Inligting

Om 'n dwelm na 'n spesifieke plek in die liggaam te laat reis, kan jy net die dwelm bedek met ekstrasellulêre seine wat deur teikenselle herken word?

Om 'n dwelm na 'n spesifieke plek in die liggaam te laat reis, kan jy net die dwelm bedek met ekstrasellulêre seine wat deur teikenselle herken word?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

In 'n lesing van my het die professor gepraat oor die probleem wat verband hou met geneesmiddelterapie as dit kom by die fokus op longselle in sistiese fibrose. Daar is gesê dat as dit nie net vir die longe gerig is nie, dit eenvoudig lukraak deur die liggaam kan beweeg en die siekte dus nie effektief kan behandel nie. My vraag is as selle ekstrasellulêre seine internaliseer en daarvolgens reis/reageer. Waarom kan ons 'n geneesmiddel vir sistiese fibrose nie in ekstrasellulêre seine bedek wat spesifiek bind aan die reseptore van die longseloppervlak nie?


Ja, jy kan in beginsel die dwelmdeeltjie met ligande bedek sodat dit op spesifieke seltipes gerig sal wees. Hierdie is word oorweeg en aktief daaraan gewerk om die doelgerigte aflewering van medisyne te ontwikkel. U moet egter ook in gedagte hou dat die vervaardiging van hierdie tipe bekostigings duur sou wees en die koste van die geneesmiddel aansienlik sou verhoog.

Ten minste, in die geval van sistiese fibrose of enige ander siekte van die longe, sal 'n maklike metode om die middel tot longe te beperk, wees deur die middel in die vorm van aërosol te neem, met behulp van inhalers.

Meganisme van inhaleerders.
Foto bron: http://www.globalasthmareport.org/management/inhalers.php


Huidige neigings in myxobakterie-navorsing

Myxobacteria is fassinerende gram-negatiewe bakterieë waarvan die lewensiklus die vorming van meersellige vrugliggame insluit wat ongeveer 100 000 selle bevat wat as aseksuele spore gedifferensieer is vir hul langtermyn oorlewing. Hulle beweeg deur op oppervlaktes te gly, 'n aktiwiteit wat hulle help om hul primitiewe soort multicellulêre ontwikkeling uit te voer. Myxobakterieë het verskeie eienskappe wat duidelik sosiaal van aard is wat hulle beweeg en sosiaal voed. Hierdie prosesse vereis spesifieke intersellulêre seine en vertoon daardeur 'n gesofistikeerde vlak van inter-organisme kommunikasie. Myxobakterieë is roofdiere. Predasie is nie net sosiaal met betrekking tot die soeke na prooi (beweeglikheid) nie, maar ook in die doodmaak van prooi. Swerm groepe selle skei antibiotika en bakteriolytiese verbindings af wat hul prooi doodmaak en lyse, en voedsel word daardeur vrygestel. Sedert die afgelope drie dekades is miksobakterieë bekend as waardevolle produsente van sekondêre metaboliete wat verskeie biologiese aktiwiteite vertoon. Myxobakteriese metaboliete vertoon baie unieke strukturele kenmerke sowel as skaars of nuwe werkingsmetodes, wat dit aantreklike loodstrukture maak vir die ontwikkeling van geneesmiddels. Beide genoomvolgordebepaling en metaboliese profilering van miksobakteriese stamme dui daarop dat die diversiteit van miksobakteriese sekondêre metabolisme veel groter is as wat voorheen waardeer is. Die huidige oorsig bespreek die struktuur, sitologie, fisiologie en ekologie van myxobakterieë, sowel as hul sekondêre metabolietproduksie en sosiale interaksies.


Om 'n geneesmiddel na 'n spesifieke plek in die liggaam te laat reis, kan u die geneesmiddel net bedek met ekstrasellulêre seine wat deur teikenselle herken word? - Biologie

Wat is hormone presies en hoe verskil dit van 'nie-hormone'? Hormone is chemiese boodskappers wat deur een sel in bloed of ekstrasellulêre vloeistof afgeskei word wat die werking van ander selle beïnvloed.

Die meeste hormone sirkuleer in die bloed en kom met feitlik alle selle in aanraking. 'N Gegee hormoon raak egter gewoonlik slegs 'n beperkte aantal selle, wat teikenselle genoem word. 'N Teikensel reageer op 'n hormoon omdat dit reseptore vir die hormoon dra.

Met ander woorde, 'n spesifieke sel is 'n teikensel vir 'n hormoon as dit funksionele reseptore vir daardie hormoon bevat, en selle wat nie so 'n reseptor het nie, kan nie direk deur daardie hormoon beïnvloed word nie. Ontvangs van 'n radio-uitsending bied 'n goeie analogie. Almal binne die bereik van 'n sender vir National Public Radio word blootgestel aan die sein (selfs as hulle nie bydra nie!). Om egter 'n NPR-teiken te wees en dus direk deur hul uitsendings beïnvloed word, moet jy 'n ontvanger hê wat op daardie frekwensie ingestel is.

Hormoonreseptore word óf op die oppervlak van die sel óf binne die sel blootgestel, afhangende van die tipe hormoon. In baie basiese terme, binding van hormoon aan reseptor veroorsaak 'n waterval van reaksies binne die sel wat funksie beïnvloed. Bykomende besonderhede oor reseptorstruktuur en -funksie word verskaf in die afdeling oor hormoonwerkingsmeganisme.

'N Tradisionele deel van die definisie van hormone beskryf dat dit in bloed afgeskei word en selle op verre plekke beïnvloed. Daar is egter bewys dat baie van die hormone wat bekend is om op hierdie manier op te tree, ook naburige selle beïnvloed of selfs effekte op dieselfde selle as die hormoon afskei. Dit is nietemin nuttig om te kan beskryf hoe die sein versprei word vir 'n bepaalde hormonale weg, en drie aksies word gedefinieer:

  • Endokriene werking: die hormoon word in bloed versprei en bind aan verafgeleë teikenselle.
  • Parakriene werking: die hormoon werk plaaslik deur van die bron na die teikenselle in die omgewing te versprei.
  • Outokriene werking: die hormoon werk op dieselfde sel wat dit geproduseer het.

Twee belangrike terme word gebruik om te verwys na molekules wat aan die hormoonbindingsplekke van reseptore bind:

  • Agoniste is molekules wat die reseptor bind en al die post-reseptor gebeurtenisse veroorsaak wat tot 'n biologiese effek lei. Met ander woorde, hulle tree op soos die 'normale' hormoon, hoewel dit min of meer sterk is. Natuurlike hormone is self agoniste en in baie gevalle bind meer as een afsonderlike hormoon aan dieselfde reseptor. Vir 'n gegewe reseptor kan verskillende agoniste dramaties verskillende sterkte hê.
  • Antagoniste is molekules wat die reseptor bind en die binding van die agonis blokkeer, maar nie daarin slaag om intrasellulêre seingebeurtenisse te veroorsaak nie. Teenstanders is soos sekere soorte burokrate – hulle verrig nie self nuttige werk nie, maar blokkeer die aktiwiteite van diegene wat wel die vermoë het om by te dra. Hormoonantagoniste word wyd as medisyne gebruik.

Laastens 'n opmerking oor die name wat hormone gegee word en wat sommige die tirannie van terminologie genoem het. Hormone word onvermydelik vernoem kort na hul ontdekking, wanneer begrip noodwendig rudimentêr is. Hulle word dikwels vernoem na die eerste fisiologiese effek wat waargeneem is of na hul belangrikste sintetiese plek. Namate kennis en begrip van die hormoon groei, lyk die oorspronklike naam dikwels onvanpas of te beperkend, maar dit het in die literatuur gegrondves en word selde verander. In ander situasies word meer as een naam na 'n enkele hormoon verwys. Die probleem is dat die name wat aan hormone gegee word, dikwels verwarrend of misleidend is. Die oplossing is om name as identifiseerders te beskou eerder as streng riglyne vir die bron of funksie.

Oorsig van endokrinologie

Hormoonchemie, sintese en eliminasie


EV's van parasiete: berei u 'n nis voor?

Trypanosome is slakvormige protosoë wat slaapsiekte in Afrika veroorsaak. Dit word oorgedra deur die byt van die tsetsevlieg en veroorsaak koors, uitslag en bloedarmoede, gevolg deur aanvalle, persoonlikheidsveranderinge en slaperigheid gedurende die dag, namate die siekte vererger.

Trypanosome het stertagtige strukture, maar wetenskaplikes het nie veel oor daardie sterte gedink nie tot onlangse werk deur die laboratorium van Stephen Hajduk, 'n biochemikus aan die Universiteit van Georgia in Athene. 'Hulle lyk eintlik soos krale aan 'n tou,' sê Hajduk. Wanneer die krale die einde van die tou bereik, knyp hulle af en dryf weg as EV's wat ektosome genoem word, het Hajduk se groep in die joernaal berig Sel in 2016.

'N Superresolusie-mikroskoopbeeld van drie trypanosome, die oorsaak van slaapsiekte in Afrika. Die parasiete kan EV's gebruik om hul gunsteling liggaamsnisse voor te berei vir inval.

Hajduk is nie seker wat die EV's vir die tripanosome in besmette mense doen nie, maar hy dink hulle tree baie soos tumor EV's op, wat verafgeleë dele van die liggaam voorberei vir toekomstige kolonisasie, in hierdie geval deur die parasiet. Om die teorie op te los, werk hy in muise om te sien of die ektosome plekke bereik waar trypanosome wil vestig: die voortplantingsorgane, vetweefsel en die brein. Hy werk ook saam met die Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention om trypanosome EV's te gebruik as 'n moontlike manier om slaapsiekte te diagnoseer.

EV's kan ook verduidelik waarom trypanosome bloedarmoede veroorsaak. Die navorsers het bevind dat die ektosome met rooibloedselle versmelt, wat hul membrane minder buigsaam maak. Immuunselle, wat op soek is na afgebreekte ou bloedselle, herken hierdie styfheid van die membraan as 'n teken van veroudering en verwyder die selle.


Interne membrane in eukariotiese selle vorm organelle

Binne die plasmamembraan wat eukariotiese selle omring, lê baie ander membrane wat die intrasellulêre kompartemente of organelle definieer. Elkeen van hierdie organelle het verskillende funksies en bevat spesifieke komplemente van proteïene wat aangepas is vir hierdie rolle. Met die uitsondering van enkele proteïene wat deur die mitochondriale genoom gekodeer word, begin die sintese van al die proteïene wat in hierdie organelle benodig word, op ribosome in die sitoplasma, en daarom moet die proteïene na die korrekte bestemming gestuur word. Ons het vroeër gesien hoe dit met membraanproteïene bereik word, en die meeste organelle het 'n soort seinreeks wat deur verskillende reseptore herken kan word en wat verseker dat die proteïen by die korrekte organel kom.

Organelle het verskillende lipiedsamestellings

Behalwe die spesifieke proteïenkomplement van elke organel, wissel die lipiedsamestelling van die dubbellaag omliggende organelle. Lipiede word in die ER gesintetiseer, en flippases beweeg lipiedmolekules tussen pamflette van die tweelaag. Vir organelle in die sekretoriese baan en die plasmamembraan, word lipiedvervoer in hierdie kompartemente bemiddel deur vesikulêre membraanverkeer deur die pad. Die cholesterolkonsentrasie in membrane neem toe van die ER deur die Golgi na die plasmamembraan. Cholesterol maak membrane dikker en meer rigied, so die lae vlakke van cholesterol in die ER-membraan maak dit dun en vergemaklik die invoeging van nuut gesintetiseerde membraan en sekretoriese proteïene. PC word relatief minder volop deur hierdie pad, met meer in die ER as by die plasmamembraan. PS en PE word regdeur die afskeidingsroete in die sitosoliese pamflet van die membrane aangetref. Hierdie differensiële lipiedsamestelling deur die sekretoriese pad word bereik deur spesifieke lipiede in vervoervesikels te rig. Proteïene wat in hierdie vesikels voorkom, dien as etikette en lei die lipiede na die regte kompartement. Voorwaarts-bewegende (anterograde) vesikels wat vir die plasmamembraan bestem is, is ryk aan cholesterol. Lipiede beweeg ook agteruit deur die sekretoriese pad, vanaf die plasmamembraan na die ER. Dit staan ​​bekend as retrograde verkeer. Retrograde vesikels van die Golgi word verryk in lipiede soos PC, wat in die ER gekonsentreer is.

Die lipiedsamestelling van die mitochondria is baie anders as dié van die sekretoriese padkompartemente. Mitochondriale membrane is baie ryker aan PE en kardiolipien as die ER. Kardiolipien word in die mitochondria gesintetiseer en is hoofsaaklik beperk tot hierdie organel. Aangesien membraanproteïene saam met hul organelle en omliggende lipiede ontwikkel het, volg dit dat verskillende lipiedsamestellings in verskillende organelle benodig word vir die optimale aktiwiteit van die proteïene binne hul membrane. Die struktuur van die ADP/ATP-draer in mitochondria is opgelos en daar is gevind dat dit kardiolipien- en PC-molekules insluit wat aan die proteïen gebind is. Die aktiwiteit van hierdie draerproteïen is afhanklik van die teenwoordigheid van kardiolipien, wat relatief volop voorkom in mitochondriale membrane.

Proteïene moet op die korrekte organel gerig word vir selle om te funksioneer

Die doelwit van nuut gesintetiseerde membraan- en afskeidingsproteïene na die ER is reeds kortliks bespreek. Daar is egter baie verskillende bestemmings binne die sel waarheen 'n proteïen gestuur kan word, en soms is proteïene in meer as een hiervan geleë. Die seine en proteïenmasjinerie wat nodig is om proteïene na die korrekte kompartement te rig, is baie en baie, en baie van die besonderhede van die betrokke meganismes moet nog nie verduidelik word nie.

Vesikulêre vervoer

Verkeer deur die sekretoriese pad is deur vesikulêre vervoer in beide anterograde en retrograde rigtings. Proteïene en lipiede kan op verskillende maniere ingesluit en uitgesluit word uit vesikels om selektief te bepaal watter molekules deur die pad vorentoe of agtertoe beweeg. Vesikels is bedek met proteïene wat hul bestemming bepaal. Oor die algemeen is hierdie mantelproteïene (COP's) rigtinggewend - COPII -jasse anterograde vesikels, en COPI -jasse retrograde vesikels. Proteïene wat in vesikels beweeg (na verwys as vrag) word gekies, óf deur interaksie met reseptore in die vesikels óf deur direkte interaksie met die mantelproteïene. Die keuse van vrag vind plaas in die ontluikende stadium, wanneer die jasproteïene die skenkermembraan (bv. Die ER) in 'n vesikel begin verdraai. Sodra die vrag gekies is en die pelsproteïene saamgestel is, bot die vesikel af en beweeg na die akseptormembraan (bv. die Golgi in die geval van COPII vesikels van die ER) hetsy deur diffusie of met behulp van motorproteïene wat ' loop die vesikel langs die sitoskelet. Die vesikel versmelt dan met die aanvaardermembraan, wat sy vrag en samestellende lipiede neerlê (Figuur 11).

Produksie, vervoer en samesmelting van vate.

Die belangrikste gebeure in vesikulêre vervoer van vrag word getoon. Vrag word gekies en verpak in vesikels wat gevorm word deur laagproteïene (1 en 2). Die GTPase Rab is ook aan die buitekant van die vesikel geïnkorporeer en vergemaklik die geïllustreerde stappe. Die vesikel beweeg dan langs proteïene van die sitoskelet na sy bestemming na dissosiasie van jasproteïene (3). Die vesikel word met die hulp van proteïene en die SNARE -komplekse (4) aan die skenkermembraan vasgemaak, wat die samesmelting en vrystelling van die vrag (5) moontlik maak.

Die belangrikste gebeurtenisse in vesikulêre vervoer van vrag word getoon. Vrag word gekies en verpak in vesikels wat gevorm word deur laagproteïene (1 en 2). Die GTPase Rab is ook aan die buitekant van die vesikel geïnkorporeer en vergemaklik die geïllustreerde stappe. Die vesikel beweeg dan langs proteïene van die sitoskelet na sy bestemming na dissosiasie van jasproteïene (3). Die vesikel word met die hulp van proteïene en die SNARE -komplekse (4) aan die skenkermembraan vasgemaak, wat die samesmelting en vrystelling van die vrag (5) moontlik maak.

Die vorming en versmelting van vesikels is energiek veeleisend, aangesien hierdie prosesse vereis dat die stabiele tweelaag gebreek word om 'n nuwe vesikel af te knyp en dan met 'n ander membraan saamgesmelt te word. Beide energie en gespesialiseerde proteïenmasjinerie word benodig om hierdie energieversperring te oorkom.

Sodra die vesikel gebot het, deur die sitosol gereis het en sy bestemming bereik het, moet dit met sy reseptormembraan saamsmelt. Dit is weereens 'n energiek ongunstige proses, en proteïenmasjinerie moet gebruik word om die samesmelting van twee dubbellae moontlik te maak. SNARE-proteïene is sentraal in die proses van vesikelsamesmelting. Vesikels dra v-SNAREs wat bind aan spesifieke t-SNAREs op die teikenmembrane. Dit verleen nie net spesifiekheid in die doelwit van vesikels nie, maar ook die SNARE vergemaklik membraansmelting by aankoms van die vesikel. Die interaksie-v-SNAREs en t-SNAREs vorm 'n bondel met vier heliks by die koppelvlak tussen die twee membrane, bestaande uit drie helices van die t-SNARE en een helix van die v-SNARE. Hierdie stabiele interaksie bied vermoedelik die vrye energie wat nodig is om die twee membrane baie naby te kan raak en saam te smelt. Namate die twee dubbellae nader kom, kan die lipiede in die twee buiteblaaie met mekaar in aanraking kom, waardeur die hidrofobiese aard van die terrein verhoog word en die membrane toegelaat word om aan te sluit en die energieversperring te oorkom. Daar word ook geglo dat die transmembraandomeine van die SNARE's betrokke is by membraansmelting, aangesien samesmelting nie plaasvind as dit eksperimenteel deur lipiede vervang word nie. By samesmelting gaan die vrag die teikenkompartement binne, en die lipiede en membraanproteïene wat die vesikel gevorm het, diffundeer in die teikenmembraan.

Die bepaling van die meganismes van membraanontluiking is belangrik om te verstaan ​​hoe virusse soos die menslike immuungebrekvirus (MIV) nuwe virusdeeltjies produseer. Anders as die ontluikende in die afskeidingsroete wat vroeër beskryf is, bot MIV -deeltjies weg van die sitoplasma na die ekstrasellulêre ruimte. Hierdie virale bot vind plaas in dieselfde oriëntasie as die bot wat binne endosome voorkom. Die proteïene wat hierdie bot moontlik maak, word endosomale sorteerkomplekse genoem wat nodig is vir vervoer (ESCRT's). MIV 'kaap' die ESCRT-masjinerie om dit in staat te stel om uit die plasmamembraan, uit die sitoplasma en in die ekstrasellulêre ruimte te bot. Interaksies tussen MIV-proteïene en ESCRT-proteïene werf die gasheersel ESCRT-masjinerie na die ontluikende vesikel, wat membraanskeuring en vesikelvrystelling moontlik maak. Ander virusse kan bot sonder hulp van die ESCRT's, en daar word vermoed dat MIV ook op 'n ESCRT-onafhanklike manier kan bot. Om meer te wete te kom oor hierdie membraanontwikkeling en skeuringsgebeurtenisse, is van kardinale belang om te verduidelik hoe virusse vermeerder en hoe ons prosesse kan belemmer deur middel van dwelmintervensies.

Proteïenhandel in die afskeidingsweg

Soos vroeër beskryf, veroorsaak 'n hidrofobiese rek van 20-30 aminosure met 'n basiese N-terminus en 'n poolgebied by die C-terminus wat uit die ribosoom kom, dat die proteïen na die ER gerig word, waar sintese voltooi is. Hierdie hidrofobiese rek kan in die geval van oplosbare proteïene gesplit word, of dit kan vas bly. 'N Ongekloofde seinvolgorde word 'n seinankerreeks genoem, aangesien dit beide ER -doelwit aandui en dan 'n proteïen in die membraan veranker en 'n transmembraandomein word in die volledig gevoude proteïen. Die SRP-afhanklike teikenstap is algemeen vir ER-proteïene sowel as proteïene wat bestem is vir die Golgi of die plasmamembraan, of om van die sel afgeskei te word.

Daar word vermoed dat ER -uitgang 'n seleksie moontlik maak van watter proteïene in die ER bly en watter proteïene in vesikels na die Golgi beweeg en beweeg. ER -uitgangsgebiede is geleë in die gebiede van die ER naby die Golgi, en is ryk aan COPII -laagproteïene.Dit word nie presies verstaan ​​watter eienskappe van 'n proteïen bepaal of dit die ER in COPII -vesikels sal verlaat nie, maar daar word tans gedink dat die lengte van die transmembraan domein 'n belangrike faktor is. Dit lyk asof langer transmembraandomeine proteïene vatbaar maak om die ER te verlaat en na die Golgi te reis. Dit stem ooreen met die feit dat membraandikte deur die sekretoriese pad toeneem as gevolg van verhoogde cholesterolinhoud, soos vroeër beskryf.

By aankoms by die cis-Golgi, proteïene kan dan na die ER geneem word, in die Golgi bly, of verder na die plasmamembraan beweeg. Herwinning na die ER word nie ten volle verstaan ​​nie, maar sommige proteïene bevat herwinningsmotiewe, soos die KDEL-vier-aminosuurmotief wat deur 'n reseptor herken word en dit moontlik maak om die proteïen in retrograde COPI-vesikels te verpak. Dit lyk asof ander proteïene tussen die ER en die Golgi siklusse sonder bekende herwiningsmotiewe. Proteïene beweeg in beide anterograde en retrograde rigtings deur die Golgi -stapel. Hulle kan dan die trans-Golgi en beweeg na die plasmamembraan in vesikels.

Proteïene by die plasmamembraan kan deur endositose na die sel in vesikels beweeg (bv. Wanneer oppervlakreseptore geïnternaliseer word vir afbraak in lysosome). Endositiese vesikels word dikwels met clathrin bedek. Clathrin, soos die COP's, vervorm die membraan in geboë strukture, wat vesikelvorming moontlik maak. Clathrin vorm 'n hokagtige vorm wat vesikelvorming en skeuring bevorder as gevolg van die rigiede vorm van die proteïenkomplekse wat by die membraan vorm. Nie alle endositose is klatrienafhanklik nie, en daar is ander proteïene, soos kaveolien, wat die vorming van endositiese vesikels kan vergemaklik.

Mitochondriale en kernproteïen teiken

Onlangs gesintetiseerde proteïene wat vir die mitochondria of die kern bestem is, word op 'n ander manier geteiken, onafhanklik van die afskeidingsweg. Sommige mitochondriale proteïene word deur die mitochondriale genoom gekodeer, terwyl ander deur die kerngenoom gekodeer word. Mitochondria het 'n tweelaagse membraan. Daarom moet die seine vir mitochondriale proteïene nie net inligting bevat om die proteïen na die organel te stuur nie, maar ook om vas te stel in watter membraan dit geleë sal wees (in die geval van membraanproteïene), of dit in die mitochondria ( die matriks) of in die intermembraanruimte tussen die binne- en buitemembrane (in die geval van oplosbare proteïene). Mitochondriale teikenmotiewe wissel geweldig, maar is oor die algemeen aan die N-terminus van die proteïen geleë en is ryk aan positief gelaaide en hidrofobiese aminosure. Proteïene wat vir die kern bestem is, word geteiken deur kernlokaliseringsvolgordes wat proteïene wat in die sitoplasma gesintetiseer is, deur kernporie -komplekse lei. Hierdie rye word weereens nie baie sterk behou nie, maar bevat oor die algemeen groepe positief gelaaide aminosure.


Gebruik die natuur om kanker te verslaan

(BOSTON) - Meer as 18 miljoen mense regoor die wêreld word jaarliks ​​vertel: 'U het kanker'. In die Verenigde State sal byna die helfte van alle mans en meer as een derde van alle vroue gedurende hul leeftyd een of ander soort kanker ontwikkel, en meer as 'n halfmiljoen sterf jaarliks ​​daaraan. Ondanks die miljarde dollars se belegging en honderde nuwe behandelings wat die afgelope dekades na die siekte gewerp is, weier kanker om geslaan te word.

Longkanker selle (rooi) wat menslike longweefsel binnedring (blou). Krediet: Wyss Institute aan die Harvard Universiteit

Waarom is kanker so 'n formidabele vyand? Dit is immers sedert die sewentigerjare bekend dat onherstelbare genetiese skade selle onbeheerbaar kan laat groei, wat as die oorsaak van kanker beskou word. Maar hierdie begrip het nie die weg na 'n voor die hand liggende behandeling gewys nie, aangesien navorsing oor kankerbiologie aan die lig gebring het dat dit om verskeie redes een van die mees komplekse en verraderlike menslike siektes is.

Eerstens kan kanker veroorsaak word deur 'n aantal faktore, van virusinfeksies tot blootstelling aan kankerverwekkende chemikalieë tot eenvoudige slegte genetiese geluk. Een pasiënt se longkanker kan veroorsaak word deur 'n heeltemal ander konstellasie van mutasies as 'n ander pasiënt s'n, en 'n geneesmiddel wat 'n sekere mutasieprofiel teiken, bevoordeel slegs 'n subset van pasiënte. En kankerselle ontwikkel dikwels spontaan nuwe mutasies, wat die doeltreffendheid van geneties geteikende middels beperk. Tweedens word kanker veroorsaak deur 'n wanfunksionering van die liggaam se eie selle, daarom is dit moeiliker om medisyne te ontwerp wat slegs die kankerselle teiken terwyl gesonde selle gespaar word. Derdens, terwyl genetiese mutasies die vorming van kanker kan aanjaag, kan kankers ophou groei en jare lank dormant bly, wat daarop dui dat daar meer faktore speel as geenmutasie. En laastens het kanker 'n aantal verskillende 'truuks' wat hom toelaat om weg te steek van die liggaam se uiters waaksaam immuunstelsel, wat hom toelaat om onopgemerk en ongemerk te groei, dikwels totdat dit te laat is.

Kankerbehandelingsregimes deur die 19de en 20ste eeue was grootliks beperk tot die aggressiewe driemanskap van chirurgie, bestraling en chemoterapie, wat almal traumatiese newe-effekte dra en pasiënte tot op die rand van die dood kan bring in die naam om hulle te red. Namate ons kennis van die siekte oor die dekades meer genuanseerd geword het, vind 'n paradigmaskuif plaas op die gebied van kankerbehandeling, gesentreer rondom die erkenning dat die aanval van 'n komplekse siekte met stomp gereedskap nie die doeltreffendste benadering is nie. 'N Toename in nuwe terapeutiese strategieë, waaronder immunoterapie, nanotegnologie en persoonlike medisyne, gee hoop aan pasiënte vir wie tradisionele terapieë misluk het en bied die potensiaal van langdurige geneesmiddels.

Wetenskaplikes by die Wyss-instituut met kundigheid in diverse velde wat wissel van molekulêre selbiologie en immunologie tot materiaalwetenskap, chemiese ingenieurswese, meganobiologie en DNS-origami is aan die voorpunt van verskeie van hierdie nuwe benaderings. Hulle navorsing, verenig deur die algemene beginsel van navolging van die manier waarop die natuur bou, het die potensiaal om bestaande behandelings beter te maak, nuwe te skep en selfs te voorkom dat kanker in die eerste plek ontstaan.

Beter dwelmaflewering is in ons bloed

Nanopartikels (grys) wat aan 'n rooibloedsel geheg is, kan opsporing deur die liggaam se lewer en milt ontsnap, wat die weg baan vir meer effektiewe, minder toksiese geneesmiddellewering. Krediet: Wyss Institute by Harvard Universiteit

Chemoterapie was die afgelope halfeeu die ruggraat van kankerbehandeling, omdat dit dwelms in die bloedstroom toedien om kankerselle deur die liggaam vinnig te skei. Aangesien chemoterapie egter stelselmatig alle vinnig groeiende selle teiken, kan dit ook die ingewande, beenmurg, vel, hare en ander liggaamsdele beskadig, en in sommige gevalle moet dit in so 'n hoë dosis toegedien word dat dit amper die pasiënt tydens die behandeling. Pogings om chemoterapiemiddels minder giftig te maak, het die inkapseling daarvan in nanopartikels ingesluit wat dit eers vrystel wanneer hulle hul beoogde plek bereik, maar minder as 1% van nanopartikel-ingekapselde middels bereik hul teikens, aangesien die menslike lewer en milt hulle aggressief uitfiltreer. die bloed.

Samir Mitragotri, Ph.D., het besluit om sy chemiese ingenieursagtergrond toe te pas om die probleem op te los om dwelms lank genoeg in die bloedstroom te hou om hul werk te kan doen, en het gevind dat hy met die vuis geslaan is: rooi en witbloedselle sirkuleer deur die bloed 'n paar keer 'n dag, skynbaar ontsnap opsporing en vernietiging deur die lewer en milt.

'Ek het gedink:' As hierdie selle natuurlik nie uit die bloedstroom verwyder word nie, kan ons dit ook gebruik om die nanodeeltjies daar te laat bly, eerder as om 'n nuwe en duur vermomming te skep om die nanodeeltjies te beskerm, 'sê Mitragotri, 'n Kernfakulteitslid by die Wyss Institute en die Hiller Professor in Bioingenieurswese en Hansjörg Wyss Professor in Biologies geïnspireerde ingenieurswese aan Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS).

Mitragotri se laboratorium het bevind dat nanodeeltjies wat aan rooibloedselle geheg is, inderdaad deur die lewer en milt by muise geïgnoreer word, en dat die nanodeeltjies uiteindelik afgeskeer word en in weefsels neergelê word wanneer die bloedselle veral druk deur die klein kapillêre wat bloed lewer na organe. Deur bloedsel-gebonde nanodeeltjies in 'n bloedvat regstreeks stroomop van die hele menslike longe in te spuit, kon hulle 41% daarvan in die longweefsel ophoop, en ver bo 1%.

'Deur eenvoudig te verander in watter bloedvat ons die nanodeeltjies inspuit, kan ons 'n baie hoër dosis van die geneesmiddel aan die beoogde orgaan lewer, en ons kan staatmaak op die liggaam se natuurlike skoonmaakmeganisme om ontslae te raak van deeltjies wat nie die teiken bereik nie. Ons kan selfs nanodeeltjies kry om die brein te teiken, wat 'n groot probleem was as ons dwelms by die brein wou aflewer, "sê Mitragotri.

Ondanks die slegte reputasie, is dit onwaarskynlik dat chemoterapie binnekort êrens gaan, aangesien navorsing bevind het dat nuwe terapieë die beste werk as dit in kombinasie met chemoterapie gegee word. Maar tegnologie soos bloedselgebonde nanopartikels kan help om die dosis wat toegedien moet word te verminder, chemoterapie se doeltreffendheid te verbeter en die lewenskwaliteit vir kankerpasiënte wêreldwyd te verbeter.

As ons 'n chemiese sein aan monosiete kan lewer ... kan dit baie meer effektief wees om 'n gewas aan te val eerder as om deel daarvan te word.

Samir Mitragotri Deur nanopartikel-“rugsakke” aan immuunmonosiete te heg, kan die lewering van diepweefsel-medisyne moontlik maak en monosiete help om kanker se immuunonderdrukkende seine te weerstaan. Krediet: Wyss Institute by Harvard Universiteit

Mitragotri het ook sukses gevind in die toepassing van hierdie nanopartikel "rugsak" strategie op 'n tipe witbloedsel genaamd monosiete, wat onderskei in immuunselle genoem makrofage wat siektes insluitend kanker beveg. Monosiete is nie net in staat om hul nanopartikelvragte by hulle te dra nie, aangesien dit weefsels infiltreer (wat medisyne kan lewer aan gewasse wat diep binne -in die organe is), maar nanodeeltjies kan eendag gebruik word om die monosiete self te beheer.

"Een van die snaakse dinge wat gewasse kan doen, is om makrofage uit te skakel op 'n soortgelyke manier as wat hulle ander immuunselle afskakel, sodat tot die helfte van 'n gewas uit slapende makrofage kan bestaan," verduidelik Mitragotri. 'As ons 'n chemiese sein aan monosiete kan lewer via 'n nanopartikelrugsak wat hulle in die 'aan'-toestand hou nadat hulle in makrofage gedifferensieer het, kan hulle baie meer effektief wees om 'n gewas aan te val eerder as om deel daarvan te word.

Skep 'n veilige ruimte vir immuunselle

Deur te ondersoek hoe die beheer van immuunselle kan help om kanker dood te maak, dompel Mitragotri sy tone in die ontluikende immuno-onkologie-beweging, wat die rede is dat die verandering van 'n pasiënt se immuunstelsel (wat reeds ontwerp is om wanfunksionele selle te jag en dood te maak) sodat dit kan oorkom. kanker se ontwykende taktiek is beter as om 'n nuwe geneesmiddel vir elke soort kanker te probeer ontwerp. 'N Aantal immunoterapiebenaderings is die afgelope paar jaar deur die FDA goedgekeur, waaronder' kontrolepunt-remmer ', wat immuunselle wat deur kankerselle geïnaktiveer is, rem en T-selterapieë wat die verwydering van 'n pasiënt se T-selle insluit, ontwerp hulle om die kanker aan te val, hulle te vermenigvuldig en terug te keer in die liggaam.

'N Nuwer taktiek, kanker -entstowwe, poog om die immuunstelsel van 'n pasiënt van binne af te verander, sodat dit nie net bestaande gewasse aanval nie, maar 'n immuun "geheue" skep om toekomstige kankergroei te vernietig. Dit was egter 'n uitdaging om die proses volledig in die liggaam te vind, en die enigste entstof teen kanker wat tot dusver deur die FDA goedgekeur is (Provenge, in 2010) was 'n kommersiële mislukking vanweë die stewige prys van $ 93,000 en ingewikkeld, dae lange behandelingsproses wat veelvoudige infusies vereis (alhoewel die entstof nog goedgekeur is vir gebruik by pasiënte en kliniese toetse aan die gang is)

Een persoon was betower eerder as teleurgesteld oor die openbare stryd van Provenge: David Mooney, Ph.D., 'n stigterslid van die destydse nuutgeskepte Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering aan die Harvard Universiteit.

"My laboratorium het 'n jarelange belangstelling in selgebaseerde terapieë vir siektes soos kanker gehad. Ons het gedink dat die konsep om die liggaam se eie immuunstelsel op te lei om kanker te bestry, baie mooi was, maar ons het ons afgevra of daar 'n manier is om dit te vereenvoudig deur die hele proses in die liggaam in te plaas in plaas daarvan om dele daarvan in 'n laboratorium te doen, soos Provenge vereis,” sê Mooney, wat ook die Robert P. Pinkas-familieprofessor in bio-ingenieurswese by SEAS is.

Die entstof van die Wyss -instituut boots die limfknope van die liggaam na deur antigene van 'n pasiënt se tumor aan dendritiese selle voor te stel, wat dan 'n immuunrespons teen kanker kan begin. Krediet: Wyss Institute by Harvard Universiteit

Die liggaam het reeds 'n natuurlike immuunopleidingsgrond in die vorm van sy limfkliere, wat immuunselle bevat, genaamd dendritiese selle wat geaktiveer word en 'n immuunrespons begin wanneer hulle bewyse van 'n indringende patogeen uit die limfvate opspoor. Kankerselle gee egter immuunonderdrukkende seine af wat hierdie immuunaktiveringsproses kan versteur en hulself kan beskerm teen die liggaam se verdediging. As 'n materiaalwetenskaplike en chemiese ingenieur, het Mooney besef dat as hy 'n kunsmatige limfknoop kan bou en inplant, gemaak van 'n materiaal wat van die res van die liggaam verskil (en dus beskerm word teen die invloed van kanker), dit 'n veilige hawe kan bied om dendritiese selle te aktiveer, wat dan die immuunstelsel se aanval op die kanker sou ontketen.

Sy laboratorium het presies dit geskep: 'n kanker -entstof wat in wese 'n kunsmatige limfknoop is, wat seine bevat wat dendritiese selle lok en dit aktiveer met proteïene wat op die tumorselle van 'n pasiënt voorkom. Die geaktiveerde dendritiese selle reis dan na die liggaam se naaste limfknoop, waar hulle ander soorte immuunselle oplei om die gewas te herken en te vernietig. Die entstof is 'n sponsagtige skyf van ongeveer die grootte van 'n aspirien tablet wat in 'n pasiënt ingeplant word met 'n eenvoudige insnyding, en bio -afbreek in die liggaam om veilig uit te skei. Die opleiding van die dendritiese selle om die proteïene wat op 'n gewas voorkom, te herken, kan beskerming bied teen toekomstige herhalings van kanker, selfs al kom dit elders in die liggaam voor.

Die entstof is ongeveer so groot soos 'n aspirien tablet en word in 'n pasiënt se liggaam geplaas met 'n eenvoudige insnyding. Dit breek ook veilig af, en verskeie entstowwe kan in dieselfde pasiënt ingeplant word. Krediet: Wyss Institute aan die Harvard Universiteit

Dramatiese reaksies by muise met kanker wat die entstof ontvang het, het Mooney en medewerkers van die Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) aangespoor om 'n fase I-kliniese proef te begin met ondersteuning van die Wyss Institute en DFCI om te sien of dit dieselfde effek by menslike pasiënte het – 'n prestasie wat gewoonlik deur hospitale en farmaseutiese maatskappye onderneem word, maar selde binne die akademie. Alles gesê, dit het net drie jaar geneem van die eerste publikasie oor die kanker -entstof tot dit by die eerste pasiënt ingeplant is as deel van 'n kliniese proef, 'n proses wat gewoonlik ses tot sewe jaar se prekliniese ontwikkeling in tradisionele farmaseutiese en biotegniese omgewings verg. Hulle resultate het die aandag getrek van die dwelmreus Novartis, wat die tegnologie in 2018 by die Wyss -instituut gelisensieer het en die leisels van toekomstige kliniese proewe geneem het, met planne om die entstof teen kanker te ontwikkel vir 'n behandeling vir veelvuldige soorte kanker.

Kanker is 'n komplekse siekte, en dit is onwaarskynlik dat daar 'n enkele antwoord vir alle mense en alle soorte kanker sal wees, so ons moet aanhou om verskillende benaderings te ondersoek.

'Die Wyss -instituut het pas begin, en ons het geweet dat ons ons wou toespits op die vertaling van ontdekkings uit die laboratorium na die kliniek, daarom het ons die entstof teen kanker nie net gesien as 'n behandeling met 'n werklike potensiaal om baie pasiënte te help nie, maar ook as 'n geleentheid om 'n pad te skep om nuwe terapieë vinniger uit die akademie en in die regte wêreld te verwyder, ”sê Mooney. 'Daar was geen manier dat ek 'n kliniese proef uit my laboratorium kon uitgevoer het nie, sodat ek 'n span in die Wyss kon bou om die eksperimente en vervaardiging wat nodig is vir die FDA -toepassing uit te voer, en om met DFCI saam te werk om die kliniese proef te organiseer en uit te voer , was regtig wat ons toegelaat het om by die punt te kom waar ons die entstowwe so vinnig by kankerpasiënte inplant.”

Een so 'n pasiënt, geprofileer in 'n onlangse Boston Globe-artikel, bly kankervry byna twee jaar nadat hy die entstof vir gevorderde melanoom gekry het. Mooney is egter nie tevrede om op sy louere te rus nie. 'Kanker is 'n ingewikkelde siekte, en dit is onwaarskynlik dat daar 'n enkele antwoord vir alle mense en alle vorme van kanker is, daarom moet ons verskillende benaderings ondersoek,' sê hy.

William Shih se laboratorium ontwikkel self-samestellende DNA "nano-vate" wat binne en buite bedek kan word deur 'n presiese ruimtelike patroon van ligande om dendritiese selle te laat begin met 'n T-selrespons. Krediet: Frances Anastassacos / Wyss Institute aan die Harvard Universiteit

Een so 'n verkenning is 'n vennootskap met 'n ander Wyss-fakulteitslid, William Shih, Ph.D., wat al lank belangstel in hoe sy navorsing oor DNA-molekules wat self saamsmelt in gedefinieerde driedimensionele (3D) strukture, of wat bekend is. as DNA -origami, kan die akkuraatheid waarmee kankerterapie toegedien word, verbeter. Shih en Mooney werk aan 'n gesamentlike projek om te kyk of DNA-origami-gebaseerde nanostrukture in die kanker-entstof geïnkorporeer kan word om sy vermoë om 'n volgehoue ​​immuunrespons teen kanker te skep, te verbeter.

“Wanneer dendritiese selle geaktiveer word, hetsy in 'n limfknoop of in die kanker-entstof, moet hulle 'n besluit neem: begin hulle 'n teenliggaamreaksie, waar teenliggaampies geproduseer word wat aan 'n spesifieke patogeen bind en dit merk vir vernietiging, of doen hulle inisieer 'n T-sel reaksie, waar hulle T-selle stuur om die patogeen direk te vernietig? Ons wil hulle in die rigting van die T-selreaksie stoot, want dit is 'n meer effektiewe manier om kankerselle dood te maak, 'verduidelik Shih, wat ook 'n professor is by DFCI en Harvard Medical School (HMS).

Shih se DNA origami nanostrukture trek voordeel uit die feit dat DNA 'n baie stabiele en voorspelbare verbinding is danksy die sterk bindings tussen sy vier chemiese basisse. Deur DNA -stringe te bou waarvan die volgorde van basisse langs hul lengte presies bekend is, kon Shih en sy laboratorium 3D -DNA -strukture ontwerp wat hulself effektief bou (baie soos outomatiese Lego -blokke) en waarvan die eienskappe op die nanoskaal ingestel kan word.

Ons het hierdie wondermiddel – laat ons dit beter maak.

Vir die kanker -entstof het die laboratorium van Shih 'n DNA -"vat" -struktuur ontwerp wat 'n digte, presies gereëlde vertoning van ligande bevat wat gewoonlik op patogene soos bakterieë of virusse voorkom en deur die liggaam se immuunstelsel as "vreemd" erken word. Hierdie ligande produseer in wese 'n 'gevaar'-sein wat deur dendritiese selle herken word, en kan hulle laat kies om 'n T-sel immuunrespons meer gereeld as 'n teenliggaamrespons te begin. "Ons aanvanklike gegewens dui daarop dat die presiese patroon van ligande wat ons met DNA -origami kan bereik, 'n groot verskil maak in die aktivering van die dendritiese selle soos ons wil hê hulle moet geaktiveer word," sê Shih. 'Ons het hierdie wondermiddel [die kanker -entstof], en laat ons dit beter maak.

’n Buurtwag vir kanker

Immunologie is al die woede vir die behandeling van kankers nadat dit voorkom, maar elke kanker ontstaan ​​uit wat eens 'n normale sel was. Wat as ons kan uitvind presies wat die ontwikkeling van kanker bevorder, en 'n manier vind om die kanse te verminder dat kanker in die eerste plek sal vorm? Dit is 'n groot orde, want daar is honderde stowwe wat bekend is om kanker te veroorsaak, honderde meer wat vermoedelik maar nie bewese karsinogene is nie, en ander faktore soos lewenstyl en genetika wat almal saamsweer om ons DNA te beskadig.

Maar daar is 'n paar oorsake wat 'n groot rol speel in die ontwikkeling van kanker, soos chroniese ontsteking, wat verband hou met byna 25% van alle kanker by mense. Navorsing wat deur die Wyss Instituut se stigtersdirekteur Donald Ingber, MD, Ph.D., onderneem word, ondersoek nou die moontlikheid om die ontsteking van bindweefsel en bloedvate (gesamentlik bekend as die stroma wat organe omring en ondersteun) te behandel eerder as om direk aan te val gewasse self.

"Om te verstaan ​​hoe stromale weefsels die ontwikkeling van kanker kan beïnvloed, het my persoonlik geboei sedert ek 'n gegradueerde was," sê Ingber, wat ook die Judah Folkman, professor in vaskulêre biologie by HMS en die Vaskulêre Biologie Program in Boston Children's Hospital, asook professor in Bioingenieurswese by SEAS. "Ons en ander het gewys dat veranderinge in die fisiese struktuur en samestelling van die stroma kankervorming kan bevorder en omgekeerd, dat die plaas van kankerselle in 'n gesonde stromale omgewing tumorgroei kan onderdruk, wat daarop dui dat die teiken van die tumormikro-omgewing tot nuwe kanker kan lei. omkeerterapieë. ”

Die Wyss-instituut se mikrofluïdiese orgaanskyfies modelleer getrou menslike organe se reaksies op siektes en terapeutiese middels, en kan gebruik word om die veiligheid en doeltreffendheid van middels te evalueer sonder om mense of diere aan potensieel gevaarlike stowwe bloot te stel. Krediet: Wyss Institute aan die Harvard Universiteit

Ingber is deel van 'n wêreldwye navorsingspan wat hierdie probleem vanuit verskeie hoeke aanpak as deel van Cancer Research UK se Grand Challenge-kompetisie, wat vroeër vanjaar aangekondig is. Die sleutel tot die projek is Ingber's Organ Chip-tegnologie, wat navorsers in staat stel om op menslike orgaanvlak te eksperimenteer in vitro. Elke orgaanskyfie is 'n mikrofluïdiese kultuurapparaat wat hol mikrokanale bevat wat gevoer kan word met lewende menslike orgaanvlies-epiteelselle en stromale selle, wat fisiese toestande ervaar wat soortgelyk is aan die wat in die liggaam voorkom, insluitend bloedvloei, asemhalingsbewegings in die long, peristalse in die ingewande, ens. Die Wyss -instituut het orgaanskyfies geskep wat die long, niere, ingewande, beenmurg, brein en meer getrou naboots, sodat navorsers gewasselle kan laat groei binne die natuurlike weefsel en orgaanmikro -omgewings wat in die liggaam voorkom, en dan toetsbehandelings sonder om diere of pasiënte aan potensieel skadelike toestande bloot te stel.

'Ons orgaanskyfies het ons keer op keer gewys dat orgaanselle normaalweg moet funksioneer, dat hulle van die regte mikro -omgewing voorsien moet word. Vir hierdie projek sal ons modelle bou van verskillende stadiums van kankerprogressie met behulp van selle wat van menslike pasiënte geïsoleer is om te verstaan ​​hoe interaksies tussen stromale selle en orgaanvoering selle verander namate kanker veroorsaak word deur ontsteking, en nuwe maniere ontwikkel om hierdie reaksie te bekamp. , ”Sê Ingber. Deur orgaanskyfies te kombineer met bioinformatika en masjienleerbenaderings, hoop die span om nuwe stromalgerigte behandelings te identifiseer wat ontsteekte weefsel weer in gesonde weefsel kan verander, wat kankerprogressie kan voorkom, of wat veroorsaak dat kanker- of voorkankerweefsel na 'n meer normale toestand terugkeer. . Deur die vordering van menslike kanker te bestudeer in vitro, hoop die span ook om nuwe diagnostiek te identifiseer wat gebruik kan word om die klein subset van pasiënte met inflammasie-geassosieerde pre-kwaadaardige toestande, soos Barrett se slukderm of ulseratiewe kolitis, wat tot kanker kan vorder, te identifiseer.

Gesonde longweefsel (rooi) omring selle wat merkers uitdruk wat tipies gevind word op beide kankeragtige en gesonde selle (groen en geel) in 'n longkankerskyfie, wat aandui dat die verhouding tussen normale en kankerselle meer kompleks is as wat oorspronklik gedink is. Krediet: Wyss Institute aan die Harvard Universiteit

"Die behandeling van kanker sal uiteindelik 'n veelvlakkige benadering moet wees, want die siekte self is so veelvlakkig," voeg Ingber by. “Die Wyss -instituut is gestig op die basis om mense uit verskillende dissiplines bymekaar te bring om groot probleme in die geneeskunde aan te pak deur kommunikasie en samewerking tussen kundiges met 'n wye verskeidenheid perspektiewe. Deur dit binne die Wyss -instituut te doen, het dit gelei tot vooruitgang soos orgaanskyfies, en om dit op groter skaal te doen, soos met die Grand Challenge, stel hele instellings in staat om hul hulpbronne bymekaar te sit en daadwerklike verandering aan te wakker vir miljoene pasiënte wat met verwoestende siektes soos kanker wêreldwyd. ”

Of dit nou gerig is op bloedselle, die immuunstelsel of stromale weefsel, al hierdie projekte word gelei deur die beginsel om bestaande biologiese elemente as basis vir nuwe terapieë te gebruik, eerder as om nuwe geneesmiddels van nuuts af uit te vind.

“Die menslike liggaam is 'n wonder van biologiese ingenieurswese wat oor miljoene jare ingestel is om bedreigings te weerstaan ​​en homself te genees. As ons die inherente vermoëns daarvan kan herken en daarmee kan werk eerder as daarteen, trek ons ​​ten volle voordeel uit al die eksperimente wat evolusie al vir ons gedoen het. Ons glo hierdie tipe interdissiplinêre, bio-geïnspireerde benadering kan help om meer nuwe behandelings vir kanker en ander ingewikkelde siektes baie meer effektief te skep as tradisionele medisyne-ontwikkelingstrategieë,” sê Ingber.


Die paratiroïedkliere

Die paratiroïedkliere is aan die onderkant van die tiroïedklier geheg. Hulle skei die polipeptied-paratiroïedhormoon (PTH) af wat 'n deurslaggewende rol speel in die monitering van kalsium- en fosfaatvlakke in die bloed. Ongeveer 99% van die liggaam se kalsium is in die bene, en 85% van die magnesium word ook in die been aangetref. Lae bloedvlakke van kalsium stimuleer PTH vrystelling in die bloedstroom in twee stappe. Aanvanklik word kalsium vrygestel uit die vloeistof rondom beenselle. En later kan kalsium uit die been self getrek word. Slegs ongeveer 1% van die beenkalsium is egter maklik uitruilbaar. PTH kan ook die opname van kalsium in die ingewande verhoog deur die niere te stimuleer om 'n vitamien D-agtige stof te produseer wat hierdie aksie vergemaklik. Hoë bloedkalsiumvlakke sal PTH-aksie inhibeer, en magnesium (wat chemies soortgelyk is aan kalsium) toon 'n soortgelyke effek.

Kalsium is 'n kritieke element vir die menslike liggaam. Alhoewel die meeste kalsium in die been is, word dit ook gebruik deur spiere, insluitend hartspiere vir kontraksies, en deur senuwees in die vrystelling van neurotransmitters. Kalsium is 'n kragtige boodskapper in die immuunrespons van inflammasie en bloedstolling. Beide PTH en kalsitonien reguleer kalsiumvlakke in die niere, die ingewande, been en bloed. Terwyl kalsitonien vrygestel word in toestande van hoë bloedkalsiumvlakke, word PTH vrygestel wanneer kalsiumvlakke in die bloed daal. Deur die twee te vergelyk, veroorsaak PTH 'n toename in kalsiumabsorpsie in die niere, opname in die ingewande, vrystelling van been en bloedvlakke. Boonop verminder PTH die opname van nierfosfaat. Kalsitonien het die teenoorgestelde uitwerking op elk van hierdie veranderlikes. Daar word vermoed dat PTH die belangrikste kalsiummodulator by volwassenes is.

PTH -tekort kan wees as gevolg van outo -immuun siektes of oorerflike probleme met die skildklier. Lae PTH -vermoëns veroorsaak depressiewe bloedkalsiumvlakke en neuromuskulêre probleme. Baie lae PTH kan tot tetanie of spierspasmas lei. Oormaat PTH kan tot verswakte bene lei omdat dit veroorsaak dat te veel kalsium uit die bene onttrek word en in die urine uitgeskei word. Abnormaliteite van beenmineraalafsettings kan lei tot 'n aantal toestande, insluitend osteoporose en ragitis. Osteoporose kan te wyte wees aan die tekort aan kalsium, fosfaat of vitamien C (wat 'n belangrike rol speel in die vorming van die beenmatriks). Die eindresultaat is 'n verlies aan beenmassa. Rickets word gewoonlik veroorsaak deur 'n vitamien D -tekort en lei tot 'n laer vorming van beenmatriks by kinders. Hierdie voorbeelde wys hoe belangrik 'n gebalanseerde voedsame dieet is vir gesonde ontwikkeling.


Cohen, O. J. & Fauci, A. S. Huidige strategieë in die behandeling van MIV-infeksie. Adv. Intern. Med. 46, 207–246 (2001).

Blankson, J. N., Persaud, D. & amp; Siliciano, R. F. Die uitdaging van virale reservoirs in MIV-1-infeksie. Annu. Ds Med. 53, 557–593 (2002).

Pantaleo, G. et al. Rol van limfoïede organe in die patogenese van menslike immuniteitsgebrekvirus (MIV) infeksie. Immunol. Ds. 140, 105–130 (1994).

Webster, R. G. 1918 Spaanse griep: die geheime bly ontwykend. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 96, 1164–1166 (1999).

Oldstone, M. B. Virale volharding: meganismes en gevolge. Curr. Mening. Mikrobioloë. 1, 436–441 (1998).

Ploegh, H. L. Virale strategieë vir immuunontduiking. Wetenskap 280, 248–253 (1998).

Greene, W. C. & Peterlin, B. M. Kaart van MIV se merkwaardige reis deur die sel: basiese wetenskap as 'n paspoort vir toekomstige terapie. Natuur Med. 8, 673–680 (2002).

Tang, H., Kuhen, K. L. & amp; Wong-Staal, F. Lentivirus replikasie en regulering. Annu. Ds Genet. 33, 133–170 (1999).

Frankel, A. D. & Young, J. A. HIV-1: vyftien proteïene en 'n RNA. Annu. Ds Biochem. 67, 1–25 (1998).

Doms, R. W. & amp; Trono, D. Die plasmamembraan as 'n gevegsgebied op die MIV -slagveld. Genes Dev. 14, 2677–2688 (2000).

Geijtenbeek, T. B. et al. DC-SIGN, 'n dendritiese-sel-spesifieke MIV-1-bindende proteïen wat trans-infeksie van T-selle verhoog. Sel 100, 587–597 (2000). In hierdie referaat word die identifisering van DC-SIGN en die karakterisering van die vermoë daarvan om MIV na selle te dra en oor te dra, beskryf.

Kwon, D. S., Gregorio, G., Bitton, N., Hendrickson, W. A. ​​& Littman, D. R. DC-SIGN-gemedieerde internalisering van MIV is nodig vir trans-verbetering van T-sel infeksie. Immuniteit 16, 135–144 (2002).

Gallay, P., Hope, T., Chin, D. & amp; Trono, D. MIV-1-infeksie van nie-verdelende selle deur die herkenning van integrase deur die importien/karyopherienweg. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 94, 9825–9830 (1997).

Bukrinsky, M. I. et al. 'N Kernlokalisasie sein binne MIV-1 matrikse proteïen wat die infeksie van nie-verdelende selle beheer. Natuur 365, 666–669 (1993).

Heinzinger, N. K. et al. Die Vpr -proteïen van menslike immuungebrekvirus tipe 1 beïnvloed die kernlokalisering van virale nukleïensure in nie -verdeel gasheerselle. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 91, 7311–7315 (1994).

Miller, M. D., Farnet, C. M. & Bushman, F. D. Menslike immuniteitsgebreksvirus tipe 1 pre-integrasie komplekse: studies van organisasie en samestelling. J. Virol. 71, 5382–5390 (1997).

Jordan, A., Defechereux, P. & Verdin, E. Die terrein van MIV-1-integrasie in die menslike genoom bepaal basale transkripsionele aktiwiteit en reaksie op Tat-transaktivering. EMBO J. 20, 1726–1738 (2001). Hierdie artikel beskryf hoe die plek van integrasie van MIV 'n belangrike effek op virale replikasie, transkripsie en Tat-gemedieerde transaktivering het.

Schroder, A. et al. MIV-1-integrasie in die menslike genoom bevoordeel aktiewe gene en plaaslike brandpunte. Sel 110, 521 (2002). MIV-integrasie bevoordeel aktiewe gene in die gasheergenoom.

Stevenson, M., Stanwick, T. L., Dempsey, M. P. & Lamonica, C. A. MIV-1-replikasie word beheer op die vlak van T-selaktivering en provirale integrasie. EMBO J. 9, 1551–1560 (1990).

Zack, J. A. et al. MIV-1-toetrede tot rustende primêre limfosiete: molekulêre analise toon 'n labiele, latente virale struktuur. Sel 61, 213–222 (1990).

Zack, J. A., Haislip, A. M., Krogstad, P. & Chen, I. S. Onvolledig omgekeerde transkribeer menslike immuniteitsgebrekvirus tipe 1-genome in stilstaande selle kan as tussenprodukte in die retrovirale lewensiklus funksioneer. J. Virol. 66, 1717–1725 (1992).

Korin, Y. D. & Zack, J. A. Progressie na die G1b-fase van die selsiklus is nodig vir die voltooiing van menslike immuniteitsgebreksvirus tipe 1 omgekeerde transkripsie in T-selle. J. Virol. 72, 3161–3168 (1998).

Korin, Y. D. & Zack, J. A. Nieproduktiewe menslike immuniteitsgebreksvirus tipe 1-infeksie in nukleosied-behandelde G0 limfosiete. J. Virol. 73, 6526–6532 (1999).

Pierson, T. C. et al. Intrinsieke stabiliteit van episomale sirkels wat gevorm word tydens menslike immuungebrekvirus tipe 1 -replikasie. J. Virol. 76, 4138–4144 (2002).

Stevenson, M. et al. Molekulêre basis van selsiklus-afhanklike MIV-1 replikasie. Implikasies vir beheer van viruslas. Adv. Exp. Med. Biol. 374, 33–45 (1995).

Unutmaz, D., KewalRamani, V. N., Marmon, S. & amp; Littman, D. R. Sitokienseine is voldoende vir MIV-1-infeksie van rustende menslike T-limfosiete. J. Eksp. Med. 189, 1735–1746 (1999).

Ducrey-Rundquist, O., Guyader, M. & Trono, D. Modaliteite van interleukien-7-geïnduseerde menslike immuniteitsgebrekvirus permissiwiteit in stilstaande T-limfosiete. J. Virol. 76, 9103–9111 (2002).

Jones, K. A. & Peterlin, B. M. Beheer van RNA-aanvang en -verlenging by die MIV-1-promotor. Annu. Ds Biochem. 63, 717–743 (1994).

Taube, R., Fujinaga, K., Wimmer, J., Barboric, M. & Peterlin, B. M. Tat -transaktivering: 'n model vir die regulering van eukaryotiese transkripsionele rek. Virologie 264, 245–253 (1999).

Kao, S. Y., Calman, A. F., Luciw, P. A. & Peterlin, B. M. Anti-terminasie van transkripsie binne die lang terminale herhaling van MIV-1 deur Tat geen produk. Natuur 330, 489–493 (1987). Die eerste demonstrasie dat Tat die tempo van verlenging beïnvloed, eerder as die aanvang van transkripsie. Abortiewe transkripsies is ook in hierdie studie opgespoor.

Wei, P., Garber, ME, Fang, SM, Fischer, WH & amp; Jones, KA 'n Nuwe CDK9-geassosieerde C-tipe siklin het 'n direkte interaksie met HIV-1 Tat en bemiddel sy hoë affiniteit, lusspesifieke binding aan TAR RNA . Sel 92, 451–462 (1998). Die identifisering van CYCT1 as die bindingsvennoot en P-TEFb as die ko-aktivator van Tat.

Price, D. H. P-TEFb, 'n siklien-afhanklike kinase wat verlenging deur RNA-polimerase II beheer. Mol. Sel. Biol. 20, 2629–2634 (2000).

Chao, S. H. et al. Flavopiridol rem P-TEFb en blokkeer MIV-1 replikasie. J. Biol. Chem. 275, 28345–28348 (2000).

Barboric, M., Nissen, R. M., Kanazawa, S., Jabrane-Ferrat, N. & Peterlin, B. M. NF-KB bind P-TEFb om transkripsionele verlenging deur RNA-polimerase II te stimuleer. Mol. Sel 8, 327–337 (2001). 'N Demonstrasie dat RelA van NF-κB ook P-TEFb bind.

Harrich, D., Hsu, C., Race, E. & amp; Gaynor, R. B. Differensiële groeikinetika word vertoon deur menslike immuungebrekvirus tipe 1 TAR -mutante. J. Virol. 68, 5899–5910 (1994).

Pomerantz, R. J., Seshamma, T. & amp; Trono, D. Doeltreffende replikasie van menslike immuungebrekvirus tipe 1 vereis 'n drempelvlak van Rev: potensiële implikasies vir latensie. J. Virol. 66, 1809–1813 (1992).

Cullen, B. R. Retrovirusse as modelstelsels vir die studie van kern-RNA-uitvoerpaaie. Virologie 249, 203–210 (1998).

Nguyen, D. H. & Hildreth, J. E. Bewyse vir bot van menslike immuniteitsgebreksvirus tipe 1 selektief vanaf glikolipied-verrykte membraanlipiedvlotte. J. Virol. 74, 3264–3272 (2000).

Strack, B., Calistri, A., Accola, M. A., Palu, G. & amp; Gottlinger, H. G. 'n Rol vir ubiquitin ligase -werwing by retrovirusvrystelling. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 97, 13063–13068 (2000).

Garrus, J. E. et al. Tsg101 en die vakuolêre proteïensorteringsroete is noodsaaklik vir MIV-1-bot. Sel 107, 55–65 (2001).

Martin-Serrano, J., Zang, T. & Bieniasz, P. D. MIV-1 en Ebola-virus kodeer klein peptiedmotiewe wat Tsg101 werf na plekke van partikelsamestelling om uitgang te fasiliteer. Nature Med. 7, 1313–1319 (2001).

VerPlank, L. et al. Tsg101, 'n homoloog van ubiquitien-vervoegende (E2) ensieme, bind die L-domein in MIV tipe 1 Pr55 (Gag). Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 98, 7724–7729 (2001).

Esser, M. T. et al. Differensiële inlywing van CD45, CD80 (B7-1), CD86 (B7-2) en groot histokompatibiliteitskompleks klasse I en II molekules in menslike immuungebrekvirus tipe 1 virions en mikrovesikels: implikasies vir virale patogenese en immuunregulering. J. Virol. 75, 6173–6182 (2001).

Zheng, Y. H., Plemenitas, A., Linnemann, T., Fackler, O. T. & Peterlin, B. M. Nef verhoog infektiwiteit van MIV via lipied vlotte. Curr. Biol. 11, 875–879 (2001).

Guyader, M., Kiyokawa, E., Abrami, L., Turelli, P. & Trono, D. Rol vir menslike immuniteitsgebrekvirus tipe 1 membraancholesterol in virale internalisering. J. Virol. 76, 10356–10364 (2002).

Ho, D.D. et al. Vinnige omset van plasma virions en CD4 limfosiete in MIV-1 infeksie. Natuur 373, 123–126 (1995).

Wei, X. et al. Virale dinamika in menslike immuniteitsgebrekvirus tipe 1 infeksie. Natuur 373, 117–122 (1995).

Schnittman, S. M. et al. Die reservoir vir MIV-1 in menslike perifere bloed is 'n T-sel wat uitdrukking van CD4 handhaaf. Wetenskap 245, 305–308 (1989). Een van die eerste demonstrasies dat 'n groter aantal selle virale DNA bevat as virale RNA in die periferie van geïnfekteerde individue.

Emiliani, S. et al. 'n Puntmutasie in die MIV-1 Tat-responsiewe element word geassosieer met post-integrasie latency. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 93, 6377–6381 (1996).

Emiliani, S. et al. Mutasies in die Tat gene verantwoordelik is vir menslike immuungebrekvirus tipe 1 na -integrasie latensie in die U1 -sellyn. J. Virol. 72, 1666–1670 (1998).

Seshamma, T., Bagasra, O., Trono, D., Baltimore, D. & Pomerantz, R. J. Geblokkeer vroeë stadium latensie in die perifere bloedselle van sekere individue wat met menslike immuniteitsgebreksvirus tipe 1 besmet is. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 89, 10663–10667 (1992).

Adams, M. et al. Sellulêre vertraging by mense wat met immuungebrekvirus besmet is met hoë CD4-vlakke kan opgespoor word deur die teenwoordigheid van promotor-proksimale transkripsies. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 91, 3862–3866 (1994). Hierdie studie toon aan dat daar 'n provirale transkripsionele vertraging bestaan ​​in die afwesigheid van HAART in die perifere bloed limfosiete van besmette individue.

Chun, T. W. et al. Teenwoordigheid van 'n induseerbare MIV-1 latente reservoir tydens hoogs aktiewe antiretrovirale terapie. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 94, 13193–13197 (1997).

Finzi, D. et al. Identifikasie van 'n reservoir vir MIV-1 in pasiënte op hoogs aktiewe antiretrovirale terapie. Wetenskap 278, 1295–1300 (1997).

Wong, J. K. et al. Herstel van replikasie-bevoegde MIV ten spyte van langdurige onderdrukking van plasmaviremie. Wetenskap 278, 1291–1295 (1997). Verwysings 53–55 beskryf die volharding van die virale reservoir ten spyte van HAART.

Ku, C. C., Murakami, M., Sakamoto, A., Kappler, J. & Marrack, P. Beheer van homeostase van CD8 + geheue T -selle deur teenoorgestelde sitokiene. Wetenskap 288, 675–678 (2000).

Sprent, J. & Surh, C. D. T-sel geheue. Annu. Ds Immunol. 20, 551–579 (2002).

Furtado, M. R. et al.Volharding van MIV-1-transkripsie in perifere-bloed mononukleêre selle by pasiënte wat kragtige antiretrovirale terapie ontvang. N. Engl. J. Med. 340, 1614–1622 (1999).

Ramratnam, B. et al. Die verval van die latente reservoir van replikasiebevoegde HIV-1 is omgekeerd gekorreleer met die omvang van residuele virale replikasie tydens langdurige anti-retrovirale terapie. Nature Med. 6, 82–85 (2000).

Sharkey, M. E. et al. Volharding van episomale MIV-1 infeksie intermediêre by pasiënte op hoogs aktiewe anti-retrovirale terapie. Nature Med. 6, 76–81 (2000).

Brack-Werner, R. Astrocyte: MIV-sellulêre reservoirs en belangrike deelnemers aan neuropatogenese. VIGS 13, 1–22 (1999).

Nunnari, G. et al. Residuele MIV-1-siekte in seminale selle van MIV-1-besmette mans op onderdrukkende HAART: vertraging sonder aanhoudende sellulêre infeksies. VIGS 16, 39–45 (2002).

Herrmann, C. H., Carroll, R. G., Wei, P., Jones, K. A. & Rice, A. P. Tat-geassosieerde kinase, TAK, aktiwiteit word gereguleer deur verskillende meganismes in perifere bloed limfosiete en promonositiese sellyne. J. Virol. 72, 9881–9888 (1998).

Nguyen, V. T., Kiss, T., Michels, A. A. & Bensaude, O. 7SK klein kern -RNA bind aan en belemmer die aktiwiteit van CDK9/cyclin T -komplekse. Natuur 414, 322–325 (2001).

Yang, Z., Zhu, Q., Luo, K. & amp; Zhou, Q. Die 7SK klein kern -RNA inhibeer die CDK9/cyclin T1 kinase om transkripsie te beheer. Natuur 414, 317–322 (2001).

Garber, M. E. et al. CDK9 outofosforylering reguleer hoë affiniteitsbinding van die menslike immuungebrekvirus tipe 1 tat-P-TEFb kompleks aan TAR RNA. Mol. Sel. Biol. 20, 6958–6969 (2000).

Fong, Y. W. & Zhou, Q. Verligting van twee ingeboude outo-inhiberende meganismes in P-TEFb is nodig vir die samestelling van 'n multikomponent transkripsie verlengingskompleks by die menslike immuniteitsgebreksvirus tipe 1 promotor. Mol. Sel. Biol. 20, 5897–5907 (2000).

Kiernan, R. E. et al. Interaksie tussen siklin T1 en SCF (SKP2) is gerig op CDK9 vir ubiquitinasie en afbraak deur die proteasoom. Mol. Sel. Biol. 21, 7956–7970 (2001).

Wada, T. et al. DSIF, 'n nuwe verlengingsfaktor vir transkripsie wat RNA -polimerase II -prosessiwiteit reguleer, bestaan ​​uit menslike Spt4- en Spt5 -homoloë. Genes Dev. 12, 343–356 (1998).

Yamaguchi, Y. et al. NELF, 'n multisubunit -kompleks wat RD bevat, werk saam met DSIF om die verlenging van RNA -polimerase II te onderdruk. Sel 97, 41–51 (1999).

Ivanov, D., Kwak, Y. T., Guo, J. & Gaynor, R. B. Domeine in die SPT5 -proteïen wat die transkripsionele regulerende eienskappe daarvan moduleer. Mol. Sel. Biol. 20, 2970–2983 (2000).

Kim, J. B. & amp; Sharp, P.A. Positiewe transkripsieverlengingsfaktor B fosforyleer hSPT5 en RNA polimerase II karboksiel-terminale domein onafhanklik van siklin-afhanklike kinase-aktiveer kinase. J. Biol. Chem. 276, 12317–12323 (2001).

Wu-Baer, ​​F., Lane, W. S. & amp; Gaynor, R. B. Rol van die menslike homoloog van die gistranskripsiefaktor SPT5 in HIV-1 Tat-aktivering. J. Mol. Biol. 277, 179–197 (1998).

Kim, J. B., Yamaguchi, Y., Wada, T., Handa, H. & amp; Sharp, P. A. Tat-SF1 proteïen assosieer met RAP30 en menslike SPT5 proteïene. Mol. Sel. Biol. 19, 5960–5968 (1999).

Yamaguchi, Y., Inukai, N., Narita, T., Wada, T. & Handa, H. Bewyse dat negatiewe verlengingsfaktor transkripsie-verlenging onderdruk deur binding aan 'n DRB-sensitiwiteit-induserende faktor/RNA-polimerase II-kompleks en RNA. Mol. Sel. Biol. 22, 2918–2927 (2002).

Pomerantz, R. J., Trono, D., Feinberg, M. B. & Baltimore, D. Selle wat nie-produktief met MIV-1 besmet is, vertoon 'n afwykende patroon van virale RNA-uitdrukking: 'n molekulêre model vir latensie. Sel 61, 1271–1276 (1990).

Addo, M. M. et al. Die MIV-1-regulerende proteïene Tat en Rev word gereeld geteiken deur sitotoksiese T-limfosiete afkomstig van MIV-1-geïnfekteerde individue. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 98, 1781–1786 (2001).

Schwartz, O., Marechal, V., Le Gall, S., Lemonnier, F. & amp Heard, J. M. Endositose van die belangrikste histokompatibiliteitskompleks klasse I-molekules word veroorsaak deur die HIV-1 Nef-proteïen. Nature Med. 2, 338–342 (1996).

Collins, K. L., Chen, B. K., Kalams, S. A., Walker, B. D. & Baltimore, D. HIV-1 Nef-proteïen beskerm besmette primêre selle teen doodmaak deur sitotoksiese T-limfosiete. Natuur 391, 397–401 (1998). Verwysings 78 en 79 beskryf die verminderde uitdrukking van MHC klas I determinante deur Nef en die gevolge daarvan vir sitotoksiese T-limfosiet (CTL) ontduiking.

Bijlmakers, M. J. & Ploegh, H. L. Stel 'n MHC -klas I -molekule saam. Curr. Mening. Immunol. 5, 21–26 (1993).

York, I.A. et al. 'n Sitosoliese herpes simplex-virusproteïen inhibeer antigeenpresentasie aan CD8 + T limfosiete. Sel 77, 525–535 (1994).

Tortorella, D., Gewurz, B. E., Furman, M. H., Schust, D. J. & amp Ploegh, H. L. Virale ondergang van die immuunstelsel. Annu. Ds Immunol. 18, 861–926 (2000).

Swann, S. A. et al. MIV-1 Nef blokkeer die vervoer van MHC klas I molekules na die seloppervlak via 'n PI3-kinase-afhanklike weg. Virologie 282, 267–277 (2001).

Lama, J., Mangasarian, A. & amp; Trono, D. Sel-uitdrukking van CD4 verminder HIV-1-aansteeklikheid deur Env-inkorporering op 'n Nef- en Vpu-remmende manier te blokkeer. Curr. Biol. 9, 622–631 (1999).

Aiken, C., Konner, J., Landau, N. R., Lenburg, M. E. & amp; Trono, D. Nef veroorsaak CD4-endositose: vereiste vir 'n kritiese dileucienmotief in die membraan-proksimale CD4 sitoplasmiese domein. Sel 76, 853–864 (1994).

Bresnahan, P. A. et al. 'n Dileusienmotief in MIV-1 Nef dien as 'n internaliseringsein vir CD4-afregulering en bind die AP-1-klatrienadapter. Curr. Biol. 8, 1235–1238 (1998).

Craig, H. M., Pandori, M. W. & amp; Guatelli, J. C. Interaksie van HIV-1 Nef met die sellulêre sorteerweg op dileucine gebaseer is nodig vir CD4-afregulering en optimale virale infeksie. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 95, 11229–11234 (1998).

Piguet, V. et al. Meganisme van Nef-geïnduseerde CD4-endositose: Nef verbind CD4 met die mu-ketting van adapterkomplekse. EMBO J. 17, 2472–2481 (1998).

Piguet, V. et al. Nef-geïnduseerde afbraak van CD4: 'n diasuur-gebaseerde motief in Nef funksioneer as 'n lysosomale teikensignaal deur die binding van β-COP in endosome. Sel 97, 63–73 (1999).

Carroll, I. R., Wang, J., Howcroft, T. K. & amp; Singer, D. S. HIV Tat onderdruk transkripsie van die β2-microglobulin promotor. Mol. Immunol. 35, 1171–1178 (1998).

Greenberg, M. E., Lafrate, A. J. & amp; Skowronski, J. Die SH3-domeinbindende oppervlak en 'n suur motief in HIV-1 Nef reguleer handel in klas I MHC-komplekse. EMBO J. 17, 2777–2789 (1998).

Le Gall, S. et al. Afsonderlike mensehandelpaaie bemiddel Nef-geïnduseerde en clathrin-afhanklike groot histoversoenbaarheidskompleks klas I-afregulering. J. Virol. 74, 9256–9266 (2000).

Crump, C. M. et al. PACS-1-binding aan adapters is nodig vir suur trosmotief-gemedieerde proteïenverkeer. EMBO J. 20, 2191–2201 (2001).

Piguet, V. et al. MIV-1 Nef-proteïen bind aan die sellulêre proteïen PACS-1 om die belangrikste histokompatibiliteitskomplekse van klas I te downreguleer. Nature Cell Biol. 2, 163–167 (2000).

Gaffet, P., Jones, A. T. & amp; Clague, M. J. Inhibering van kalsium-onafhanklike mannose 6-fosfaatreseptor inkorporering in trans-Golgi netwerk-afgeleide klatrien-bedekte vesikels deur wortmannin. J. Biol. Chem. 272, 24170–24175 (1997).

Wan, L. et al. PACS-1 definieer 'n nuwe genfamilie van sitosoliese sorteerproteïene wat benodig word vir die lokalisering van trans-Golgi-netwerke. Sel 94, 205–216 (1998).

Blagoveschenskaya, A. D., Thomas, L., Feliciangeli, S. F., Hugh, C. -H. & amp; Thomas, G. HIV-1 Nef reguleer MHC-I deur 'n PACS-1- en PI3K-gereguleerde ARF6 endositiese weg. Sel 111, 853–866 (2002). Saam met verwysing 94 bied hierdie studie 'n meganistiese insig in Nef-gemedieerde sekwestrasie van MHC klas I determinante.

Cohen, G. B. et al. Die selektiewe afregulering van die belangrikste histokompatibiliteitskompleks proteïene van klas I deur HIV-1 beskerm MIV-besmette selle teen NK-selle. Immuniteit 10, 661–671 (1999).

Le Gall, S. et al. Nef het interaksie met die mu -subeenheid van clathrin -adapterkomplekse en onthul 'n kriptiese sorteersignaal in MHC I -molekules. Immuniteit 8, 483–495 (1998).

Howcroft, T. K., Strebel, K., Martin, M. A. & Singer, D. S. Onderdrukking van MHC klas I geen promotor aktiwiteit deur twee-ekson Tat van MIV. Wetenskap 260, 1320–1322 (1993).

Weissman, J. D. et al. MIV-1 tat bind TAFII250 en onderdruk TAFII250-afhanklike transkripsie van die belangrikste histokompatibiliteit klas I-gene. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 95, 11601–11606 (1998).

Matsui, M., Warburton, R. J., Cogswell, PC, Baldwin, A. S. Jr & amp; Frelinger, J. A. Effekte van HIV-1 Tat op die uitdrukking van HLA klas I molekules. J. Verkry. Immuniteitsgebrek. Sindr. Hum. Retrovirol. 11, 233–240 (1996).

Finkel, T. H. et al. Apoptose kom oorwegend voor in omstanderselle en nie in produktief besmette selle van MIV- en SIV-besmette limfkliere nie. Nature Med. 1, 129–134 (1995).

Mueller, Y. M. et al. Verhoogde CD95/Fas-geïnduseerde apoptose van MIV-spesifieke CD8 + T-selle. Immuniteit 15, 871–882 (2001).

Xu, X. N. et al. Induksie van Fas ligand uitdrukking deur MIV behels die interaksie van Nef met die T-sel reseptor ζ-ketting. J. Eksp. Med. 189, 1489–1496 (1999). 'N Beskrywing van hoe Nef die uitdrukking van FAS -ligand aktiveer en apoptose van CTL's veroorsaak wat teen besmette selle gerig is.

Champagne, P. et al. Skewe rypwording van geheue MIV-spesifieke CD8 T limfosiete. Natuur 410, 106–111 (2001).

Westendorp, M. O. et al. Sensitisering van T-selle vir CD95-gemedieerde apoptose deur HIV-1 Tat en gp120. Natuur 375, 497–500 (1995).

Herbein, G. et al. Apoptose van CD8+ T-selle word deur makrofage bemiddel deur interaksie van MIV gp120 met chemokienreseptor CXCR4. Natuur 395, 189–194 (1998).

Geleziunas, R., Xu, W., Takeda, K., Ichijo, H. & Greene, W. C. HIV-1 Nef inhibeer ASK1-afhanklike doodsein wat 'n potensiële meganisme bied vir die beskerming van die besmette gasheersel. Natuur 410, 834–838 (2001).

Wolf, D. et al. MIV-1 Nef-geassosieerde PAK- en PI3-kinases stimuleer Akt-onafhanklike Bad-fosforylering om anti-apoptotiese seine te veroorsaak. Nature Med. 7, 1217–1224 (2001). Verwysings 109 en 110 beskryf hoe Nef besmette selle teen apoptose beskerm.

Korsmeyer, S. J. et al. Dood- en oorlewingseine bepaal aktiewe/onaktiewe konformasies van pro-apoptotiese BAX, BAD en BID molekules. Koue Lente Harb. Simp. Aantal. Biol. 64, 343–350 (1999).

Greenway, A. L. et al. Menslike immuungebrekvirus tipe 1 Nef bind aan tumoronderdrukker p53 en beskerm selle teen p53-gemedieerde apoptose. J. Virol. 76, 2692–2702 (2002).

Rosenberg, E. S. et al. Kragtige MIV-1-spesifieke CD4 + T-selreaksies wat verband hou met die beheer van viremie. Wetenskap 278, 1447–1450 (1997).

Douek, D.C. et al. MIV besmet by voorkeur MIV-spesifieke CD4 + T-selle. Natuur 417, 95–98 (2002).

Polyak, S. et al. Verswakte klas II uitdrukking en antigeen opname in monocytiese selle na MIV-1 infeksie. J. Immunol. 159, 2177–2188 (1997).

Kanazawa, S., Okamoto, T. & amp; Peterlin, B. M. Tat ding mee met CIITA om die binding aan P-TEFb en blokkeer die uitdrukking van MHC klas II gene in MIV-infeksie. Immuniteit 12, 61–70 (2000).

Rakoff-Nahoum, S. et al. Regulering van klas II-uitdrukking in monositiese selle na MIV-1-infeksie. J. Immunol. 167, 2331–2342 (2001).

Viscidi, R. P., Mayur, K., Lederman, H. M. & Frankel, A. D. Inhibisie van antigeen-geïnduseerde limfosietproliferasie deur Tat-proteïen vanaf MIV-1. Wetenskap 246, 1606–1608 (1989).

Lori, F., Foli, A. & Lisziewicz, J. Gestruktureerde behandelingsonderbrekings as 'n potensiële alternatiewe terapeutiese regime vir MIV-geïnfekteerde pasiënte: 'n oorsig van onlangse kliniese data en toekomstige vooruitsigte. J. Antimikrobiese. Chemoterapeut. 50, 155–160 (2002).

Miller, V. Gestruktureerde behandelingsonderbrekings in antiretrovirale bestuur van MIV-1. Curr. Mening. Infekteer. Dis. 14, 29–37 (2001).

Oxenius, A. et al. Stimulasie van MIV-spesifieke sellulêre immuniteit deur gestruktureerde behandelingsonderbreking, verbeter nie virale beheer by chroniese MIV-infeksie nie. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 99, 13747–13752 (2002).

Chun, T. W. et al. Effek van interleukien-2 op die poel van latent besmette, rustende CD4 + T-selle by MIV-1-besmette pasiënte wat hoogs aktiewe anti-retrovirale terapie ontvang. Nature Med. 5, 651–655 (1999).

Fraser, C. et al. Die vermindering van die MIV-1-besmette T-selreservoir deur immuunaktiveringsbehandeling is dosisafhanklik en beperk deur die sterkte van antiretrovirale middels. VIGS 14, 659–669 (2000).

Kulkosky, J. et al. Intensiverings- en stimuleringsterapie vir menslike immuungebrekvirus tipe 1 -reservoirs by besmette persone wat viraalonderdrukkende hoogs aktiewe antiretrovirale terapie ontvang. J. Infekteer. Dis. 186, 1403–1411 (2002).

Letvin, N. L., Barouch, D. H. & Montefiori, D. C. Vooruitsigte vir entstofbeskerming teen MIV-1-infeksie en vigs. Annu. Ds Immunol. 20, 73–99 (2002).

Migueles, S.A. et al. HLA-B * 5701 hou sterk verband met die beperking van virusreplikasie in 'n subgroep MIV-geïnfekteerde langtermyn-nieprogressors. Proc. Natl Acad. Wetenskaplike. VSA 97, 2709–2714 (2000).

Kelleher, A. D. et al. Gegroepeerde mutasies in MIV-1-gag is deurgaans nodig om te ontsnap uit HLA-B27-beperkte sitotoksiese T-limfosietreaksies. J. Eksp. Med. 193, 375–386 (2001).

Moore, C. B. et al. Bewyse van MIV-1-aanpassing by HLA-beperkte immuunrespons op bevolkingsvlak. Wetenskap 296, 1439–1443 (2002).

Amado, R. G. & amp, Chen, IS. Lentivirale vektore vir gentherapie van MIV-geïnduseerde siekte. Curr. Top. Mikrobioloë. Immunol. 261, 229–243 (2002).

Jacque, J. M., Triques, K. & amp; Stevenson, M. Modulasie van MIV-1-replikasie deur RNA-inmenging. Natuur 418, 435–438 (2002).

Lee, N. S. et al. Uitdrukking van klein inmengende RNA's wat gerig is op HIV-1 rev transkripsies in menslike selle. Nature Biotechnol. 20, 500–505 (2002).

Novina, C. D. et al. siRNA-gerigte inhibisie van MIV-1-infeksie. Nature Med. 8, 681–686 (2002). Verwysings 130–132 beskryf die inhibisie van MIV-replikasie deur RNA-inmenging.

Salmon, P. & amp; Trono, D. Lentivirale vektore vir die genterapie van limfo-hematologiese afwykings. Curr. Top. Mikrobioloë. Immunol. 261, 211–227 (2002).


Kanker

enige kwaadaardige, sellulêre gewas. Vir spesifieke tipes, sien onder die naam, soos borskanker of longkanker. adj., adj kan & akuut.

Die term Kanker omvat 'n groep neoplastiese siektes waarin normale liggaamselle in kwaadaardige siektes verander. Dit behels waarskynlik 'n mate van verandering in die genetiese materiaal van die selle, deoksiribonukleïensuur (DNS). onkogene is die gene wat organismes ontwikkel het om groei en herstel van weefsels te reguleer. Dit is genetiese kodes vir die proteïene wat funksioneer as seine wat selle stuur en ontvang om verspreiding te reguleer. Hierdie onkogene is die teikens van karsinogene. mutasie en transformasie van onkogenes kan 'n sel se vermoë om selgroei te beheer permanent beïnvloed. Skade aan die sel se genetiese materiaal kan veroorsaak word deur kankerverwekkende middels. Normale sellyne kan deur virusse, chemiese karsinogene en bestraling in kankerselle omskep word. Getransformeerde sellyne het die vermoë om in kwaadaardige neoplasmas te ontwikkel. Getransformeerde selle kan ook herken word aan ander eienskappe, waaronder veranderde antigenisiteit, verminderde kontakinhibisie, verminderde vereistes vir sekere voedingstowwe en die vermoë om in suspensie te groei. Die veranderde selle gee onvanpaste genetiese inligting aan hul nageslag oor en begin op 'n abnormale en vernietigende manier te vermeerder. Gewoonlik reproduseer selle gereeld om verslete weefsels te vervang, beserings te herstel en groei gedurende die ontwikkelingsjare moontlik te maak. Nadat hierdie prosesse plaasgevind het, stop die sellulêre voortplanting. Dit is duidelik dat die liggaam in sy normale prosesse die selgroei op 'n ordelike manier reguleer. By kanker is daar geen regulering nie, en selreproduksie en groei is wanordelik. Die gevare van kanker hou verband met hierdie chaotiese voortplanting van kwaadaardige selle.

Namate die kankerselle voortgaan om te vermeerder, vergroot die massa abnormale weefsel wat hulle vorm, selle wat die siekte plaaslik versprei of na verre plekke versprei. Hierdie migrasie word metastase genoem. Sommige selle dring deur naburige weefsels deur, vernietig normale selle en neem hul plek in. Ander kan die bloedstroom en limfvate binnedring en in die vloeistof na 'n ander deel van die liggaam meegevoer word. Nog 'n manier waarop maligniteit versprei kan word, is deur 'n liggaamsholte binne te gaan en met 'n gesonde orgaan in aanraking te kom, maar dit is nie algemeen nie.

Oorsake. Dit is te betwyfel dat een proses by die etiologie van alle kankers betrokke is. Die presiese oorsaak van die omskakeling van normale selle in kankeragtige selle word nog nie heeltemal verstaan ​​nie. 'N Belangrike faktor is die permanente verandering van die DNA van die sel wat na die volgende generasies oorgedra word, maar ons weet nie wat die verandering in die DNA -struktuur veroorsaak nie en waarom sommige mense aan kanker ly en ander nie. Sellulêre immuniteit speel ongetwyfeld 'n rol in 'n mens se vermoë om die groei van kankerselle te stop. Sommige mense glo dat die meeste mense baie klein kankers in hul leeftyd ontwikkel, maar nie kliniese tekens ontwikkel nie omdat hul verdedigingsmeganismes die kwaadaardige selle vernietig en hul replikasie voorkom.

Onkoloë erken dat omgewings-, oorerflike en biologiese faktore almal 'n belangrike rol speel in die ontwikkeling van kanker (sien tabel). Daar word vermoed dat omgewingsoorsake ten minste 50 persent uitmaak, en miskien in sommige tipes 80 persent van alle kankers. Sigaretrook hou byvoorbeeld direk verband met ongeveer 90 persent van alle gevalle van longkanker. Ander karsinogene in die omgewing sluit in industriële besoedeling en bestraling. Onder die chemiese kankerverwekkende middels is arseen uit die mynbou- en smeltbedryf, asbes uit isolasie, op konstruksieterreine en kragsentrales benseen uit olieraffinaderye, oplosmiddels en insekdoders en produkte uit steenkoolverbranding in staal- en petrochemiese nywerhede. Elke jaar word nuwe produkte wat na alle waarskynlikheid kankerverwekkend is, deur industriële bedrywighede vervaardig. 'n Groot bekommernis is die beroeps- en omgewingsgevare wat hierdie chemikalieë inhou vir diegene wat in of naby hierdie aanlegte werk.

Bestraling van langdurige blootstelling aan die ultravioletstrale van die son of van onoordeelkundige gebruik van diagnostiese en terapeutiese prosedures wat x-strale en radioaktiewe stowwe insluit, is ook 'n beduidende faktor in die voorkoms van kanker, veral dié van die vel, beenmurg en skildklier.

Hormone, veral die sintetiese oestrogeen wat gegee word om spontane aborsie te voorkom, hou direk verband met sommige kankers van die vroulike voortplantingsorgane.

Virusse as oorsaaklike agente in die ontwikkeling van kanker is die afgelope paar jaar aan intensiewe navorsingspogings onderwerp. Die epidemiologiese bewyse is die sterkste vir 'n verband tussen hepatitis B-virus en hepatosellulêre karsinoom en tussen menslike T-lymfotropiese virus (HTLV) -1 en T-sel limfoom . Albei het 'n geografiese verspreiding van die voorkoms van kanker en virusinfeksies, sowel as van geval tot geval assosiasies. Die verband tussen burkitt se limfoom en epstein-barr-virus (EBV) is eweneens sterk, behalwe dat daar 'n behoefte bestaan ​​aan 'n gepaardgaande immuungebrekstoestand, soos chroniese malaria. Net so, die verband tussen EBV en hoëgraadse limfoom in Westerse lande vereis blykbaar dat 'n immuniteitsgebrektoestand teenwoordig is, hetsy aangebore of geïnduseer deur die menslike immuniteitsgebrekvirus (MIV) of 'n middel soos siklosporien.

Die interessante feit is opgemerk dat virusse in staat is om nuwe genetiese materiaal in 'n normale sel in te bring en dit in 'n kwaadaardige sel te omskep, en dat die voortplanting van selle verander kan word wanneer virusse met karsinogene soos chemikalieë en bestraling in wisselwerking tree. Onlangse studies het getoon dat 'n ekstrasellulêre ensiem, reverse transkriptase, 'n belangrike rol speel in die oordrag van genetiese inligting na die sel en sodoende die voortplanting van kankerselle vergemaklik.

Die voorkoms van kanker in sekere bevolkings dui daarop dat ander faktore belangrik is in die ontwikkeling daarvan. Dit is byvoorbeeld bekend dat sommige gesinne 'n hoë voorkoms van maligniteit onder hul lede toon, maar daar is geen definitiewe oorerflike patroon nie.Daar is ook 'n hoë voorkoms van kanker by persone wat medisyne vir immuunonderdrukking ontvang, maar kanker self is immuunonderdrukkend. Daar word voorgestel dat langdurige onderdrukking van die immuunrespons van die liggaam uiteindelik sy vermoë om te onderskei tussen myself en onself kan benadeel en sodoende nie in staat is om kwaadaardige selle te vernietig nie. Wanneer kanker self optree om die immuunrespons te onderdruk, kan dit die gevolg wees van 'n oorweldigende eis van die liggaam om meer vreemde selle te vernietig as wat dit bereid is om op enige gegewe tydstip te hanteer.

Veroudering is nog 'n faktor om in ag te neem by die ontwikkeling van maligniteit. Alhoewel kanker op elke ouderdom kan voorkom, is ouer persone meer vatbaar, miskien omdat hul aanpasbaarheidsvermoëns verswak is en hulle langer aan kankerverwekkende middels blootgestel is as by jonger persone.

Klassifikasie. Kankers word geklassifiseer op grond van twee faktore: die tipe weefsel en die tipe sel waarin dit ontstaan. Deur hierdie klassifikasiestelsel te gebruik, is dit moontlik om meer as 150 soorte kanker by mense te identifiseer. In die indeling van kankers volgens die tipe weefsel waaruit hulle ontwikkel, is daar twee hoofgroepe, sarkome en karsinoom. Sarkome is van mesenchimale oorsprong en beïnvloed weefsels soos die bene en spiere wat geneig is om vinnig te groei en baie vernietigend te wees. Die karsinoom is van epiteel oorsprong en vorm die oorgrote meerderheid van die klierkanker en kanker van die bors, maag, baarmoeder, vel en tong. Seltipe beïnvloed die voorkoms, groeitempo en graad van maligniteit. Die klassifikasie van gewasse volgens die tipe sel waaruit hulle afkomstig is, is dus belangrik om die verloop van behandeling vir 'n spesifieke maligniteit te bepaal.

Opvoering. 'N Benadering tot die beskrywing en kategorisering van kwaadaardige gewasse is ontwikkel deur die International Union Against Cancer (UICC) en die American Joint Committee on Cancer (AJCC). Daar word gehoop dat deur die standaardisering van die klassifikasie en stadium van gewasse, behandelingsprotokolle opgestel kan word en verslagdoening oor eindresultate gebruik kan word om die doeltreffendheid van die voorgestelde behandeling te bepaal. Terwyl klassifikasie van gewasse verwys na die anatomiese en histologiese beskrywings van die gewas (sien hierbo), toneelopvoering verwys na die omvang van die gewas. Die drie komponente van die stadiumsisteem is die primêre tumor (T), regionale nodusse (N) en metastase (M). Onderskrifte kan gebruik word om die mate waarin die maligniteit toegeneem het in grootte, die betrokkenheid van streeksnodes en sy metastatiese ontwikkeling te beskryf (sien tabel). 'N Gewas kan byvoorbeeld beskryf word as T1N2M0. hertog se klassifikasie is 'n stelsel van kolorektale gewasse, gebaseer op die diepte van indringing en die mate van metastase.

Voorkankers. Sommige potensieel gevaarlike kankers verskyn eerste in die vorm van onskadelike veranderinge in die weefsel van die liggaam. Die gevaar lê in die feit dat sulke veranderinge 'n neiging het om kwaadaardig te word en daarom staan ​​hulle bekend as voorkankers. Onder hulle is sere wat verskyn as verdikte wit kolle (leukoplakia) in die mond en op die vulva, sommige moesies en enige chronies geïrriteerde area op die vel of die slymvliese van die mond en tong. poliepe is ook moontlike voorstadiums.

Voorkoming. Omdat omgewingstoestande 'n belangrike rol speel in die etiologie van baie kankers, is voorkoming daarop gemik om karsinogene te identifiseer, die algemene publiek daaroor op te voed en die vermyding daarvan aan te moedig. Net so belangrik, indien nie meer nie, is die erkenning van veroorsakende faktore wat verband hou met lewenstyl en persoonlike gewoontes. Miskien is die beste voorbeeld hiervan die verhouding tussen rook en longkanker. Wanneer swaar verbruik van alkohol met sigaretrook gekombineer word, word die risiko vir kanker van die larinks, slukderm en mond aansienlik verhoog.

Voedingsbalans is ook belangrik in die voorkoming van kanker. Sekere kosse en voedselbymiddels bevat spesifieke kankerverwekkende middels. Voedingstekorte kan weerstand verlaag en die risiko van sekere soorte kankers verhoog. Die afname in voorkoms van maagkanker in die meeste Westerse lande kan moontlik die gevolg wees van 'n toename in verbruik van vrugte en groente, aangesien vitamien B12 Dit is bekend dat 'n tekort (pernicieuze bloedarmoede) verband hou met 'n verhoogde voorkoms van maagkanker.

Studies het getoon dat daar 'n verband bestaan ​​tussen vetsug en kanker, en tussen die oormaat van die dieet, veral die inname van groot hoeveelhede vet, en sekere soorte kankers. Oor die algemeen loop oorgewig vroue 'n groter risiko vir kanker van die endometrium, galblaas en nier. Kankers wat verband hou met 'n hoë inname van vet, met of sonder vetsug, is kanker wat die bors, eierstok, endometrium, prostaat, kolon en pankreas beïnvloed. Alhoewel nie versadigde of onversadigde vette self kankerverwekkend is nie, werk dit op die endokriene stelsel en beïnvloed dit hormonale aktiwiteit. Daar word vermoed dat die verband tussen vetverbruik en dikdermkanker die gevolg is van die effek van galsure en hul metaboliete, wat bewys is dat dit as tumorpromotore by laboratoriumdiere optree. By mense het pasiënte met dikdermkanker gewoonlik verhoogde vlakke van galsuurmetaboliete. Studies van verskillende bevolkings regoor die wêreld het getoon dat dermkanker meer voorkom onder groepe wat groot hoeveelhede vet en baie min voedselvesel eet. Daarom beveel die Amerikaanse Kankervereniging 'n lae -vet, veselryke dieet aan vir Amerikaners.

Die oordeelkundige gebruik van hormone vir terapeutiese doeleindes kan ook die voorkoms van sommige kankers verminder. Die wydverspreide gebruik van diethylstilbestrol (DES) om bedreigde of gewone aborsie en premature kraam te voorkom, wat in die 1940's begin het, het uiteindelik gelei tot die ontwikkeling van vaginale en servikale kanker by 'n aansienlike aantal van die vroulike nageslag van vroue wat die middel geneem het terwyl hulle swanger was. Soos voorheen genoem, is estrogeen wat voorgeskryf is vir die verligting van menopousale simptome, by kanker by vroue betrokke. Dit word aanbeveel dat die laagste moontlike terapeutiese dosis gegee word om die simptome van menopouse te verlig en osteoporose te voorkom.

Kanker van die vel en kwaadaardige melanoom hou verband met langdurige blootstelling aan ultravioletstraling in sonlig. Die voorkoms van kanker van die vel neem toe by persone wat 'n diep sonbruin waardeer en 'n aansienlike hoeveelheid tyd aan buitemuurse aktiwiteite deurbring. Diegene wie se werk vereis dat hulle vir lang periodes aan sonlig blootgestel word, is ook in gevaar.

Aangesien die meeste beroepskanker voorkom kan word, kan verhoogde bewustheid van die nywerheid en die voorsiening van 'n veilige werksomgewing die voorkoms van baie soorte kanker verminder. Dit is ook nodig dat werkers saamwerk met die bestuur om blootstelling aan karsinogene te verminder deur te voldoen aan die reëls vir voorkomende maatreëls.

Uiteindelik hang die voorkoming van kanker af van kennis van elke persoon se risikofaktore vir die ontwikkeling van kanker, en daardie persoon se besluit om, waar moontlik, daardie gewoontes en praktyke wat tot die siekte vatbaar is, te vermy. Daar moet ook gereeld ondersoek en monitering gedoen word van diegene wat bekend is dat hulle 'n groter risiko loop.

Opsporing. Benewens roetine-kankerverwante ondersoeke deur 'n gesondheidsorgverskaffer vir vroeë opsporing van kanker, word selfondersoek en bewustheid van die vroeë gevaartekens van kanker voorgestel as manier waarop leke kan deelneem om dit in sy vroegste stadiums op te spoor.

Maandelikse selfondersoek van die bors word aanbeveel vir alle volwasse vroue, insluitend postmenopousale. Maandelikse selfondersoek van die testes word aanbeveel vir alle mans, veral dié in die ouderdomsgroep wat die grootste risiko loop vir testikulêre kanker, dit wil sê tussen die ouderdomme van 15 en 34 jaar.

Nog 'n self-toegediende siftingstegniek is die toets vir okkulte bloed, 'n simptoom van kolorektale kanker. Dit vereis slegs dat 'n smeer van fekale materiaal op 'n skyfie aangebring word, wat na 'n kliniese laboratorium gestuur word vir ondersoek. Om 'n vals positiewe lesing te vermy, word die persoon wat aan die toets deelneem instruksies gegee oor die inname van vleis en ander kosse wat met akkurate toetsbevindinge kan inmeng.


Skrywer reaksie

1) ATP-uitputting inhibeer IFT. Het digitalonienpermeabilisering werklik 'n invloed op die intrasellulêre ATP -vlakke? Dit sal beter wees om die meer standaard/betroubare benadering te gebruik om selle met natriumasied en deoksglukose te behandel [Resensent 1]. Die gebruik van digitonien om die belangrikheid van ATP in die migrasie van SSTR3 te toets, is minder as bevredigend. Dit is nie duidelik of hierdie behandeling voldoende is om die siliêre (sellulêre) ATP-vlakke uit te put nie [redaksiebrief].

Ons het eksperimente uitgevoer met selle wat behandel is met deoksiglukose en antimisien A en gevind dat die beweging van IFT -foci belemmer word terwyl SSTR3 -bewegings wêreldwyd nie geraak word nie. 'n Gedetailleerde analise word in Figuur 2 aangebied en toon dat – soos digitonien – deoksiglukose/antimisienbehandeling aktiewe vervoer van enkele SSTR3-molekules inhibeer. Ons het ook ATP -vlakke gemeet na antimisien/deoksiglukose -behandeling (Figuur 2C) en digitonien -permeabilisering (Figuur 3E), en vind dat digitonien effens meer effektief is as antimisien/deoksiglukose om ATP -vlakke te verminder, maar beide behandelings verwyder meer as 90% van die sellulêre ATP.

2) Inhibering van IFT motoriese proteïene. Die gegewens oor die gebruik van ciliobrevin om dyneïen te belemmer, is goed, maar is daar 'n meer spesifieke prosedure om die betrokkenheid van dyneïen aan te spreek? [Resensent 1] motoriese proteïeninhibisie word verkry deur 'n geneesmiddel ciliobrevin eerder as spesifieke teiken van motoriese komplekse subeenhede [Resensent 2].

Ciliobrevin is tans die enigste gepubliseerde klein molekule, membraan -deurlaatbare remmer van dyneïen wat by lewende selle gevoeg kan word. In gepubliseerde eksperimente deur Firestone et al., Het ciliobrevin nie die aktiwiteit van kinesien-1 in 'n mikrorubbel-glytoets belemmer nie, of die ATPase-aktiwiteit van kinesin-1 of kinesin-5 (Firestone et al., 2012, Nature 484:125-9). Die enigste alternatiewe behandeling wat ons kan gebruik om IFT-motors te blokkeer, is om dynein 1b of kinesine-II met siRNA uit te put. IFT-motors word egter benodig vir ciliogenese, en siRNA-behandelings sal lei tot morfologies afwykende silia waarin indirekte effekte op IFT-tempo's en membraandiffusie data onmoontlik sal maak om te interpreteer.

Nog 'n groter bekommernis is die gebruik van ciliobrevin as 'n reagens om die potensiële betrokkenheid van Dynein te toets. Is die funksie van Dynein heeltemal onder u eksperimentele omstandighede belemmer [redaksie]?

Ons behandel selle met 50 μM ciliobrevin D, 'n konsentrasie wat deur Firestone et al. om dyneien 1 in selle heeltemal te inhibeer en in vitro. Behalwe die kommer oor die oorblywende dyneïen 1b -aktiwiteit, het ons 'n volledige blok IFT -fokusbeweging waargeneem terwyl aktiewe vervoer van enkele SSTR3 -molekules onbelemmerd voorgekom het. Tot vandag toe het meer as 50 gepubliseerde studies IFT -fokusbewegings gemeet en modelle is gegenereer op grond van die aanname dat vragbewegings direk gekorreleer is met die beweging van hierdie IFT -foci. Selfs al het 'n klein persentasie dynein 1b aktief gebly in 50 μM ciliobrevin D, dui ons resultate vir die eerste keer daarop dat volgende IFT-fokusbewegings nie gelykgestel kan word aan vragbewegings nie.

3) 'n Enkelmembraanproteïen word vir die eksperimente gebruik.

Ons het 'n reeks eksperimente uitgevoer na enkele molekules van die Hedgehog -sein -intermediêre Smoothened (Smo) in silie. Ons vind dat Smo – soos SSTR3 – in silia beweeg deur 'n kombinasie van diffusie en aktiewe vervoer (Figuur 3C). Die hoeveelheid tyd wat aan aktiewe vervoer bestee word, is dieselfde vir Smo en SSTR3.

4) Funksionaliteit van AP-SSTR3-GFP. Kritiese kontroles ontbreek. Die skrywers het enkel gebiotinileerde Somatostatin Receptor 3 (SSTR3, 'n siliêre GPCR) gemerk met fluoresserende monovalente streptavidien afgebeeld. Ons weet nie wat die etikettering aan die funksie/vervoer van die reseptor doen nie [Reviewer 2]. Die ander groot bekommernis is of die gemerkte SSTR3 korrek geteiken en funksioneel is? Die aanspreek van die funksionele betekenis van die gemerkte SSTR3 is 'n belangrike kwessie, al is dit tegnies moeilik [redaksionele brief].

Ons bied data in figuur 2D aan wat toon dat AP-SSTR3-GFP deur agonist-geïnduseerde endositose van die plasmamembraan ondergaan word, 'n belangrike seingebeurtenis van funksionele GPCR's, wat aandui dat die samesmeltingsproteïen inderdaad funksioneel is. AP-SSTR3-GFP is 'n gerig op die silia, soos verwag.

As die reseptor gewoonlik 'n kompleks vorm, maar genoemde kompleks verander word as gevolg van die etikettering, sal die vermoë van die reseptor om te diffundeer aansienlik verander word, en die verskeidenheid interaksies kan die effektiwiteit van diffusie baie beïnvloed [Reviewer 2].

Ons het die moontlikheid aangespreek dat binding van monovalente streptavidien (mSA) die mobiliteit van gebiotinileerde AP-SSTR3-GFP beïnvloed deur die diffusie van mSA-gemerkte AP-SSTR3-GFP te vergelyk met die diffusie van ongemerkte proteïen deur FRAP (Figuur 2A-C). Die afwesigheid van 'n betekenisvolle verskil in die skynbare diffusiekoëffisiënte dui daarop dat ons etiketteringstrategie nie die gedrag van enkele molekules verander nie.

5) Ander punte. In 'n vorige publikasie het u reeds die verspreiding van proteïene in die siliaire membraan gerapporteer (Science 2010) [redaksie].

Ons wetenskaplike dokument het bewys gelewer vir 'n diffusieversperring aan die basis van die cilium tussen die siliêre membraan en die apikale plasmamembraan. Ons het geen eksperimente uitgevoer wat ontleed het of siliêre proteïenbewegings nie binne silia was die gevolg van passiewe diffusie of aktiewe vervoer. Ons het die uiteensetting van ons vorige resultate in die teks verduidelik.

Verder is die verbygaande interaksies met motors wat volgens hulle relevant/belangrik is vir funksie [Reviewer 2]?

Die regulering van seinfunksie deur IFT is 'n opwindende hipotese wat verenigbaar is met ons waarnemings, en dit word bespreek in die laaste paragraaf van die bespreking.


Kyk die video: 20211024 Té besig vir dit wat regtig saak maak. Jimmy Manders. #FB92 (Oktober 2022).