde proteïene wat getoon is om met radioweerstand geassosieer te word die volgende in: (1) Adenosienmonofosfaatfamilieproteïen 3A (ATAD3A), wat dikwels in kankerpasiënte uitgedruk word en wat getoon word dat dit verband hou met die sensitiwiteit van kankerpasiënte vir chemoterapeutika. Verhoogde ATAD3A-uitdrukking kan die IR-geïnduseerde apoptose in glioblastomaselle inhibeer. Na die stilmaak van ATAD3A, het die uitdrukking van OTM, histoon H2AX en H3 gedemonstreer, wat die herstel van DNA -skade belemmer en uiteindelik tumor -radiosensitiwiteit bevorder [183]. (2) NAD + -afhanklike proteïen deasetylase SIRT3 is 'n lid van die sirtuin familie, teenwoordig in mitochondria, wat metaboliese homeostase bevorder deur mitochondriale proteïen deasetilering te moduleer. Volg die SIRT3 transkripsie, siklien B1/CDK1 induceer verder SIRT3-aktiwiteit. Mutasies in die SIRT3 Thr150Ala/Ser159Ala lei tot 'n afname in MnSOD -aktiwiteit en die produksie van mitochondriale ATP, wat die sensitiwiteit vir radioterapie verhoog. Daarom kan die doelwit van CDK1-gemedieerde fosforylering van SIRT3 'n effektiewe manier wees om gewasselle sensitief te maak vir bestralingsterapie [28]. (3) Mitochondriale MAPK fosfatase (MKP1) verteenwoordig 'n potensiële teiken vir die behandeling van menslike epidermale groeifaktor reseptor 2 (HER2)-positiewe borskanker. MKP1 word ooruitgedruk in radioweerstandige borskankerselle en dit kan na mitochondria verskuif na bestraling, wat die aktivering van apoptose voorkom deur die ophoping van gefosforileerde JNK te inhibeer. MKP1 is die belangrikste stroomaf-effektor van die HER2-geaktiveerde RAF/MEK/ERK1/2-pad. Mitochondriale MKP1 verleen radioweerstand aan HER2 wat borskanker selle uitdruk, en deur die uitdrukking van MKP1 en HER2 te onderdruk, kan apoptose van borskanker veroorsaak word, terwyl radioweerstand (Fig. 3) [184] belemmer word.

MMP en radioweerstand

Tydens respiratoriese oksidatiewe prosesse word die MMP gegenereer as gevolg van die asimmetriese verspreiding van protone en ander ione aan beide kante van die binneste mitochondriale membraan. 'n Fisiologiese MMP is 'n voorvereiste vir die instandhouding van die fisiologiese selfunksies. Studies het getoon dat sommige molekules en verwante seinweë radioweerstand veroorsaak deur MMP te verhoog of die afname daarvan te belemmer. Daarom kan die fokus op die MMP 'n effektiewe manier wees om radiosensitiwiteit te verhoog. Die belangrikste molekules en prosesse onderliggend aan MMP-effekte op radiosensitiwiteit sluit die volgende in: (1) Groeidifferensiasiefaktor-15 (GDF15), 'n lid van die TGF-β-superfamilie, neem deel aan homeostase-instandhouding en reguleer radiosensitiwiteit. Li et al. [185] het gedemonstreer dat GDF15 bydra tot die ontwikkeling van radioweerstand in kop- en nekkanker (HNC) selle deur MMP te aktiveer en intrasellulêre ROS-generering te inhibeer. Daarom kan GDF15 -vlakke radioweerstandsvlakke aandui en kan die uitdrukking daarvan 'n moontlike terapeutiese teiken vir die behandeling van HNC verteenwoordig. (2) MEK/ERK-gemedieerde sein inhibeer selektief IR-geïnduseerde afname in MMP en inhibeer FAS-gemedieerde seldood deur kaspase-8 aktiwiteit te inhibeer. Daar is getoon dat MEK-spesifieke remmer PD98059 die waargenome effekte van MEK/ERK op MMP en die ontwikkeling van radioweerstand [186] voorkom. (3) Histoon deacetylase inhibeerders verhoog radiosensitiwiteit deur MMP te verminder en ROS-produksie, G2/M fase-arrestasie en die IR-geïnduseerde apoptose van die slukderm kankerselle [187] te bevorder. (4) In die bestralingsbestande selle (CRR) wat met paklitaxel behandel word, kan ROS-vlakke toeneem deur die afname in MMP- en OxPhos-aktivering, en sodoende die radioweerstand van hierdie selle oorkom (Fig. 3) [188].

Verder is mitochondriale ioonkanale ook betrokke by radioweerstandsontwikkeling. Daar is verskillende tipes ioonkanale op die binne- en buitenste mitochondriale membrane, en hulle is betrokke by baie belangrike sellulêre prosesse, insluitend ATP -produksie, apoptose en selverspreiding [189]. Sommige ioonkanale as terapeutiese doelwitte is wyd in die kliniek gebruik. Mitochondriale KATP-kanaal (mtKATP-kanaal) is 'n belangrike lid van hierdie familie. MtKATP-ooruitdrukking is nou verwant aan die graad van maligniteit van gliomas en die algehele oorlewing van pasiënte. Belangrik is dat mtKATP-kanaal die ontwikkeling van glioma-radioweerstand kan reguleer deur die ROS-geïnduseerde ERK-aktivering te moduleer (figuur 3), wat daarop dui dat die mtKATP-pad 'n sleutelreguleerder is vir radiosensitiwiteit in gliomas, en die blokkers en remmers van mtKATP-kanaal en MAPK/ERK kinase , onderskeidelik, kan nuwe terapieë vir die behandeling van gliomas verteenwoordig [190].


Kankerspesifieke energiemetabolisme in rhabdomyosarkoomselle word deur mikro-RNA gereguleer

Rhabdomyosarcoma (RMS) is 'n sagte weefselsarkoom en kom die meeste by kinders voor. In RMS is daar twee groot subtipes, dit wil sê embrionale RMS en alveolêre RMS (ARMS). ARMS het uitsluitlik die slegter prognose en word veroorsaak deur die vorming van die chimere PAX3-FOXO1 geen. Wat kanker betref, staan ​​die Warburg-effek bekend as 'n kenmerk van kanker-spesifieke metabolisme. Polipyrimidien kanaal-bindende proteïen 1 (PTBP1), 'n splicer van pyruvat kinase spier (PKM) mRNA, is 'n positiewe reguleerder van kanker-spesifieke energiemetabolisme. Ons het die uitdrukking en effekte van spierspesifieke miR-1 en miR-133b op RMS-selle (RD, KYM-1, Rh30 en Rh41) ondersoek vanuit die oog op energiemetabolisme en regulering van die chimere geen. Gevolglik is afgereguleerde miR-1 en miR-133b/opgereguleerde PTBP1 gevind in RMS sellyne sowel as in RMS kliniese gevalle. Ektopiese uitdrukking van beide miR in beide tipes RMS -selle veroorsaak outofagiese seldood deur stilte van PTBP1. Interessant genoeg het ons bevestig dat miR-133b ook PAX3-FOXO1 platgeslaan het. Verder het ons gevind dat PAX3-FOXO1 die PKM2-dominante uitdrukking positief gereguleer het deur 'n verbeterde uitdrukking van PTBP1. Hierdie bevindinge dui daarop dat die miR-1 en miR-133b/PTBP1-as en miR-133b/PAX3-FOXO1/PTBP1-as bygedra het tot die instandhouding van kankerspesifieke energiemetabolisme.

Sleutelwoorde: PAX3-FOXO1 PTBP1 mikroRNA rabdomyosarkoom.


Energiemetabolisme in kankerselle - Biologie

Alle artikels wat deur MDPI gepubliseer word, word onmiddellik wêreldwyd beskikbaar gestel onder 'n ooptoeganglisensie. Geen spesiale toestemming word vereis om die hele of 'n gedeelte van die artikel wat deur MDPI gepubliseer is, te hergebruik nie, insluitend syfers en tabelle. Vir artikels wat onder 'n ooptoegang Creative Common CC BY-lisensie gepubliseer is, mag enige deel van die artikel sonder toestemming hergebruik word, mits die oorspronklike artikel duidelik aangehaal word.

Feature Papers verteenwoordig die mees gevorderde navorsing met 'n groot potensiaal vir 'n groot impak in die veld. Speelvraestelle word op individuele uitnodiging of aanbeveling deur die wetenskaplike redakteurs ingedien en ondergaan ewekniebeoordeling voor publikasie.

Die artikel kan óf 'n oorspronklike navorsingsartikel wees, 'n aansienlike nuwe navorsingsstudie wat dikwels verskeie tegnieke of benaderings behels, óf 'n omvattende oorsigstuk met bondige en presiese opdaterings oor die nuutste vordering op die gebied wat stelselmatig die opwindendste vooruitgang in wetenskaplike stelsels ondersoek. literatuur. Hierdie tipe papier bied 'n vooruitsig op toekomstige navorsingsrigtings of moontlike toepassings.

Editor's Choice-artikels is gebaseer op aanbevelings deur die wetenskaplike redakteurs van MDPI-tydskrifte van regoor die wêreld. Redakteurs kies 'n klein aantal artikels wat onlangs in die tydskrif gepubliseer is, wat volgens hulle besonder interessant sal wees vir skrywers, of belangrik is op hierdie gebied. Die doel is om 'n momentopname te verskaf van van die opwindendste werk wat in die verskillende navorsingsareas van die joernaal gepubliseer is.


Verken kankermetabolisme

Byna 100 jaar gelede het die Duitse chemikus Otto Warburg ontdek dat kankerselle voedingstowwe anders metaboliseer as die meeste normale selle. Sy ontdekking het die veld van kankermetabolismenavorsing van stapel gestuur, maar belangstelling in hierdie gebied het teen die 1970's afgeneem, die meeste kankerwetenskaplikes het hul fokus verskuif na die genetiese mutasies wat kankerontwikkeling aandryf.

In die afgelope dekade het belangstelling in kankermetabolisme weer toegeneem, en die eerste middels wat die abnormale metabolisme van kankerselle teiken, is in 2017 goedgekeur om leukemie te behandel.

"Kankermetabolisme is op hierdie stadium 'n baie gesofistikeerde gebied," sê Matthew Vander Heiden, 'n medeprofessor in biologie aan die MIT. 'Ons het 'n beter begrip van watter voedingstowwe kankerselle gebruik en wat bepaal hoe die voedingstowwe gebruik word. Dit het gelei tot verskillende maniere om oor dwelms te dink.”

Vander Heiden, wat ook 'n lid van MIT se Koch-instituut vir geïntegreerde kankernavorsing is, is een van die mense wat verantwoordelik is vir die onlangse oplewing in kankermetabolismenavorsing. As nagraadse student en postdoc het hy 'n paar van die eerste studies gepubliseer oor hoe kankerselle hul metabolisme verander, en nou is sy laboratorium by MIT gewy aan die onderwerp.

'Die hele tyd wat ek op die hoërskool was en as postdoc gewerk het, het ek nooit in 'n laboratorium gewerk wat toegewy was aan die bestudering van metabolisme nie. My visie, as iemand my 'n werk gee, was om 'n laboratorium op te rig wat werklik so gebou kan word dat ons vrae oor metabolisme kan stel, 'sê hy.

Metabolisme en kanker

Vander Heiden het grootgeword in 'n klein dorpie in Wisconsin, en in teenstelling met die meeste van sy hoërskoolklasmaats, het hy na die universiteit van Chicago gegaan om na die universiteit te gaan. Hy was geïnteresseerd in wetenskap, en daarom het hy op 'n pre-med-baan besluit. 'N Werkstudie in 'n plantbiologie-laboratorium het hom laat ontdek dat hy dit ook geniet om navorsing te doen.

"Op daardie stadium het ek al die idee gehad dat ek na die mediese skool sou gaan, maar toe kom die idee van 'n MD/PhD, en ek het uiteindelik die pad gevolg," sê Vander Heiden.

Terwyl hy in die MD/PhD -program aan die University of Chicago Medical School was, werk hy in die laboratorium van Craig Thompson, nou president van Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Op daardie stadium bestudeer Thompson die biochemiese regulering van apoptose, die geprogrammeerde seldoodpad. Vir sy PhD-tesis het Vander Heiden die funksie van 'n proteïen genaamd Bcl-x ondersoek, wat 'n reguleerder is van apoptose wat in die membrane van mitochondria voorkom - selorganelle wat verantwoordelik is vir die opwekking van energie.

"Die projek het my regtig laat dink oor hoe die mitochondria werk en hoe metabolisme werk," onthou Vander Heiden. "Destyds het ek besef dat ons selmetabolisme nie so goed verstaan ​​soos ons gedink het nie, en dat iemand dit moet bestudeer."

Nadat hy sy grade voltooi het, het hy vyf jaar lank kliniese opleiding gedoen en toe besluit om navorsing oor kankermetabolisme te doen.

"Daar is al 100 jaar gewys op 'n veranderde metabolisme in kanker, maar min mense het dit bestudeer," sê Vander Heiden. "Die uitdaging was om 'n laboratorium te vind wat my in staat sou stel om metabolisme en kanker te bestudeer, wat in 2004-2005 nie so 'n ooglopende ding was om te doen nie."

Hy het uiteindelik na Harvard Mediese Skool gegaan om saam met Lewis Cantley te werk, wat seinbane in selle bestudeer en ontvanklik was vir die idee om kankermetabolisme te ondersoek. Daar het Vander Heiden begin met die bestudering van 'n ensiem genaamd pyruvatkinase M2 (PKM2), wat betrokke is by die regulering van glikolise, 'n biochemiese proses wat selle gebruik om suiker vir energie af te breek.

In 2008 het Vander Heiden, Cantley, en ander aan die Harvard Medical School berig dat wanneer selle tussen normale en Warburg (kankerverwante) metabolisme verander, hulle PKM2 begin gebruik in plaas van PKM1, die ensiem wat volwasse selle normaalweg vir glikolise gebruik. Cantley en Craig Thompson het sedertdien 'n maatskappy, Agios Pharmaceuticals, gestig wat potensiële middels ontwikkel wat PKM2 teiken, sowel as ander molekules betrokke by kankermetabolisme.

Terwyl hy by Harvard was, het Vander Heiden ook gewerk aan 'n artikel wat bygedra het tot die uiteindelike ontwikkeling van medisyne wat kankerselle met 'n mutasie in die IDH -geen teiken. Hierdie middels, die eerste moderne FDA-goedgekeurde kankermedisyne wat metabolisme teiken, sluit 'n alternatiewe pad wat deur kankerselle gebruik word met die IDH-mutasie af.

Nuwe doelwitte vir dwelms

In 2010 het Vander Heiden een van die eerste nuwe fakulteitslede geword wat aangestel is na die skepping van MIT se Koch-instituut, waar hy 'n laboratorium opgerig het wat gefokus is op metabolisme, veral kankermetabolisme.

Sy navorsing het baie insigte gegee oor die abnormale metabolisme van kankerselle. In een studie, saam met ander MIT-navorsers, het hy gevind dat tumorselle 'n alternatiewe pad aanskakel wat hulle in staat stel om lipiede te bou uit die aminosuur glutamien in plaas van die glukose wat gesonde selle normaalweg gebruik. Hy het ook bevind dat die verandering van die gedrag van PKM2 om dit meer soos PKM1 te laat optree, die groei van tumorselle kan stop.

Studies soos hierdie kan insigte bied wat navorsers kan help om medisyne te ontwikkel wat tumorselle verhonger van die voedingstowwe wat hulle nodig het, en bied 'n nuwe manier om kanker te beveg, sê Vander Heiden.

'As u medisyne wil ontwikkel wat die metabolisme teiken, moet u regtig fokus op die konteks waarin dit plaasvind, wat die omgewing van die sel is, plus die genetika van die sel,' sê hy. 'Dit is wat die sensitiwiteit vir dwelms definieer.'


Metformien (Glucophage) is 'n antihiperglukemiese middel wat lewerglukoseproduksie verlaag, perifere glukoseopname en benutting verbeter, en nie verhoogde insulienafskeiding veroorsaak nie. Trouens, "met metformienterapie bly insulienafskeiding onveranderd, terwyl vasinsulienvlakke en daaglikse plasma insulienrespons eintlik kan afneem." Hierdie eiendomme het groot belangstelling in metformien gewek as 'n behandeling vir verskillende soorte kankers. Lees verder &rarr

Ek is verlede week deur twee nie-kankernavorsers artikels gestuur-dit is baie geskik om op hierdie blog te bespreek (dankie, Gina en Sherilyn). Die eerste was op DCA (dichloorasetaat), 'n middel wat goedgekeur is vir aangebore melksuurdosis, en die tweede oor bromelain, 'n ensiem in pynappels. Lees verder & rarr


Gevolgtrekkings en toekomsperspektiewe

Benewens essensiële aminosure, benodig baie nie-essensiële aminosure en semi-essensiële aminosure ook 'n ekstrasellulêre toevoer. Daarom speel aminosuurmetabolisme 'n belangrike rol in die handhawing van tumorproliferasie en homeostase. Aminosure is noodsaaklike voedings- en energiebronne vir die groei van kankerselle en verbind glukose-, lipied- en nukleotiedmetabolisme as tussenprodukte. Die intermediêre metaboliete van glutamien kan die TCA-siklus binnegaan en sodoende die aanvulling van die TCA-siklus verseker onder die toestand van glukosetekort. Serine is afgelei van glikolise, wat glisien produseer en metielgroepe bydra om die een-koolstofsiklus te verseker. Glutamien en BCAA katabolisme beheer & # x003B1-KG-afhanklike DNA en histoon demetielering.Arginien en triptofaan neem deel aan die regulering van T-sel oorlewing, proliferasie en aktivering, en word 'n doeltreffende teiken van tumor immunoterapie. Sistien- en sisteïentekort verminder intrasellulêre antioksidant GSH, verhoog L-ROS en veroorsaak ferroptotiese dood. Die meeste aminosure kan mTORC1 aktiveer en word op hul beurt deur die mTORC1 seinweg gereguleer. Boonop neem baie aminosuurvervoerders ook deel aan die mTOR-seintransduksiebane, wat die verhouding tussen aminosure en mTOR meer kompleks maak.

Soos voorheen bespreek, fokus die meeste studies rakende metabolisme van tumor aminosure op die regulatoriese meganisme, wat bydra tot die groei van gewasse (as noodsaaklike voeding, energiebron of grondstowwe), epigenetiese modifikasie, tumorimmuniteit en ferroptose. Op grond van hierdie ontdekkings is baie nuwe strategieë vir kankerterapie ontwikkel. Tot dusver is min medisyne in kliniese gevalle gebruik (tabel 1), wat te wyte is aan die heterogeniteit van gewasse en hul ingewikkelde reguleringsmeganismes. Die vroeë kankerterapieë verwys na antimetaboliete, soos metotreksaat ('n folaat-analoog) en 5-FU ('n pirimidien-analoog), wat die belangrikste metaboliese ensieme (bv. in vivo, waardeur kankerselmetabolisme en proliferasie beïnvloed of antagoniseer (Lukey et al., 2017). Die doelwit van die hoë-uitdrukkingsensieme in die aminosuurmetabolisme van kanker via klein molekule-inhibeerders of met RNAi-doelgerigte benaderings kom voor as 'n belangrike terapie (Martinez-Outschoorn et al., 2017 Secondini et al., 2017 Jones et al., 2018 Maggi en Scotti , 2019). Baie kankers toon egter 'n groot vraag na spesifieke aminosure uit eksogene voorraad of endogene vrystelling, dus 'n spesifieke aminosuurtekort deur medisyne (bv. , versuring en voedingstofuitvoer uit lysosoom), het groot belangstelling gewek (Gayle et al., 2017 Lukey et al., 2017 Finicle et al., 2018 Tabe et al., 2019). Die blokkering van die opname van aminosure deur relevante transporteurs farmakologies te inhibeer, versteur ook gewasmetaboliese verslawings (Lukey et al., 2017 Jones et al., 2018 Hafliger en Charles, 2019). Onlangse ontwikkelings het lig begin werp op kombinasiebehandelings met ander terapieë, soos chemoterapie, bestralingsterapie, immunoterapie of geteikende terapie (Secondini et al., 2017 Keshet et al., 2018 Ramapriyan et al., 2019). Immuunaktivering deur interferon gamma (IFN γ) wat vrygestel word van CD8 (+) T -selle, reguleer die uitdrukking van stelsel X c - wat ferroptose veroorsaak. Dus, verbeterde ferroptose van tumorselle in kombinasie met kontrolepuntblokkade-immunoterapie is 'n nuwe terapeutiese strategie (Wang W. et al., 2019). Sommige navorsers het ook inligting verskaf oor verskillende dieetaanpassings as kankerterapieë, wat die huidige behandelings kan verbeter (Kanarek et al., 2018, 2020). Die toets van hierdie hipoteses is 'n opwindende rigting, maar verdere werk moet voltooi word. Benewens kankerbehandeling, het kankervoorkoming en nie-indringende diagnostiese tegnieke aandag gekry, byvoorbeeld om sekere aminosure uit die dieet te beperk of dieetaanpassings te voorkom om die groei en voortplanting van die kankerselle te bekamp. Nietemin bly daar 'n dringende behoefte aan nuwe potensiële en effektiewe terapeutiese teikens, benewens inligting oor nuwe rolle van aminosure wat nog ontdek moet word. Namate nuwe funksies gedemonstreer word, word aminosuurmetabolisme toenemend belangriker. 'N Studie het byvoorbeeld onlangs bevind dat aminosure proteïendoelwitte op die lysienresidu kan verander, naamlik aminosuur, wat aminosuurseine omskakel om sellulêre funksies te reguleer (He et al., 2018). Daar moet verwag word dat baie nuwe velde of deurbrake in die toekoms sal verskyn.


Kyk die video: Interelasi Metabolisme Hubungan proses metabolisme karbohidrat, protein, lemak (Augustus 2022).