Inligting

Watter soort middels word deur epidermis opgeneem?

Watter soort middels word deur epidermis opgeneem?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Sommige middels soos nikotien kan deur die vel toegedien word. Ek het gedink dat die vellae ontwerp is om die invloei van chemikalieë/kieme te voorkom. Nie alle middels word op hierdie manier geabsorbeer nie. Het dwelms soos nikotien dus enige spesialiteite (soos 'n spesiale chemiese groep) wat die wagte van die vel flous? 'n Skakel na 'n artikel/werf sal baie nuttig wees, of selfs 'n boekaanbeveling.


Volgens 'n oorsig (Prausnitz 2004), is bemarkte middels met 'n dermale toedieningsroete geneig om aan die volgende kriteria te voldoen:

  • Klein molekulêre grootte (< 500 Da)
  • Hoë lipofiliteit
  • Klein benodigde dosis (tot ~milligram)

Dit is 'n gevolg van die struktuur van die vel (met 'n lipofiele stratum corneum en lae diffusiespoed) en praktiese bekommernisse (alles anders gelyk, 'n hoër dosis sal meer oppervlak benodig).

Behalwe die "suiwer" verspreiding, is daar baie gewerk aan die verbetering van geneesmiddelaflewering op ander maniere: chemiese versterkers (etanol of DMSO is 'n klassieke lid van hierdie klas), mediese toestelle (mikronaald -pleister, ultrasoniese toestel) en ander meer eksotiese metodes wat genoem word in die papier.

Hierdie kriteria word ook genoem in (GoodmanGillman2006, hoofstuk 26), met die klem daarop dat konsentrasiegradiënt die dryfveer agter diffusie oor die vel is. Hierdie hoofstuk bevat ook 'n lys van algemeen gebruikte transdermale/dermatologiese middels en die gebruik daarvan.


Selgebaseerde in vitro-modelle vir dermale deurlaatbaarheidstudies

Francisca Rodrigues, Maria Beatriz P.P. Oliveira, in Concepts and Models for Drug Permeability Studies, 2016

3.8.1 Inleiding

Velabsorpsieprosesse is nuttig om die veiligheidsaspekte van chemikalieë, xenobiotika en kosmetiese formulerings te evalueer en te verstaan. Die hoofdoel van velabsorpsie is die geleentheid om geneesmiddelstowwe aan die vel en die sistemiese sirkulasie af te voer (Schaefer, Hansen, Schneider, Contreras, & amp; Lehr, 2008). Daarom is kennis van dermale absorpsie-verskynsels relevant vir veiligheidskwessies sowel as terapeutiese aspekte. Veranderinge in regulatoriese vereistes en sosiale sienings oor dieretoetsing het die ontwikkeling van betroubare alternatiewe toetse laat toeneem om die velabsorpsiepotensiaal van nuwe verbindings te voorspel en die dermale deurlaatbaarheid te evalueer. Alhoewel sommige prosedures oor die uitvoer van velpermeasiestudies gerapporteer word, is geen formele standaardisering beskikbaar nie (EC, 2004, 2006 FDA, 1997). Die assessering van dermale permeasie is 'n primêre prosedure om 'n stof te evalueer en as gevaar te klassifiseer, veral in die skoonheidsmiddels en farmaseutiese industrieë (Cotovio et al., 2010). Vel is 'n meerlagige biomembraan met spesifieke absorpsie -eienskappe wat verskillend reageer op verskillende stofklasse.

Vel is 'n dinamiese, lewende weefsel as sodanig, sy absorpsie-eienskappe is vatbaar vir konstante verandering. By kontak met die vel dring molekules in die dooie stratum corneum deur en kan daarna die lewensvatbare epidermis, die dermis en die vaskulêre netwerk bereik (EC, 2004). Die opname van die vel word beïnvloed deur baie faktore, soos die fisies -chemiese eienskappe van die stof, die voertuig, moontlike okklusie, konsentrasie van die stof, die blootstellingspatroon of selfs velbesonderhede in verskillende liggaamsdele (EC, 2004).

'N Groot aantal studies in die verlede het in vitro en in vivo metodes vir die meting van dermale absorpsie vergelyk. Hulle het tot die gevolgtrekking gekom dat, indien dit korrek uitgevoer word, in vitro metings gebruik kan word om in vivo absorpsie te voorspel (OECD, 2004a). Leidokument 28 van die Organisasie vir Ekonomiese Samewerking en Ontwikkeling (OESO) vir die uitvoering van velabsorpsiestudies laat die gebruik van gerekonstrueerde menslike vel toe as dit lei tot absorpsieresultate soortgelyk aan dié wat met uitgesnyde menslike vel verkry word (OECD, 2004a).

In ooreenstemming met die sperdatums vir die sewende wysiging, verbied die Europese Unie ook die in vivo evaluering van veldeurdringing van bestanddele vir kosmetiese doeleindes. Alternatiewe metodes is nodig en vereis validering deur die European Center for the Validation of Alternative Methods (ECVAM). In reaksie daarop het die OESO 'n riglyn aangeneem vir die beoordeling van velkorrosie op grond van gerekonstrueerde menslike epidermis (RHE). In 2004 het die OECD Technical Guidance ook verklaar dat velekwivalente vir velpermeatietoetse gebruik kan word (OECD, 2004a).

Om etiese redes kan fundamentele velabsorpsiedata normaalweg nie verkry word deur in vivo -studies te doen nie (Schaefer et al., 2008). Volgens die Europese Unie en die verordening oor registrasie, evaluering, magtiging en beperking van chemikalieë, moet dierproewe slegs vir velstudies uitgevoer word as alle ander benaderings nie 'n afdoende resultaat kon lewer nie. Daarom moet ander tegnieke gebruik word om gewenste inligting te bekom, soos in vitro penetrasie en deurdringingstudies. Kommer oor die voorspelbaarheid en reproduceerbaarheid van die toets, plus dierewelsyn en politieke druk in Europa, het gesoek na alternatiewe toetsmetodes (Spielmann et al., 2007). Sedert die vroeë negentigerjare is verskeie velmodelle ontwikkel, gekenmerk, bekragtig en aanvaar as geldige vervangingsmetodes vir diere -eksperimentering.

Dus, in vitro-modelle gebaseer op velekwivalente wat op die mark beskikbaar is vir permeasiestudies word hieronder beskryf.


Geneesmiddelterapie in spesiale situasies

Derek G. Waller BSc (HONS), DM, MBBS (HONS), FRCP, Anthony P. Sampson MA, PhD, FHEA, FBPhS, in Medical Pharmacology and Therapeutics (Fifth Edition), 2018

Absorpsie en verspreiding

Geneesmiddelabsorpsie oor die dermwand word nie grootliks deur veroudering beïnvloed nie, alhoewel biobeskikbaarheid verhoog kan word as gevolg van verminderde eerste-pass metabolisme. Ouer mense is geneig om 'n laer maer liggaamsmassa en 'n relatiewe toename in liggaamsvet te hê in vergelyking met jong volwassenes. Die skynbare verspreidingsvolume ( Vd) van wateroplosbare middels soos digoksien kan dus laer wees by bejaardes, en 'n kleiner laaidosis sal nodig wees. Omgekeerd kan lipiedoplosbare middels stadiger uitgeskakel word as gevolg van hul toename Vd as gevolg van verhoogde liggaamsvet.


2. Aflewering van geneesmiddels (TDD)

TDD is 'n pynlose metode om medisyne sistemies toe te dien deur 'n geneesmiddelformulering op 'n ongeskonde en gesonde vel toe te dien [2,5]. Die middel dring aanvanklik deur die stratum corneum en gaan dan deur die dieper epidermis en dermis sonder ophoping van geneesmiddels in die dermlaag. As die geneesmiddel die dermlaag bereik, word dit beskikbaar vir sistemiese absorpsie via die dermale mikrosirkulasie [8,9]. TDD het baie voordele bo ander konvensionele roetes van geneesmiddelaflewering [10,11,12]. Dit kan 'n nie-indringende alternatief vir parenterale roetes bied en sodoende probleme soos naaldfobie [2] omseil. 'N Groot oppervlak van die vel en maklike toegang laat baie plasingsopsies op die vel toe vir transdermale absorpsie [5]. Verder is die farmakokinetiese profiele van dwelms meer eenvormig met minder pieke, wat dus die risiko van toksiese newe-effekte verminder [2]. Dit kan pasiëntnakoming verbeter as gevolg van die vermindering van doseringsfrekwensies en is ook geskik vir pasiënte wat bewusteloos is of braak, of diegene wat op selfadministrasie staatmaak [13]. TDD vermy pre-sistemiese metabolisme, en verbeter dus biobeskikbaarheid [2,4]. Met verwysing na die gebruik van die vel as 'n nuwe plek vir inentingstrategieë, is dit bekend dat hierdie orgaan vol dendritiese selle in beide die epidermale en dermale lae is wat 'n sentrale rol speel in immuunresponse wat TDD 'n aantreklike inentingsroete vir terapeutiese proteïene maak. en peptiede [3,14]. Die vereiste vir 'n goedkoop en nie-indringende middel van inenting, veral in die ontwikkelende wêreld [3,14,15], het aanleiding gegee tot aansienlike navorsing gefokus op die ontwikkeling van eenvoudige, naaldvrye stelsels soos TDD vir inentingsdoeleindes. Hierdie tema sal verder ondersoek word in afdeling 4.5.2 van hierdie resensie.


Inhoud

As 'n chemikalie met die slymvlies onder die tong in aanraking kom, word dit geabsorbeer. Omdat die bindweefsel onder die epiteel 'n oorvloed van kapillêre bevat, diffundeer die stof dan daarin en gaan die veneuse sirkulasie binne. [1] Daarteenoor is stowwe wat in die ingewande geabsorbeer word, onderhewig aan eerste-pass metabolisme in die lewer voordat dit die algemene sirkulasie binnegaan.

Sublinguale toediening het sekere voordele bo orale toediening. Om meer direk te wees, is dit dikwels vinniger, [ kwantifiseer ] en dit verseker dat die stof slegs deur speekselensieme agteruitgang kan loop voordat dit in die bloedstroom kan kom, terwyl dwelms wat oraal toegedien word, deur die vyandige omgewing van die spysverteringskanaal moet oorleef, wat die risiko loop om hulle te verswak deur maagsuur of gal, of deur ensieme soos monoamienoksidase (MAO). Na absorpsie uit die spysverteringskanaal, moet sulke medisyne verder na die lewer oorgaan, waar dit aansienlik verander kan word, dit staan ​​bekend as die eerste slaag -effek van geneesmiddelmetabolisme. As gevolg van die spysverteringsaktiwiteit van die maag en ingewande, is die orale roete ongeskik vir sekere stowwe, soos salvinorien A.

Farmaseutiese preparate vir sublinguale toediening word vervaardig in die vorm van:

  • Sublinguale tablette - tablette wat maklik in die mond smelt, vinnig oplos en met min of geen oorblyfsels. Nitrogliserien tablette is 'n voorbeeld, die anti-braakmiddel ondansetron is 'n ander.
  • Sublinguale stroke - soortgelyk aan tablette, omdat dit maklik in die mond smelt en vinnig oplos. Suboksoon is 'n voorbeeld van medisyne wat in 'n sublinguale strook voorkom.
  • Veeldoelige tablette-Oplosbare tablette vir orale of sublinguale (of buccale) toediening, dikwels ook geskik vir die bereiding van inspuitings, Hydrostat (hidromorfoon) en 'n aantal handelsmerke morfientablette en -blokkies.
  • Sublinguale druppels - 'n gekonsentreerde oplossing wat onder die tong gelaat moet word, soos met sommige nikokodeïen hoespreparate,
  • Sublinguale bespuiting—sproei vir die tong sekere menslike en veeartsenykundige middels word as sodanig uitgereik. - bewerkstellig 'n gemete en pasiënt-gekontroleerde-tempo kombinasie van sublinguale, bukkale en orale toediening, soos met die Actiq fentaniel-suigtablet-op-'n-stok (suigstokkie).
  • Bruisende buccale of sublinguale tablette - hierdie metode dryf die geneesmiddel baie vinniger deur die slymvliese (dit is ook die geval in die maag met koolzuurhoudende of bruisende vloeistowwe) en word gebruik in die Fentora fentanyl buccal tablet.

Byna elke vorm van stof kan sublinguaal toegedien word as dit maklik in speeksel oplos. Poeders en aërosols kan almal voordeel trek uit hierdie metode. 'n Aantal faktore, soos pH, molekulêre gewig en lipiedoplosbaarheid, kan egter bepaal of die roete prakties is. Op grond van hierdie eienskappe kan 'n geskikte oplosbare geneesmiddel te stadig deur die slymvlies diffundeer om effektief te wees. Baie middels is egter baie kragtiger wat sublinguaal geneem word, en dit is oor die algemeen 'n veiliger alternatief as toediening via die neusslymvlies. [ aanhaling nodig ] Hierdie metode word ook op groot skaal gebruik deur mense wat sekere psigo -aktiewe middels toedien. Een nadeel is egter tandverkleuring en -bederf wat veroorsaak word deur langdurige gebruik van hierdie metode met suur of andersins bytende middels en vullers.

Benewens Salvinorin A, kan ander psigo -middels ook sublinguaal toegedien word. LSD, MDMA, morfien, alprazolam, clonazepam, Valium en vele ander stowwe, waaronder die psigedeliese tryptamiene en fenetielamiene, en selfs eetbare eetbare cannabis, dws (THC), is almal lewensvatbare kandidate vir toediening via hierdie metode. [ aanhaling nodig ] Dikwels word die betrokke geneesmiddel in poeiervorm geplaas en in die mond geplaas (dikwels direk onder die tong). As dit lank genoeg daar gehou word, versprei die geneesmiddel in die bloedstroom, wat die spysverteringskanaal omseil. Dit kan 'n voorkeurmetode vir eenvoudige orale toediening wees, omdat MAO bekend is om baie middels (veral die triptamiene soos DMT) te oksideer en omdat hierdie roete die chemikalie direk na die brein vertaal, waar die meeste psigo-aktiewe optree. Die metode word beperk deur oormatige speekselafskeiding van die chemikalie in die keel. Baie alkaloïede het ook 'n onaangename smaak wat dit moeilik maak om hulle in die mond te hou. Tablette met psigo -aktiewe medisyne bevat gewoonlik bitter chemikalieë, soos denatonium, om misbruik te ontmoedig en om kinders te ontmoedig om dit te eet. [ aanhaling nodig ]

Allergene kan ook onder die tong toegedien word as deel van allergeen immunoterapie.

'N Relatief nuwe manier van toediening van terapeutiese peptiede en proteïene (soos sitokiene, domein teenliggaampies, Fab -fragmente of enkelketting teenliggaampies) is sublinguale toediening. Peptiede en proteïene is nie stabiel in die spysverteringskanaal nie, hoofsaaklik as gevolg van afbraak deur ensieme en pH-verskille. As gevolg hiervan moet die meeste peptiede (soos insulien, eksenatied, vasopressien, ens.) Of proteïene (soos interferon, EPO en interleukiene) toegedien word deur inspuiting. Onlangs het nuwe tegnologieë sublinguale toediening van sulke molekules moontlik gemaak. Meer pogings word aangewend om makromolekules (peptiede, proteïene en immunoterapieë) per sublinguale metode te lewer, deur ondernemings soos Novo Nordisk, Sanofi en BioLingus. [3] Sublinguale aflewering kan veral effektief wees vir immuno-aktiewe medisyne as gevolg van die teenwoordigheid van immuunreseptorselle naby die sublinguale gebied.

Die sublinguale metode kan ook gebruik word vir entstowwe teen verskillende aansteeklike siektes. Prekliniese studies het dus bevind dat sublinguale entstowwe hoogs immunogeen kan wees en kan beskerm teen griepvirus [4] [5] en Helicobacter pylori, [6] maar sublinguale toediening kan ook gebruik word vir entstowwe teen ander aansteeklike siektes.


Inhoud

Inspuitings word op verskillende maniere geklassifiseer, insluitend die tipe weefsel wat ingespuit word, die plek in die liggaam waarin die inspuiting ontwerp is om effekte te veroorsaak en die duur van die effekte. Ongeag die klassifikasie, moet inspuitings gemaak word, wat vereis dat steriele omgewings en prosedures nodig is om die risiko van patogene in die liggaam te verminder. Alle inspuitings word beskou as vorme van parenterale toediening, wat die eerste deurgang metabolisme vermy wat moontlik 'n medikasie wat deur die spysverteringskanaal geabsorbeer word, kan beïnvloed.

Sistemiese wysiging

Baie inspuitings is bedoel om medikasie toe te dien wat die hele liggaam beïnvloed. Sistemiese inspuitings kan gebruik word wanneer 'n persoon nie medisyne per mond kan neem nie, of wanneer die medikasie self nie in die sirkulasie van die spysverteringskanaal opgeneem word nie. Medikasie wat via 'n sistemiese inspuiting toegedien word, sal in die bloedsomloop kom, hetsy direk of indirek, en sal dus 'n effek op die hele liggaam hê.

Binneaarse wysiging

Intraveneuse inspuitings, afgekort as IV, behels die invoeging van 'n naald in 'n aar, sodat 'n stof direk in die bloedstroom gelewer kan word. [4] 'n Binneaarse inspuiting verskaf die vinnigste aanvang van die gewenste effekte omdat die stof onmiddellik die bloed binnedring, en vinnig na die res van die liggaam gesirkuleer word. [5] Omdat die stof direk in die bloedstroom toegedien word, is daar geen vertraging in die aanvang van die effek as gevolg van die opname van die stof in die bloedstroom nie. Hierdie tipe inspuiting is die algemeenste en word gereeld gebruik vir toediening van medikasie in 'n binnepasiënt omgewing.

'N Ander gebruik vir binneaarse inspuitings sluit in die toediening van voeding aan mense wat nie voeding deur die spysverteringskanaal kan kry nie. Dit word parenterale voeding genoem en kan die hele of slegs 'n deel van 'n persoon se voedingsbehoeftes voorsien. Parenterale voeding kan vooraf gemeng of aangepas word vir 'n persoon se spesifieke behoeftes. [6] Intraveneuse inspuitings kan ook vir ontspanningsmedisyne gebruik word as 'n vinnige effek begin word. [7] [8]

Binnespierbewerking

Binnespierse inspuitings, afgekort as IM, lewer 'n stof diep in 'n spier, waar dit vinnig deur die bloedvate in die sistemiese sirkulasie opgeneem word. Algemene inspuitingsplekke sluit die deltoïed-, vastus lateralis- en ventrogluteale spiere in. [9] Mediese personeellede word opgelei om IM -inspuitings te gee, maar mense wat nie 'n mediese beroep is nie, kan ook opgelei word om medisyne soos epinefrien met 'n outo -inspuiter in 'n noodgeval toe te dien. [10] Sommige depotinspuitings word ook binnespiers toegedien, insluitend medroksiprogesteroonasetaat onder andere. [11] Benewens medikasie word die meeste geïnaktiveerde entstowwe, insluitend die griep -entstof, as 'n IM -inspuiting toegedien. [12]

Onderhuidse wysiging

Subkutane inspuitings, afgekort as SC of sub-Q, bestaan ​​uit die inspuiting van 'n stof in die vetweefsel tussen die vel en die spier. [13] Die opname van die medisyne uit hierdie weefsel is stadiger as in 'n binnespierse inspuiting. Aangesien die naald nie tot die spiervlak hoef te dring nie, kan 'n dunner en korter naald gebruik word. Onderhuidse inspuitings kan toegedien word in die vetweefsel agter die bo -arm, in die buik of in die dy. Sekere medikasie, insluitend epinefrien, kan binnespiers of onderhuids gebruik word. [14] Ander, soos insulien, word byna uitsluitlik onderhuids ingespuit. Lewende of verswakte entstowwe, insluitend die MMR-entstof (masels, pampoentjies, rubella), varicella-entstof (waterpokkies), en zoster-entstof (gordelroos) word ook onderhuids ingespuit. [15]

Intradermale wysiging

Intradermale inspuitings, afgekort as ID, bestaan ​​uit 'n stof wat in die dermis afgelewer word, die laag vel bo die onderhuidse vetlaag, maar onder die epidermis of boonste laag. 'N Intradermale inspuiting word toegedien met die naald wat byna plat teen die vel geplaas is, teen 'n hoek van 5 tot 15 grade. [16] Absorpsie vanaf 'n intradermale inspuiting neem langer as wanneer die inspuiting binneaars, binnespiers of onderhuids toegedien word. Om hierdie rede word min medikasie intradermaal toegedien. Intradermale inspuitings word die meeste gebruik vir sensitiwiteitstoetse, insluitend tuberkulien -veltoetse en allergietoetse, sowel as sensitiwiteitstoetse vir medisyne wat 'n persoon nog nooit gehad het nie. Die reaksies wat veroorsaak word deur toetse wat intradermale inspuiting gebruik, word makliker gesien as gevolg van die plek van die inspuiting, en as dit positief is, verskyn dit as 'n rooi of geswelde gebied. Algemene terreine van intradermale inspuitings sluit in die voorarm en onderrug. [16]

Intraosseous Edit

'n Binne-osseuse inspuiting of infusie is die handeling van die toediening van medikasie deur 'n naald wat in die beenmurg van 'n groot been geplaas word. Hierdie metode van toediening word slegs gebruik wanneer dit nie moontlik is om toegang deur 'n minder indringende metode soos 'n binneaarse lyn te behou nie, hetsy weens gereelde verlies aan toegang as gevolg van 'n ineengestorte vat, of weens die moeilikheid om 'n geskikte aar te vind om gebruik in die eerste plek. [17] Intraosseuse toegang word algemeen verkry deur 'n naald in die beenmurg van die humerus of tibia te steek, en word oor die algemeen eers oorweeg as verskeie pogings tot binneaarse toegang misluk het, aangesien dit 'n meer indringende toedieningsmetode is as 'n IV. [17] Met die uitsondering van af en toe verskille in die akkuraatheid van bloedtoetse wanneer dit van 'n intraosseuse lyn getrek word, word dit as effektief beskou as IV -toegang. Dit word die algemeenste gebruik in noodsituasies waar daar nie genoeg tyd is om herhaaldelik IV -toegang te probeer kry nie, of by jonger mense vir wie dit moeiliker is om IV -toegang te verkry. [17] [18]

Gelokaliseerde wysiging

Inspuitings kan in spesifieke dele van die liggaam uitgevoer word wanneer die effek van die medikasie tot 'n spesifieke plek beperk word, of waar sistemiese toediening ongewenste newe-effekte sal veroorsaak wat deur 'n meer gerigte inspuiting vermy kan word.

Inspuitings aan die corpus cavernosum van die penis, genaamd intracavernous inspuitings, kan gebruik word om toestande wat na die penis gelokaliseer is, te behandel. Hulle kan self toegedien word vir erektiele disfunksie voor omgang, of gebruik word in 'n gesondheidsorg vir noodbehandeling vir 'n langdurige oprigting met 'n inspuiting om bloed uit die penis te verwyder of om simpatomimetiese medikasie toe te dien om die ereksie te verminder. [19] Intrakvernosale inspuitings van alprostadil kan gebruik word deur mense vir wie ander behandelings soos PDE5 -remmers ondoeltreffend of teenaangedui is. Ander medisyne kan ook op hierdie manier toegedien word, insluitend papaverine, fentolamien en aviptadil. [20] Die mees algemene nadelige gevolge van interkavernosale inspuitings sluit in fibrose en pyn, sowel as hematome of kneusplekke rondom die inspuitplek. [20]

Medikasie kan ook toegedien word deur dit direk in die glasagtige humor van die oog in te spuit. Dit word 'n intravitreale inspuiting genoem, en kan gebruik word om endoftalmitis ('n infeksie van die binneste oog), makulêre degenerasie en makulêre edeem te behandel. [21] 'n Intravitreale inspuiting word uitgevoer deur 'n medikasie deur die pupil in die glasagtige humorkern van die oog in te spuit nadat 'n lokale verdowingsdruppel toegedien is om die oog te verdoof en 'n mydriatiese druppel om die pupil te verwyd. Hulle word algemeen gebruik in plaas van sistemiese toediening om beide die konsentrasies teenwoordig in die oog te verhoog, sowel as om sistemiese newe-effekte van medikasie te vermy. [21]

As 'n effek slegs in een gewrig benodig word, kan 'n gewrigspuit (of intra-artikulêre inspuiting) in die gewrigspasie rondom die gewrig toegedien word. Hierdie inspuitings kan wissel van 'n eenmalige dosis van 'n steroïed om te help met pyn en inflammasie tot die volledige vervanging van die sinoviale vloeistof met 'n verbinding soos hyaluronzuur. [22] Die inspuiting van 'n steroïde in 'n gewrig word gebruik om ontsteking wat verband hou met toestande soos artrose te verminder, en die gevolge kan tot ses maande duur na 'n enkele inspuiting. [22] Hyaluronzuur inspuiting word gebruik om die liggaam se natuurlike sinoviale vloeistof aan te vul en die wrywing en styfheid van die gewrig te verminder. [22] Die toediening van 'n gewrigsinspuiting [23] behels oor die algemeen die gebruik van 'n ultraklank of ander lewendige beeldvormingstegniek om te verseker dat die inspuiting op die verlangde plek toegedien word, asook om die risiko te verminder om omliggende weefsels te beskadig. [24]

Langwerkende Edit

Langwerkende inspuitbare (LAI) formulerings van medikasie is nie bedoel om 'n vinnige effek te hê nie, maar stel eerder 'n medikasie vry teen 'n voorspelbare tempo deurlopend oor 'n tydperk. Beide depotinspuitings en soliede inspuitbare inplantings word gebruik om die nakoming van terapie te verhoog deur die frekwensie waarteen 'n persoon 'n medikasie moet neem, te verminder. [25] : 3

Depot Edit

'N Depotinspuiting is 'n inspuiting, gewoonlik onderhuids, intradermaal of binnespiers, wat 'n geneesmiddel in 'n gelokaliseerde massa neersit, 'n depot genoem, waaruit dit geleidelik deur die omliggende weefsel geabsorbeer word. Sodanige inspuiting laat die aktiewe verbinding oor 'n lang tydperk op 'n konsekwente manier vry. [26] Depotinspuitings is gewoonlik óf op olie gebaseerde óf 'n waterige suspensie. Depotinspuitings kan beskikbaar wees as sekere soutvorme van 'n geneesmiddel, soos dekanoaatsoute of esters. Voorbeelde van depotinspuitings sluit in haloperidoldekanoaat, medroksiprogesteroonasetaat, [26] en naltreksoon. [27]

Inplanting wysig

Inspuitings kan ook gebruik word om 'n vaste stof of halfvaste stof in die liggaam in te voeg wat 'n medikasie stadig met verloop van tyd vrystel. Hierdie inplantings is oor die algemeen ontwerp om tydelik, vervangbaar te wees en uiteindelik verwyder te wees aan die einde van hul gebruik of wanneer dit vervang word. Daar is verskeie voorbehoedingsimplantate wat vir verskillende aktiewe bestanddele bemark word, sowel as verskillende werkingsduur - die meeste word onder die vel ingespuit. [28] 'n Vorm buprenorfien vir die behandeling van opioïedafhanklikheid is ook beskikbaar as 'n inspuitbare inplantaat. [29] Verskeie materiale kan gebruik word om inplantings te vervaardig, insluitend biologies afbreekbare polimere, osmotiese vrystellingstelsels en klein bolle wat in die liggaam oplos. [25] : 4, 185, 335

Pyn wysig

As u die vel met 'n naald deurboor, terwyl dit nodig is vir 'n inspuiting, kan dit ook plaaslike pyn veroorsaak. Die mees algemene tegniek om die pyn van 'n inspuiting te verminder, is om die persoon wat die inspuiting ontvang, se aandag af te lei. Pyn kan gedemp word deur vooraf toediening van ys of aktuele narkose, of knyp van die vel terwyl die inspuiting gegee word. Sommige studies dui ook daarop dat gedwonge hoes tydens 'n inspuiting 'n kortstondige toename in bloeddruk stimuleer, wat die persepsie van pyn belemmer. [30] Vir sommige inspuitings, veral dieper inspuitings, word 'n narkose toegedien. [30] Wanneer 'n inspuiting aan jong kinders of babas gegee word, kan hulle aandag afgelei word deur vir hulle 'n klein hoeveelheid soet vloeistof te gee, soos suikeroplossing, [31] of vertroos word deur borsvoeding [32] tydens die inspuiting, wat huil verminder .

Infeksie wysig

A naaldkanaalinfeksie, ook genoem a naaldstok infeksie, is 'n infeksie wat voorkom wanneer patogene per ongeluk in die weefsels van die liggaam ingebring word tydens 'n inspuiting. Besoedeling van die naald wat vir inspuiting gebruik word, of hergebruik van naalde vir inspuitings in verskeie mense, kan lei tot die oordrag van hepatitis B en C, MIV en ander bloedstroominfeksies. [33] [34] [35] Gebruikers van inspuitingsdwelms het hoë onveilige naaldgebruik, insluitend die deel van naalde tussen mense. [36] Die verspreiding van MIV, Hepatitis B en Hepatitis C as gevolg van die inspuiting van dwelms is 'n algemene gesondheidsprobleem, [37] wat veral bydra tot meer as die helfte van die nuwe MIV -gevalle in Noord -Amerika in 1994. [7]

Ander infeksies kan voorkom wanneer patogene die liggaam binnedring deur die inspuitplek, meestal as gevolg van onbehoorlike skoonmaak van die plek voor inspuiting. Infeksies wat op hierdie manier voorkom, is hoofsaaklik gelokaliseerde infeksies, insluitend velinfeksies, velstruktuurinfeksies, absesse of gangreen. [38] 'n Binneaarse inspuiting kan ook 'n bloedstroominfeksie (sepsis genoem) tot gevolg hê as die inspuitplek nie behoorlik skoongemaak word voordat dit ingesit word nie. Sepsis is 'n lewensgevaarlike toestand wat onmiddellike behandeling vereis. [16] : 358373

Ander Redigeer

Inspuitings in die vel en sagte weefsel veroorsaak gewoonlik geen permanente skade nie, en die gaatjie genees binne 'n paar dae. In sommige gevalle kan inspuitings egter langtermyn nadelige effekte veroorsaak. Binneaarse en binnespierse inspuitings kan skade aan die senuwee veroorsaak, wat kan lei tot verlamming of verlamming. Binnespierse inspuitings kan fibrose of kontraktuur veroorsaak. [39] Inspuitings veroorsaak ook gelokaliseerde bloeding, wat tot 'n hematoom kan lei. Binneaarse inspuitings kan ook flebitis veroorsaak, veral as verskeie inspuitings oor 'n kort tydperk in 'n aar gegee word. [40] Infiltrasie en ekstravasasie kan ook voorkom wanneer 'n medikasie wat bedoel is om in 'n aar ingespuit te word, per ongeluk in omliggende weefsels ingespuit word. [41] Diegene wat bang is vir naalde, kan ook flou word by die aanskoue van 'n naald, of voor of na 'n inspuiting. [42]

Dit is belangrik om behoorlike naald te gebruik om inspuitings veilig uit te voer, [43] wat die gebruik van 'n nuwe, steriele naald vir elke inspuiting insluit. Dit is deels omdat naalde dowwer word met elke gebruik en deels omdat die hergebruik van naalde die risiko van infeksie verhoog. Naalde moet nie tussen mense gedeel word nie, aangesien dit die risiko verhoog om bloedgedraagde patogene oor te dra. Die gebruik om dieselfde naald vir veelvuldige mense te gebruik, verhoog die risiko van siekteoordrag tussen mense wat dieselfde medikasie deel. [43] Boonop word dit nie aanbeveel om 'n gebruikte naald te hergebruik om 'n medikasiesak, bottel of ampul deur te steek wat ontwerp is om veelvuldige dosisse van 'n medikasie te verskaf nie, in plaas daarvan moet 'n nuwe naald gebruik word elke keer as die houer deurboor moet word. Aseptiese tegniek moet altyd toegepas word wanneer inspuitings toegedien word. Dit sluit die gebruik van hindernisse in, insluitend handskoene, toga's en maskers vir gesondheidsorgverskaffers. Dit vereis ook die gebruik van 'n nuwe, steriele naald, spuit en ander toerusting vir elke inspuiting, asook behoorlike opleiding om nie-steriele oppervlaktes met steriele voorwerpe aan te raak. [44]

Om 'n toevallige naaldstokbesering aan die persoon wat die inspuiting toedien, te voorkom en om die spuit vir 'n ander inspuiting te hergebruik, kan 'n veiligheidsspuit en naald gebruik word. [45] Die mees basiese voorkomingstoestel vir hergebruik is 'n "outomaties uitskakel" plunjer, wat een keer verby 'n sekere punt gedruk het, nie meer terugtrek nie. 'N Ander algemene veiligheidsfunksie is 'n outomatiese intrekbare naald, waar die naald met 'n veer gelaai word en óf na die inspuiting in die spuit intrek, óf in 'n plastiese omhulsel aan die kant van die spuit. Ander veiligheidsspuite het 'n aangehegte skede wat geskuif kan word om die punt van die naald te bedek nadat die inspuiting toegedien is. [45] Die Wêreldgesondheidsorganisasie beveel die gebruik van eenmalige spuite met beide hergebruikvoorkomingstoestelle en 'n naaldstokbeseringsvoorkomingsmeganisme vir alle inspuitings aan om toevallige beserings en siekteoordrag te voorkom. [45]

Nuwe inspuitingstegnieke sluit in die verspreiding van geneesmiddels in die vel met behulp van naaldvrye mikrostraalinspuiting (NFI) tegnologie. [46] [47]

Beskikking oor gebruikte naalde Redigeer

Meer as die helfte van nie-geïndustrialiseerde lande rapporteer oop verbranding van weggedoen of gebruikte spuite. Hierdie praktyk word deur die Wêreldgesondheidsorganisasie as onveilig beskou. [2]

As gevolg van die voorkoms van onveilige inspuitingspraktyke, veral onder inspuitmiddelgebruikers, het baie plekke begin om inspuitplekke onder toesig en naalduitruilprogramme aan te bied, wat afsonderlik of saamgeplaas kan word. Hierdie programme kan op versoek nuwe steriele naalde verskaf om infeksierisiko te verminder, en sommige bied ook toegang tot klinici op die terrein en nood mediese sorg indien dit nodig word. In die geval van 'n oordosis, kan 'n webwerf ook medisyne verskaf, soos naloksoon, wat gebruik word as 'n teenmiddel in opioïede oordosis situasies, of ander teenmiddels of noodhulp. 'N Veilige inspuitplek word geassosieer met 'n laer sterftesyfer as gevolg van 'n oordosis, minder ambulansoproepe en 'n laer aantal nuwe MIV -infeksies as gevolg van onveilige naaldpraktyke. [51]

Vanaf 2019 bied ten minste tien lande tans veilige inspuitplekke aan, waaronder Australië, Kanada, Denemarke, Frankryk, Duitsland, Luxemburg, Nederland, Noorweë, Spanje en Switserland. In totaal is daar ten minste 120 werwe werksaam. [52] Alhoewel die Verenigde State tans geen veilige inspuitplekke het nie, oorweeg sommige stede soos San Francisco, Philadelphia en Denver dit om dit oop te maak, en sommige plekke bied naalduitruilprogramme aan. [50] In 2018 het die California State Assembly die wetsontwerp 186 goedgekeur om 'n driejarige loodsprogram in San Francisco vir die eerste veilige inspuitingsplekke van Kalifornië te loods, maar hierdie wetsontwerp is nie deur die goewerneur onderteken nie. [53] Colorado en Pennsylvania het ook belangstelling getoon om veilige inspuitplekke aan te bied. Hofuitsprake in Pennsylvania het bepaal dat veilige inspuitplekke nie onwettig is onder federale wetgewing nie. [54]

Baie diersoorte gebruik inspuitings vir selfverdediging of om prooi te vang. Dit sluit giftige slange in wat gif inspuit wanneer hulle met hul slagtande in die vel byt. Algemene stowwe wat in slanggif voorkom, is neurotoksiene, giftige proteïene en sitotoksiese ensieme. Verskillende slange spuit verskillende gifformulerings in, wat ernstige pyn en nekrose kan veroorsaak voordat dit tot neurotoksisiteit en moontlik die dood kan lei. [55] Die weever is 'n soort vis met giftige stekels wat sy vinne en kieue bedek en 'n gif spuit wat bestaan ​​uit proteïene wat 'n ernstige plaaslike reaksie veroorsaak wat nie lewensgevaarlik is nie. [56] Stingstrale gebruik hul rugmurg om 'n proteïengebaseerde gif in te spuit wat gelokaliseerde seldood veroorsaak, maar in die algemeen nie lewensgevaarlik is nie. [57]

Sommige soorte insekte gebruik ook inspuiting vir verskeie doeleindes. Bye gebruik 'n angel wat in hul agterste streek geleë is om 'n gif wat uit proteïene soos melittien bestaan, in te spuit, wat 'n gelokaliseerde pynlike en jeukerige reaksie veroorsaak. [58] Bloedsuiers kan 'n antikoagulant-peptied genaamd hirudin inspuit nadat dit geheg is om te verhoed dat bloed stol tydens voeding. Hierdie eienskap van bloedsuiers is histories gebruik as 'n natuurlike vorm van antikoagulasieterapie, sowel as vir die gebruik van bloedverlating as 'n behandeling vir verskeie kwale. [59] Sommige spesies miere spuit vorme van gif in wat verbindings insluit wat geringe pyn veroorsaak, soos die mieresuur, wat deur lede van die Formicinae-subfamilie ingespuit word. [60] Ander spesies miere, insluitend Dinoponera spesies, spuit gif wat op proteïene gebaseer is, wat ernstige pyn veroorsaak, maar steeds nie lewensgevaarlik is nie. [61] Die koeëlmier (Paraponera clavata) spuit 'n gif wat 'n neurotoksien met die naam poneratoksien bevat, wat uiterste pyn, koors en koue sweet veroorsaak, en kan aritmieë veroorsaak. [62]

Plante kan 'n passiewe inspuiting gebruik, waar die besmette hulself teen die stilstaande naald druk. Die brandnetelplant het baie trichome of steekhare oor sy blare en stingels wat gebruik word om 'n mengsel van irriterende chemikalieë wat histamien, serotonien en asetielcholien insluit, in te spuit. Hierdie steek veroorsaak 'n vorm van dermatitis wat gekenmerk word deur 'n brandende, brandende en jeukgevoel in die omgewing. [63] Dendrocnide spesies, ook genoem steekbome, gebruik hul trigome om 'n mengsel van neurotoksiese peptiede in te spuit wat 'n reaksie soortgelyk aan die brandnetel veroorsaak, maar ook kan lei tot herhalende opvlam vir 'n baie langer tydperk na die inspuiting. [64] Terwyl sommige plante dorings, stekels en stekels het, word dit oor die algemeen nie gebruik vir die inspuiting van enige stof nie, maar dit is eerder die daad om die vel deur te steek wat veroorsaak dat hulle 'n afskrikmiddel is. [65]


BLOOTSTELLINGE & EFFEKTE

Daar word beraam dat meer as 13 miljoen werkers in die Verenigde State moontlik blootgestel word aan chemikalieë wat deur die vel geabsorbeer kan word. Dermale blootstelling aan gevaarlike middels kan 'n verskeidenheid beroepsiektes en -afwykings tot gevolg hê, insluitend beroepsvelsiektes (OSD) en sistemiese toksisiteit. Histories het pogings om blootstelling aan die werkplek aan gevaarlike middels te beheer, eerder gefokus op inaseming as op blootstelling aan die vel. As gevolg hiervan is assesseringstrategieë en -metodes goed ontwikkel vir die evaluering van blootstelling aan inaseming op die werkplek, maar daar is tans nie standaardmetodes om velblootstellings te meet en te beoordeel nie.

NIOSH het 'n strategie ontwikkel vir die toeken van veelvuldige velnotasies (SK) wat in staat is om te onderskei tussen die sistemiese, direkte en immuun-gemedieerde effekte wat veroorsaak word deur dermale kontak met chemikalieë.

OSD is die tweede algemeenste tipe beroepsiekte en kan in verskillende vorme voorkom, insluitend:

  • Irriterende kontakdermatitis,
  • Allergiese kontakdermatitis,
  • Velkanker,
  • Velinfeksies,
  • Velbeserings, en
  • Ander diverse velsiektes.

Kontakdermatitis is een van die mees algemene tipes beroepsiektes, met geraamde jaarlikse koste van meer as $1 miljard.

Beroepe in gevaar

Werkers wat die risiko loop om potensieel skadelike blootstelling van die vel te kry, sluit in, maar is nie beperk nie tot, diegene wat in die volgende nywerhede en sektore werk:

  • Voedseldiens
  • Kosmetologie
  • Gesondheidssorg
  • Landbou
  • Skoonmaak
  • Skildery
  • Meganika
  • Drukwerk/litografie
  • Konstruksie

Anatomie en funksies van die vel

Die vel is die liggaam se grootste orgaan, wat meer as 10 persent van liggaamsmassa uitmaak. Die vel bied 'n aantal funksies, insluitend:

  • beskerming,
  • waterbesparing,
  • skok absorpsie,
  • tasbare sensasie,
  • kalorie bespreking,
  • vitamien D sintese,
  • temperatuurbeheer, en
  • smering en waterdigting.

Velgevare

Oorsake van OSD sluit in chemiese middels, meganiese trauma, fisiese middels en biologiese middels.

  • Chemiese middels is die hoofoorsaak van beroepsiektes en -versteurings. Hierdie middels word in twee tipes verdeel: primêre irritante en sensitiseerders. Primêre of direkte irritasie werk direk op die vel in deur chemiese reaksies. Sensibiliseerders mag nie onmiddellike velreaksies veroorsaak nie, maar herhaalde blootstelling kan allergiese reaksies tot gevolg hê.
    • Die vel van 'n werker kan blootgestel word aan gevaarlike chemikalieë deur:
      • direkte kontak met besmette oppervlaktes,
      • afsetting van aërosols,
      • onderdompeling, of
      • spatsels.

      Dermale absorpsie

      Dermale absorpsie is die vervoer van 'n chemikalie vanaf die buitenste oppervlak van die vel na die vel en na die liggaam. Studies toon dat absorpsie van chemikalieë deur die vel kan plaasvind sonder dat die werker dit opgemerk het, en in sommige gevalle die belangrikste blootstellingsweg kan wees. Baie chemikalieë wat gereeld op die werkplek gebruik word, kan moontlik sistemiese toksisiteit tot gevolg hê as dit deur die vel dring (dit wil sê plaagdoders, organiese oplosmiddels). Hierdie chemikalieë betree die bloedstroom en veroorsaak gesondheidsprobleme weg van die plek van toegang.

      Die absorpsietempo hang grootliks af van die buitenste laag van die vel wat die genoem word stratum corneum (SC). Die SC dien 'n belangrike versperringsfunksie deur te keer dat molekules in en uit die vel beweeg en sodoende die onderste vellae beskerm. Die mate van absorpsie hang af van die volgende faktore:

      • Velintegriteit (beskadig vs. ongeskonde)
      • Ligging van blootstelling (dikte en waterinhoud van die stratum corneum -veltemperatuur)
      • Fisiese en chemiese eienskappe van die gevaarlike stof
      • Konsentrasie van 'n chemikalie op die veloppervlak
      • Duur van blootstelling
      • Die oppervlakarea van die vel wat aan 'n gevaarlike stof blootgestel is

      Navorsing het aan die lig gebring dat velabsorpsie deur diffusie plaasvind, die proses waardeur molekules van gebiede met hoë konsentrasie na gebiede met lae konsentrasie versprei. Drie meganismes waarmee chemikalieë in die vel versprei, is voorgestel:

      1. Intersellulêre lipiedweg (Figuur 1)
      2. Transsellulêre deurdringing (Figuur 2)
      3. Deur die aanhangsels (Figuur 3)

      Figuur 1: Intersellulêre lipiedbaan

      Soos getoon in Figuur 1, bestaan ​​die stratum corneum uit selle bekend as korneosiete. Die spasies tussen die korneosiete is gevul met stowwe soos vette, olies of was wat lipiede genoem word. Sommige chemikalieë kan deur diffusie deur hierdie lipiedgevulde intersellulêre ruimtes dring.

      Figuur 2: Transsellulêre permeasie

      Soos getoon in Figuur 2, is 'n ander pad vir chemikalieë om in en deur die vel geabsorbeer te word transsellulêre, of sel-tot-sel, permeasie waardeur molekules direk deur die korneosiete diffundeer.

      Figuur 3: Deur die aanhangsels (haarfollikels, kliere)

      Soos getoon in Figuur 3, is die derde weg vir diffusie van chemikalieë in en deur die vel vel aanhangsels (dws haarfollikels en kliere). Hierdie pad is gewoonlik onbeduidend omdat die oppervlakte van die aanhangsels baie klein is in vergelyking met die totale veloppervlak. Chemikalieë wat baie stadig deurdring, kan hierdie weg egter gedurende die aanvanklike stadium van absorpsie gebruik.

      Kontak Dermatitis

      Kontakdermatitis, ook genoem ekseem, word gedefinieer as 'n ontsteking van die vel as gevolg van blootstelling aan 'n gevaarlike middel. Dit is die algemeenste vorm van gerapporteerde OSD, en verteenwoordig 'n oorweldigende las vir werkers in ontwikkelde lande. Epidemiologiese data dui aan dat kontakdermatitis ongeveer 90-95% van alle gevalle van OSD in die Verenigde State uitmaak. Algemene simptome van dermatitis sluit in:


      Afsluiting

      Hulle lipofiele aard en klein molekulêre grootte maak essensiële olie -bestanddele uitstekende kandidate vir dermale opname. Hierdie geurige molekules kan trouens deur middel van sulke aktuele toepassings op kwantifiseerbare maniere die bloedstroom binnedring. 7 Baie faktore beïnvloed transdermale opname. Deur die wetenskap van essensiële olies en die fisiologie van die liggaam te verstaan, kan ons ons terapieë teiken en ons aromaterapeutiese effekte maksimeer.

      Timothy Miller ND, RA, is 'n natuurgeneesheer en geregistreerde aromaterapeut. Sy pogings lê in die voorpunt van kliniese aromaterapie-onderrig. Dr Miller glo in dinamiese en boeiende onderrigtegnieke terwyl hy fokus op interessante en klinies-relevante materiaal. Die webinar-gebaseerde reeks “Clinical Aromatherapy for Medical Professionals” kan aanlyn gevind word op www.ncnm.edu/ce. Kursuswerk is vooraf goedgekeur vir voortgesette onderwys deur die Oregon Board of Naturopathic Medicine.


      Resultate

      Die effek van 8 onkologie-molekules, gekies uit eerste generasie EGFRi- en pan-kinase-remmers, wat meestal op VEGFR gerig is, en tweede en derde generasie terapieë wat op die belangrikste mutasies van die eerste generasie behandelingsweerstand gerig is, is in vitro beoordeel met behulp van 'n 3D mikro-epidermismodel . Die konsentrasie van geneesmiddels (3, 10, 30, 100 nM) is gekies om die klinies relevante (ongebonde) blootstelling aan geneesmiddels te weerspieël (tabel 1). Die impak van die geneesmiddel is beoordeel deur die ontleding van weefselgrootte en keratinosietverspreiding met behulp van Ki-67-kleuring en keratinosietdifferensiasie met behulp van filaggrin, desmoglein-1 en involucrin-kleuring.

      Deur 'n groot spektrum van konsentrasies (3 nM tot 1 μM) te dek, het ons beduidende veranderinge in die bestudeerde parameters getoon, dikwels op 'n dosisafhanklike manier. Deur so 'n konsentrasiebereik te gebruik, kan ons nie -spesifieke interaksies van die middels (bv. Met die plastiese ondersteuning, die ekstrasellulêre matriks, die proteïene in die media, ens.) Oorkom wat in die eksperiment kan inmeng.

      Verhoogde mikro-epidermis grootte en Ki-67 kleuring met 'n gepaardgaande afname van filaggrien, desmoglein-1 en involukrien uitdrukking is beskou as 'n pro-proliferasie effek van die getoetsde molekule. Aan die ander kant is 'n pro-differensiasie-effek gedefinieer as 'n afname van beide die mikro-epidermis grootte en Ki-67 kleuring en 'n toename van filaggrin, desmoglein-1 en involucrin uitdrukking.

      Pan-kinase-remmers beïnvloed skaars die mikro-epidermisstruktuur en differensiasie merkers

      Sunitinib het geen invloed op die epidermisgrootte gehad nie en sorafenib het die grootte van die epidermis sterk verminder (tabel 2). Beide pan-kinase inhibeerders het nie die desmoglein-1 en involukrien proteïen uitdrukking beïnvloed nie en het filaggrien proteïen uitdrukking aansienlik verminder. Let wel: hierdie effek van pan-kinase-remmers is bereik by 100 nM, laer konsentrasies het nie die merkers wat in die studie gevolg is, beïnvloed nie. Sunitinib was die enigste TKi wat geassesseer is wat geen toksisiteit getoon het by die hoogste konsentrasie wat getoets is (1 μM). Hierdie resultate dui aan dat VEGFRi 'n pro-proliferasie effek op die keratinosiete het.

      EGFRi beïnvloed epidermale struktuur en differensiasie merkers

      Die meeste EGFRi wat getoets is, insluitend afatinib, lapatinib en dacomitinib, het 'n dosisafhanklike uitwerking op desmoglein-1, involucrin en filaggrin uitdrukking getoon (tabel 2). Gefitinib het op 'n dosisafhanklike wyse slegs die uitdrukking van desmoglein-1 verhoog. Erlotinib en osimertinib het nie die uitdrukking van die aansluitproteïene beïnvloed nie. Vir alle EGFRi wat getoets is, was die epidermale toksisiteit wat by 1 μM geëvalueer was, beduidend, wat die epidermale ontwikkeling inmeng, tot die punt dat daar geen weefsel beskikbaar was vir verdere data -analise nie. By ongebonden plasma geneesmiddelkonsentrasies 3, 10 en 30 nM, het alle eerste en tweede generasie EGFRi 'n afname in keratinosietproliferasie, mikro-epidermis grootte en 'n toename in die desmoglein-1, involukrien en filaggrien proteïen uitdrukking getoon, bewys van 'n pro- differensiasie effek.

      Interessant genoeg was die osimertinib, 'n derde generasie EGFRi wat ontwikkel is om dwelmweerstandselle te teiken, maar ook om beter geneesmiddelverdraagsaamheid te bied, die enigste EGFRi wat geen impak op alle parameters gehad het nie, behalwe seltoksisiteit by die hoër konsentrasie (1 mikrometer).

      Afatinib beïnvloed die uitdrukking van keratinosiete, lewensvatbaarheid en verspreiding

      Afatinib-behandeling het aansienlik verminderde epidermale volume in die 3D-gerekonstrueerde mikro-epidermismodel tot gevolg gehad in vergelyking met voertuig (Fig. 1a). Involucrin- en desmoglein-1-uitdrukking is beduidend verhoog op 3, 10, 30 nM op 'n dosisafhanklike manier en filaggrin-uitdrukking is beduidend verhoog by 10 nM en 30 nM op 'n dosisafhanklike manier. 'n Hoër geneesmiddelkonsentrasie bo 1 μM was toksies wat tot epidermale nekrose gelei het.

      Afatinib verminder die grootte van die epidermis en verhoog veldifferensiasiemerkers. Mikro-epidermises is behandel met afatinib by 3, 10 en 30 nM. Die effek van geneesmiddels en konsentrasies op mikroepidermis is beoordeel met verskillende parameters (a) Mikro-epidermis volume geïnkubeer met afatinib 30 nM. b intensiteit van aktienuitdrukking, c mikroepidermis volume, d desmoglein-1 uitdrukking, e Involukriene uitdrukking en f filaggrien uitdrukking. * bl < 0,05, ** bl & lt 0,01, *** bl & lt 0,001

      Die effek van Afatinib op die epidermale versperringsfunksie is op RHE-modelle geassesseer deur die tempo van TEWL te meet (Fig. 2). Byvoeging van petrolatum (negatiewe beheer) het gelei tot 'n beduidende afname van die TEWL-tempo met 48, 77 en 75% onderskeidelik op dag 1, 2 en 5 na toediening, in vergelyking met onbehandelde kontrole. Die oppervlakteaktiewe stof Natrium Dodecyl Sulfoxide (SDS, met 0.5% gebruik as positiewe beheer) het die TEWL -koers aansienlik verhoog met 98 77 en 58% onderskeidelik op dae 1, 2 en 5 na toediening. Afatinib het die tempo van TEWL aansienlik verhoog met 22% op dag 2, terwyl op dag 5 en 7 geen betekenisvolle verandering waargeneem is nie.

      RHE -velversperringsfunksie versleg op dag 2 van afatinib -behandeling. Velversperringsfunksie is geassesseer deur die tempo van trans epidermale waterverlies te meet. Aktuele toediening van petrolatum op die RHE is gebruik as negatiewe beheer en aktuele blootstelling aan 'n 0,5% SDS -oplossing op die RHE is gebruik as positiewe beheer

      Verdere resultate toon dat afatinib op 'n dosisafhanklike wyse 'n beduidende uitwerking op die lewensvatbaarheid van selle gehad het (Fig. 3). Aan die ander kant het afatinib geen effek getoon by 2.59 nM en 25.89 nM op selapoptose nie. Saamgevat toon hierdie resultate dat afatinib keratinosiet lewensvatbaarheid en proliferasie in die mikro-epidermis model benadeel, maar dit veroorsaak nie keratinosiet apoptose nie.

      a Keratinosiet-lewensvatbaarheid neem af na blootstelling aan afatinib. b Afatinib veroorsaak nie apoptose by keratinosiete nie. Keratinosiete is vir 24 uur aan elke toestand blootgestel. Persentasies verteenwoordig die relatiewe effek in vergelyking met voertuig. Staurosporien by 1 μM is as positiewe kontrole gebruik en stem ooreen met 100% van sel-apoptose. Post-hoc Dunett se toets * bl & lt 0,05, **** bl & lt 0.0001

      Acetaminophen wat as kontrole gebruik is, het geen effek op enige van die gemete parameters getoon nie, insluitend seltoksisiteit by 1 μM.


      Dermale penetrasie

      Dermale penetrasie toets, ook bekend as perkutane penetrasie, meet die absorpsie of penetrasie van 'n stof “deur die velversperring en in die vel” (OESO, 2004a). Dermale penetrasie studies word uitgevoer om vas te stel hoeveel van 'n chemikalie die vel binnedring, en daardeur of dit die potensiaal het om in die sistemiese sirkulasie opgeneem te word. Dermale penetrasie word beskou as deur passiewe diffusie, maar biotransformasie van die toetsstof binne die dieper lewensvatbare streke van die vel (metabolisme) voor sistemiese absorpsie kan plaasvind (OESO, 2004a).

      Dermale toksisiteitstoetsing, aan die ander kant, word uitgevoer om die plaaslike en/of sistemiese effekte van 'n chemiese middel na dermale blootstelling te bepaal. Dit kan 'n aanduiding gee dat die stof die vel binnedring as dit sistemiese toksisiteit veroorsaak, maar die hoeveelheid chemikalie wat geabsorbeer word, word nie gekwantifiseer deur dermale toksisiteitstoetse nie.

      Een van die belangrikste rolle van die vel is om as 'n versperring op te tree om mense te beskerm teen stowwe wat in die omgewing in aanraking kom. Deurdringing van 'n stof deur die vel hang af van 'n aantal faktore, insluitend: die formulering of middel waarin dit aan die vel se fisies -chemiese eienskappe van die toetsstof, soos lipofiliteit (vetoplosbaarheid), molekulêre gewig, lading en konsentrasie van die toetsstof en oppervlakte en duur van blootstelling. Die eienskappe van die buitenste lae van die vel, die stratum corneum, bepaal tipies die tempo van dermale penetrasie. Die biologiese faktore wat absorpsie beïnvloed, sluit in die liggaam, die integriteit van die liggaam stratum corneum en dikte van die epidermis benewens ander fisiologiese determinante soos temperatuur en plaaslike bloedvloei (OECD, 2004a 2004b WHO, 2006). [Vir 'n beskrywing van die velstruktuur, sien die AltTox -afdeling Velirritasie/korrosie.]

      Beide in vivo en in vitro metodes word gebruik om die perkutane penetrasie van 'n stof te bepaal. Die keuse van die gebruikte metode kan lei tot die verkryging van verskillende tipes inligting en die relevansie van die toetsresultate vir blootstelling aan die mens. Nog 'n faktor in die keuse van 'n in vivo versus in vitro toetsstelsel (of 'n kombinasie van die twee) kan die voorkeur van die nasionale regulerende owerheid wees. Die in vitro Dermale penetrasie -toetsmetodes wat geskenkte menslike vel gebruik, word meer relevant geag vir die in vivo toetse in diere, aangesien hulle eintlik geresekseerde menslike vel gebruik. Hier moet op gelet word dat die dermale absorpsietoetsing van nuwe kosmetiese bestanddele in lewende diere in die Europese Unie nie meer toegelaat word onder Verordening (EG) 1223/2009 nie. Daarom is daar 'n besondere behoefte om wetenskaplik geldige alternatiewe te hê op die gebied van veiligheidstoetsing van skoonheidsmiddels. Trouens, die toets van kosmetiese bestanddele met behulp van in vitro modelle is al 'n aantal jare die norm binne die Europese Unie (Diembeck et al., 2005 SCCS, 2010).

      Die OESO beveel aan dat hulle hul leidokument, die OESO, raadpleeg Begeleidingsdokument vir die uitvoering van velabsorpsiestudies (No. 28, 5 Maart 2004), om die mees geskikte metode vir 'n bepaalde studie te bepaal (OECD, 2004a). 'N Meer onlangse dokument wat deur die OESO gepubliseer is, bied praktiese riglyne om geharmoniseerde interpretasie van eksperimentele data uit dermale absorpsiestudies met plaagdoders, biosiede en ander industriële chemikalieë te vergemaklik (OECD, 2011). Wat ook al die dermale absorpsietoetsstelsel gebruik word, die prestasie daarvan in die toetslaboratorium moet bevestig word met verwysingschemikalieë wat vergelykbare resultate toon met gepubliseerde waardes (OECD, 2004a WHO, 2006 OECD, 2011).

      Die Dieretoets (OESO 427)

      Histories was die rot die mees algemene spesie waarvoor gebruik word in vivo dermatologiese penetrasie toets, en is steeds 'n vereiste as deel van die veiligheidsbeoordeling van plaagdoders in Noord -Amerika (Amerikaanse EPA, 1998). Die in vivo metode vir die bepaling van die penetrasie van 'n stof deur die vel van 'n dier en in die sistemiese kompartement word beskryf in OECD Toetsriglyn (TG) 427 (OECD, 2004b, aangeneem 13 April 2004). Een of meer dosisse van die toetsmateriaal, gewoonlik berei deur 'n radio-gemerkte vorm van die aktiewe met koue materiaal en al die ander komponente van die geformuleerde produk te kombineer, word toegedien op 'n gemete area van geskeer vel van groepe rotte vir 'n bepaalde tyd. Voorsorgmaatreëls word getref om te verseker dat die blootstelling tot die dermale roete beperk word. Die blootstellingstyd en dosisvlakke is gebaseer op verwagte menslike blootstelling. Die diere word met gereelde tussenposes waargeneem vir tekens van toksisiteit, en daaglikse uitskeiding (en soms vervalde lug) word afsonderlik versamel en ontleed vir die radiogemerkte toetsstof. Bloed word op spesifieke tye versamel en wanneer die groepe diere genoodsaak word.

      Die massa -balansverdeling van die radiogemerkte toetsstof in verskillende weefselmonsters by rotte vanaf die toedieningsplek, excreta, en die liggaam word bepaal op spesifieke tye na dermale toediening. Die resultate word aangegee as die tempo, hoeveelheid of persentasie van die velopname van die toetsmateriaal. Die volledige besonderhede van die diereprosedure kan gevind word in die riglyne en riglyne (OECD, 2004a OECD, 2004b OECD, 2011). Dit is bekend dat die dermale penetrasie van stowwe deur rottevel die menslike opname (WHO, 2006) oorskat. Dit is nie verbasend nie as gevolg van die baie verskillende morfologiese eienskappe van die vel tussen rotte en mense. Die rot in vivo toetsmetode word as van een of ander waarde beskou as gevolg van die “generering van sistemiese kinetiese en metaboliese inligting” wat met die mens verband kan hou (OECD, 2004a).

      Die nie-dierlike toets (OESO 428)

      In vitro metodes om dermale absorpsie te bepaal, word beskryf in OESO TG 428, Velabsorpsie: In vitro metode (OESO, 2004c, aangeneem 13 April 2004). Die in vitro Die metode is gebaseer op die deurlaatbaarheid van 'n toetsstof uit die formulering wat as 'n eindige dosis toegedien word oor menslike of dierlike velpreparate. Bykomende leiding vir industrie-spesifieke sektore is ook nou beskikbaar (SCCS, 2010 EFSA, 2012). In hedendaagse protokolle word die velmonster tot 'n spesifieke dikte gedermatomeer en in 'n statiese of deurvloeiglasdiffusiekamer gemonteer (Heylings, 2014 WHO, 2006 OECD, 2011). Dit word hieronder in meer besonderhede beskryf.

      Historiese aspekte van die In vitro Riglynontwikkeling

      Dermale penetrasie studies met behulp van in vitro velpreparate van diere en mense is in die vroeë negentigerjare in die regulerende arena ingebring (ECETOC, 1993). Hulle was nie onderhewig aan 'n formele bekragtigingsprogram nie, soos sou voorkom met 'n nuwe “alternatiewe” metode in moderne metode assessering. 'n Aantal nywerhede het egter hul eie interne valideringsdata gehad wat dikwels menslike vrywilligerstudies en menslike vel behels in vitro. Baie publikasies verskyn oor die waarde van die alternatiewe benadering op hierdie gebied van toksikologie (Scott en Ramsey, 1987 Ramsey et al., 1994). In 1994 het ECVAM 'n internasionale kundige groep van die akademie en die plaagdoder-, kosmetiese, industriële chemiese en farmaseutiese industrieë bymekaargebring om die area van perkutane absorpsie te hersien en om 'n uiteensettingsprotokol te formuleer wat gebruik kan word vir die assessering van dermale absorpsie. Hierdie ECVAM-werkswinkel het 'n benadering ooreengekom wat 'n nie-dierlike metode vir die assessering van dermale absorpsie insluit (Howes et al., 1996). Byna nog 'n dekade het verloop met 'n aantal vergaderings en konferensies wat grootliks gedryf is deur 'n toksikologie-subgroep van die European Crop Protection Association (ECPA), wat gefokus het op die kwessie van selfstandige in vitro metodologie en toetsriglynontwikkeling. Laastens, onder die wedersydse aanvaarding van data, aparte toetsriglyne vir die beoordeling van dermale absorpsie in vivo (OESO TG 427) en in vitro (OECD TG 428) is formeel deur die lidlande van die OESO goedgekeur en in 2004 gepubliseer.

      Die OESO Begeleidingsdokument vir die uitvoering van velabsorpsiestudies (2004a) verklaar dat “ ... velabsorpsie hoofsaaklik 'n passiewe proses is en dat studies uitgevoer word met behulp van toepaslike in vitro eksperimentele toestande het gegewens vir 'n wye reeks chemikalieë wat die nut van hierdie metode demonstreer, getoon. Sulke metodes het gebruik gevind in byvoorbeeld die vergelyking van aflewering van chemikalieë in en deur die vel van verskillende formulerings en kan ook nuttige modelle verskaf vir die assessering van risiko as gevolg van perkutane absorpsie by mense.”

      Alhoewel nie-diermetodes vir dermale penetrasie nie formeel bekragtig is nie, is die in vitro metodes wat deur die OESO TG 428 beskryf word, word al baie jare deur die EU -owerhede aanvaar. Die gebruik van die nie-dierlike metode vir dermale opname deur Noord-Amerikaanse agentskappe was 'n belangrike onderwerp van debat tydens die ontwikkeling van die OESO-toetsriglyne aan die einde van die negentigerjare. Amerikaanse EPA en die Health Canada Pest Management Regulatory Agency (PMRA) was die mees huiwerige om formeel die aanvaarding van die in vitro perkutane penetrasie metodes. Hierdie agentskappe aanvaar egter nou in vitro data wat dit verskaf word uitgevoer volgens OESO TG 428, maar slegs as 'n verfyning van risiko -assesserings vir plaagdoders met behulp van die “triple pack benadering ” (NAFTA, 2008). Daarom, rot in vivo Noord-Amerikaanse agentskappe het in 2015 steeds studies nodig vir die registrasie van plaagdoderbevattende produkte.

      Alhoewel dit nie 'n formele valideringstudie is nie, is 'n inter-laboratorium-assessering van in vitro velabsorpsiemetodes is uitgevoer waarin drie verbindings getoets is in 10 laboratoriums met behulp van gestandaardiseerde protokolle (Van de Sandt et al., 2004). Sommige wisselvalligheid in die resultate is gerapporteer, maar die in vitro metodes is as robuust beskou. Nege laboratoriums het menslike vel gebruik, en daar is tot die gevolgtrekking gekom dat variasies wat waargeneem word, grootliks toegeskryf kan word aan natuurlike menslike veranderlikheid in dermale absorpsie en die velbron. Veldikte het die resultate – net effens verander vir bensoësuur en kafeïen, maar aansienlik vir testosteroon, waar absorpsie hoër was met dermatoom menslike vel.

      N verskeidenheid van in vitro prosedures wat gebruik word om die vel te sny, is ontwikkel vir die penetrasie van die vel. Die meeste van hierdie metodes gebruik mens- of diervel met gesplete dikte wat in 'n Franz-glas-diffusiekamer gemonteer is (Franz, 1975 Clowes et al., 1994 Heylings, 2014). Menslike vel word meestal in hierdie modelle gebruik vir die veiligheidsbeoordeling van industriële chemikalieë en plaagdoders (EFSA, 2012 OECD, 2011), maar varkvel word ook toegelaat vir die veiligheidsbeoordeling van kosmetiese bestanddele (SCCS, 2010).

      Voordele verder as die feit dat lewende diere nou selde gebruik word vir die evaluering van dermale penetrasie, sluit die volgende in: menslike vel skat die blootstelling van die mens beter, die vroeë fase van absorpsie kan bepaal word, herhaal metings met dieselfde vel van dieselfde menslike skenker, of blootstellingstoestande tussen verskillende menslike donateurs vir dieselfde dosis kan maklik gevarieer word en 'n groter verskeidenheid fisiese vorme van toetsstowwe soos vaste stowwe, korrels en poeiers kan maklik geëvalueer word (OECD, 2004a OECD, 2011). Die primêre beperking beskryf vir in vitro perkutane penetrasie toets is dat die metaboliese profiel van die toetsstof nie bepaal kan word nie (vir meer inligting in vitro bepaling van die velmetabolisme, sien Dermale penetrasie: opkomende wetenskap en beleid#038). As die doel van die ondersoek egter die bepaling van die dermale penetrasie is en uiteindelik die sistemiese blootstelling van die toetsstof uit 'n geformuleerde produk, is die in vitro metode met gebruik van resekseerde vel het groot nut en het getoon dat dit voorspellend is vir dermale absorpsie in beide rotte (Scott en Ramsey, 1987) en die mens (Ramsey et al., 1994 WHO, 2006 OECD, 2011).

      Praktiese gebruik van die In vitro Toetsriglyn OECD 428

      Dit is belangrik om daarop te let dat die in vitro studies wat gebruik maak van ontsnapte vel, gebruik nou 'n eindige (lae volume) dosis van die voltooide of geformuleerde produk. Baie van die historiese in vitro velpenetrasie studies gebruik oneindige (hoë volume) dosisse van die toetsstof, en gewoonlik in 'n voertuigoplosmiddel eerder as die finale produk (Bronaugh en Franz, 1986). Dit maak dit moontlik om 'n bestendige toestand (of vloed) van die chemikalie te bepaal. In hedendaagse regulatoriese studies is dit die hoeveelheid van die toetschemikalie wat in die verskillende afdelings van 'n studie gemeet word na die toepassing van 'n eindige dosis van die voltooide produk, die figuur wat gebruik word in die berekening van die risiko -assessering. In die meeste regulatoriese studies hou die massa van die toetsmateriaal wat die vel in die reseptorvloeistof per velgebied binnegedring het verband met die toegepaste konsentrasie in die eindige dosis. Dit kan gerieflik uitgedruk word as die persentasie van die toegepaste dosis wat die vel binne 24 uur in die reseptor binnegedring het, wat 'n daaglikse geabsorbeerde dosis bied. Die blootstellingstydperk kan byvoorbeeld 30 minute wees vir 'n sjampoe-in-haarverf (maar minder vir 'n tradisionele sjampoe), of 6 uur om 'n “werkdag” te dek vir 'n operateur wat 'n plaagdoder spuit. ’n Skoonheidsmiddel wat op die vel bly, sal natuurlik vir die volle 24-uur blootstellingstydperk op die vel gelaat word.

      By die ontwerp van 'n in vitro studie met uitgesnyde vel, is dit belangrik om vas te stel dat die aard van die reseptorvloeistof nie die snelheidsbeperking beperk tot die verspreiding van die stof uit die vel in hierdie fase nie (OECD, 2011 EFSA, 2012). Die hoeveelheid en tempo van die toetsstof wat in die reseptorkamer ophoop en 'n tydsverloopprofiel word gemeet, gewoonlik deur monsters van die reseptorvloeistof op verskeie tydstip oor 'n tydperk van 24 uur te neem. In 'n regulatoriese in vitro 'n ondersoek na dermaale penetrasie, en 'n massabalansherwinning van die toegepaste dosis word op 24 uur gedoen, benewens die meting van die materiaal in die reseptorvloeistof. Dit sluit in die meting van die hoeveelhede toetsstof wat maklik van die veloppervlak verwyder kan word deur normale seepwas aan die einde van die verwagte blootstellingsperiode, plus die hoeveelheid wat verwyder word deur seepwas op 24 uur.

      Benewens die afgewaste fraksie van die toegepaste dosis, word die hoeveelheid wat op die veloppervlak geabsorbeer word, bepaal in opeenvolgende bandstroke van die stratum corneum. Na hierdie bandstroopprosedure word die verhouding van die toegepaste dosis in die oorblywende onderliggende epidermis en dermis ook op hierdie tydstip van 24 uur bepaal. Dit bied 'n totale massa -balans herstel van die toegepaste stof in elk van die diffusieselle. As die toetsstof van belang is onbestendig, kan 'n aangepaste skenkerkamer met poreuse koolstoffilters gebruik word om materiaal wat van die veloppervlak verdamp, in die kopruimte bo die vel vas te vang. Dit is hier belangrik om nie die vel toe te sluit nie, aangesien dit moontlik die velpenetrasie sal verbeter. Die bandstroop van die stratum corneum is veral belangrik, aangesien dit die kwantifisering van ongeabsorbeerde, nie-verwyderbare materiaal toelaat wat normaalweg deur afskilfering in die mens verlore sou gaan. Hierdie bandstroopprosedure word uitgevoer met behulp van 'n gesnyde menslike vel in vitro Daar is getoon dat bandstroop by menslike vrywilligers baie goed voorspel vir 'n reeks geformuleerde produkte (Trebilcock et al., 1994). Die aantal stroke wat geneem is en die insluiting/uitsluiting van hierdie lae by die berekening van die geabsorbeerde dosis word verskaf in die spesifieke bedryfsvoorligting (SCCS, 2010 EFSA, 2012). 'N Skematiese voorstelling van 'n tipiese massa -balans/bandstroopprosedure in Franz -statiese diffusieselle soos gebruik deur Dermal Technology Laboratory vir dermale absorpsiestudies, word in die onderstaande figuur getoon.

      Sedert die stratum corneum velversperring is 'n nie-lewensvatbare laag van die vel, beide vars en bevrore menslike en dierlike vel kan gebruik word om te bepaal in vitro perkutane penetrasie (OECD, 2004c OECD, 2011). Aangesien die metode ontwerp is om die diffusie of deurdringing van 'n chemikalie deur 'n nie-lewensvatbare versperring te bepaal, is die stratum corneum, is dit baie belangrik om seker te maak dat die versperringsfunksie ongeskonde is voordat die vel gedoseer word. Ongeag die tipe velvoorbereiding wat gebruik word, moet die integriteit daarvan bewys word voordat die toetsmateriaal toegedien word. Verskeie metodes, insluitend transkutane elektriese weerstand, transepidermale waterverlies, en getritieerde waterpermeabiliteit, word toegelaat om die integriteit van velmonsters te bepaal voor die gebruik daarvan (Davies et al., 2004 OECD, 2004a SCCS, 2010 EFSA, 2012). Die elektriese weerstandsmetode word as die mees praktiese en betroubare van hierdie integriteitstoetse beskou. Verder is dit belangrik dat laboratoriums wat hierdie GLP-studies uitvoer, getoon het dat hul metodes vir die assessering van velintegriteit en die dermale absorpsie van verwysingsverbindings in lyn is met voorheen gepubliseerde metodes (Davies et al., 2004 SCCS, 2010 OECD, 2011 EFSA, 2012 Heylings, 2012).

      Eksperimentele veranderlikes wat die resultate van kan beïnvloed in vitro dermale penetrasie studies sluit in: die seleksie van die in vitro toetsstelsel, die berging en voorbereiding van die velmonsters, die inkorporering van die radio-gemerkte toetsstof, vlugtigheid van die toetsstof, toetsstofafbraak, die homogeniteit en stabiliteit van die dosispreparate, blootstellingstyd, okklusie/nie-okklusion van die toetsplek op die vel, temperatuur, verwydering van toetsstowwe aan die einde van die eksperiment, monsterneming en data-ontledingstegnieke, en die sensitiwiteit en akkuraatheid van die analitiese metode (OECD, 2004a OECD, 2011). Daar is getoon dat baie protokolveranderlikes die tempo en mate van velabsorpsie van 'n toetsstof beïnvloed. Hierdie veranderlikes sluit in die gebruik van oneindige versus eindige dosering, vlugtigheid van toetsstof, toedieningsmiddel, blootstellingstyd, en laat aan versus afspoel van toetsstof (Brain et al., 1995 Walters et al., 1997). Dit is presies waarom streng leiding by die huidige regulasies van die verskillende regulerende liggame vereis word (SCCS, 2010 EFSA, 2012).

      Die toetsstof wat in die vel gehou word (behalwe die stratum corneum) is ingesluit in die berekende geabsorbeerde dosis, hoewel dit uiteindelik by die lewende dier verlore kan gaan deur die vel te laat val en te hernu. Die sogenaamde “ sistemies beskikbare dosis ” wat in 'n risiko-evaluering van menslike velstudies gebruik word, bevat die deel van die toegepaste dosis wat die reseptorvloeistof binne 24 uur bereik het, plus die hoeveelheid in die oorblywende vel na bandstroop. Afhangende van die tipe risiko -evaluering, die tydsverloopprofiel van absorpsie en verwagte blootstelling aan die chemikalie tydens die gebruik daarvan, is 'n deel van die bandstroke van die stratum corneum kan ook ingesluit word as “ potensieel sistemies beskikbaar ” (EFSA, 2012). Byvoorbeeld, vir 'n plaagdoder wat 'n stadige, deurlopende opname in die reseptorvloeistof toon gedurende 'n tydperk van 24 uur, ten spyte van 'n was van die vel op 6 uur, as die verhouding van die toegediende dosis wat die reseptor bereik na 12 uur onder 75% van die hoeveelheid in die reseptor na 24 uur, dan is die materiaal wat in die bandstroke teenwoordig is na die weggooi van strook 1 en strook 2 ook ingesluit in die “dosis geabsorbeer.” Dit is om redes van konserwatisme vir hierdie tipe produk, en om dermale opname nie te onderskat nie (EFSA, 2012). Hierdie sogenaamde 2-strook reël vir plaagdoders is nie van toepassing op kosmetiese bestanddele wat 'n effens ander benadering gebruik vir die berekening van dermale absorpsie nie, alhoewel in wese dieselfde metode (SCCS, 2010).

      Die OESO leiding en TG vir in vitro perkutane penetrasie toets is in 2004 uitgereik, maar die riglyne is baie breed en onderskryf nie spesifieke protokolle of protokolkomponente nie. 'n Voorbeeld van sommige van die eksperimentele veranderlikes waarmee oorweeg moet word in vitro dermale penetrasie studies word beskryf in die verslag wat die perkutane penetrasie van diëtanolamien in kosmetiese formulerings bepaal deur in vitro menslike vel (Brain et al., 2005), insluitend die toets van afspoel versus verlof in formulering, variasie van die formulering bestanddele, gebruik van replikaat velmonsters van verskillende skenkers, en vergelyking van deurlaatbaarheid in vars versus bevrore velweefsel. Baie van die veranderlikes wat hierbo beskryf is, is deur die jare meer breedvoerig bestudeer en die harmonisering van die protokolle het die betroubaarheid, reproduseerbaarheid en akkuraatheid van in vitro dermale absorpsie toets.

      Ander nie-dierlike metodes

      Menslike selgebaseerde of gerekonstitueerde menslike epidermale (RHE) vel selmodelle, soms genoem 3-dimensionele (3D) velmodelle, word ook gebruik om dermale penetrasie te evalueer. Hierdie modelle het 'n mate van vermoë om die velmetabolisme van 'n toetsstof te bepaal, maar dit is meer deurlaatbaar as die ex vivo menslike en dierlike voorbereidings, en is tans nie toegelaat vir die voorspelling van velpenetrasie in 'n menslike risiko -assessering nie (SCCS, 2010 OECD, 2011 EFSA, 2012).

      (Q)SAR-modelle, wat berekeningsmodelle is wat op molekulêre struktuur gebaseer is, is ontwikkel om die veldeurlaatbaarheid van dwelms en chemikalieë te bepaal. Soos met velkultuurmodelle, het hierdie wiskundige modelle 'n nut in die voorontwikkelingsarena, veral vir farmaseutiese produkte. Daar is voorstelle vir die inkorporering van (Q)SARs vir dermale absorpsie in risikobepalings vir gebruik in programme soos REACH (Van de Sandt, et al., 2007 Berge, 2009).

      Gerekonstitueerde 3D -vel en (Q) SAR -modelle vir dermaal penetrasie toets word verder behandel in die afdeling Emerging Science & Policy.

      Globale aanvaarding van die In vitro Toetsriglyn OESO 428

      In vitro dermale penetrasiemetodes wat gebruik maak van resekseerde menslike vel word nou wyd oor die wêreld gebruik. Om die ontwikkeling van gestandaardiseerde protokolle en beter ooreenkoms van in vitro dermale deurdringingsmetodes, het die Instituut vir In Vitro Wetenskappe (IIVS) in 2005 'n werkswinkel in Gaithersburg, VSA vir 'n groep internasionale belanghebbendes aangebied om die OESO-leiding te bespreek en om aanbevelings te maak oor die implementering van spesifieke aspekte van die leiding. Aanbevelings van hierdie vergadering word saamgevat in 'n plakkaat wat op die IIVS -webwerf beskikbaar is. Ook in 2005 het die Wêreldgesondheidsorganisasie (WGO) Internasionale Program oor Chemiese Veiligheid 'n vergadering van dermale absorpsie-kundiges in Hanover, Duitsland, belê. Hierdie groep het 'n uitgebreide monografie gemaak wat die kennis en ontwikkeling op hierdie gebied uiteensit. Die uitset van hierdie taakgroep is die volgende jaar gepubliseer as 'n Omgewingsgesondheidskriteria (EHC) 235 (WGO, 2006). Dit sluit kwessies in soos seleksie van die velmodel en reseptorvloeistof, beste praktyke vir die berging van bevrore vel, versperringsintegriteitbeoordelingsmetodes, en meer. Bykomende aanbevelings deur die deelnemers aan die werkswinkel was dat die menslike vel beskou word as die “goue standaard, en nog meer in vitro data word aan regulerende agentskappe voorgelê om die aanvaarding daarvan te bevorder, en dat 'n meganisme ontwikkel word om die reaksies van regulerende agentskappe op ingediende te deel in vitro data aan relevante belanghebbendes.

      Die regulerende owerhede in die Europese Unie gebruik nou die in vitro menslike velmetode as 'n selfstandige metode as deel van die goedkeuringsproses vir die registrasie van nuwe plaagdoderprodukte. In 'n poging om die hindernisse tot aanvaarding van alleenstaande te bepaal in vitro dermale absorpsiestudies deur die Noord-Amerikaanse owerhede, 'n werkswinkel is in 2012 in Gaithersburg, Maryland, VSA gehou, waar 'n internasionale paneel kenners van absorpsie van die vel met die VSA en Kanadese plaagdoder-reguleerders en nie-regeringsverteenwoordigers saamgevoeg is. Die uitkoms van die werkswinkel was om konsensus te bou rondom beste praktyke vir die uitvoering en verslagdoening van in vitro dermale opnamestudies vir die beoordeling van plaagdoders en om die vergelykbaarheid daarvan te verhoog in vitro studies oor verskillende laboratoriums. Daar is beslis 'n beweging na meer uitgebreide gebruik van die in vitro benadering, veral deur die Amerikaanse EPA. Byvoorbeeld, 'n onlangse oorsig van die plaagdoder sulfoxaflor het die sogenaamde “triple-pack”-benadering wat gebruik in vitro dermale absorpsiedata gegenereer in rotte en menslike vel om die rot reg te stel in vivo absorpsiewaarde vir die mens (US EPA, 2012).

      Hopelik sal daar teen die einde van hierdie dekade universele aanvaarding wees van in vitro dermatologiese penetrasie metodes deur gebruik te maak van die menslike vel wat deur alle nasies en alle regulerende owerhede regoor die wêreld ontsnap is, en ons kan terugkyk op hierdie gebied van veiligheidstoetse waar goeie wetenskap en uitgebreide dialoog tussen die verskillende belanghebbendes nie net gelei het tot die vermindering en verfyning van diereprosedures nie , maar die volledige vervanging van lewende diere met die doel om die opname van chemikalieë deur die vel te skat.

      AltTox Editorial Board reviewer (s):
      William Dressler, PhD

      Brain, K.R., Walters, K.A., James, V.J., et al. (1995). Perkutane penetrasie van dimetielnitrosamien deur menslike vel in vitro: Toediening vanaf kosmetiese voertuie. Food Chem. Toksikol. 33, 315-322.

      Brain, K.R., Walters, K.A., Green, D.M., et al. (2005). Perkutane penetrasie van dietanolamine deur die menslike vel in vitro: Toediening vanaf kosmetiese voertuie. Voedsel Chem. Toksikol. 43, 681-690.

      Bronaugh, R.L.,& Franz, T.J. (1986). Voertuigeffekte op perkutane absorpsie: in vivo en in vitro vergelykings met die menslike vel. Brit. J. Dermatol. 115, 1-11.

      Clowes, H. M., Scott, R. C., & Heylings J.R. (1994). Velabsorpsie: deurvloei- of statiese diffusieselle. Toksikol. In vitro 4, 827-830.

      Davies, D.J., Ward, R.J., & #038 Heylings, J.R. (2004). Evaluering van meer spesies van elektriese weerstand as 'n velintegriteitsmerker vir in vitro perkutane absorpsiestudies. Toksikol. In vitro 18, 351-358.

      Diembeck, W., Eskes, C., Heylings, J.R., et al. (2005). Velabsorpsie en penetrasie. Alternatief. Lab Animal. 33, Suppl.1, 105-107.

      ECETOC. (1993). Europese Sentrum vir Ekotoksikologie en Toksikologie van Chemikalieë. Monografie nr. 20, Perkutane absorpsie, Augustus 1993.

      EFSA -paneel oor plantbeskermingsprodukte en hul oorblyfsels (2012). Leiding oor Dermale Absorpsie. EFSA Tydskrif 10 (4), 2665.

      Franz, T. J. (1975). Perkutane absorpsie op die relevansie van in vitro data. J. Belê. Dermatol. 64, 190-195.

      Heylings, J.R. (2012). Risiko -assessering. Transdermale en aktuele aflewering van geneesmiddels: beginsels en praktyk, 1ste uitgawe. Benson, H.E. en Watkinson AC (reds.). Wiley & # 038 Sons, Inc. New Jersey.

      Heylings, J.R. (2014). Verspreiding sel ontwerp. Aktuele geneesmiddel biobeskikbaarheid, bioekwivalensie en penetrasie. V.P. Shah, et al. (eds). Springer Science, New York.

      Howes, D., Guy, R.H., Hadgraft, J., & Heylings, J.R., et al. (1996). Metodes om perkutane absorpsie te bepaal. ATLA 24, 81-106.

      Noord -Amerikaanse vryhandelsooreenkoms (NAFTA) (2008). Dermale absorpsie groep posisie papier oor gebruik van in vitro dermale absorpsiedata in risikobepaling (ongepubliseer beskikbaar op aanvraag). pp. 1-3.

      OESO. (2004a). Begeleidingsdokument vir die uitvoering van velabsorpsiestudies. OESO -reeks oor toetsing en assessering. No 28. OESO. Parys, Frankryk.

      OESO. (2004b). Velabsorpsie: In vivo metode. OESO -riglyne vir die toets van chemikalieë. Toets nr 427. OESO. Parys, Frankryk.

      OESO. (2004c). Velabsorpsie: In vitro metode. OESO -riglyne vir die toets van chemikalieë. Toets nr 428. OESO. Parys, Frankryk.

      Ramsey, J. D., Woolen, B. H., Auton, T. R., & Scott, R. C. (1994). Die voorspellende akkuraatheid van in vitro metings vir die dermale absorpsie van 'n lipofiele penetrant (Fluazifop-Butyl) deur rotte en menslike vel. Fonds. Appl. Toksikol. 23, 230-236.

      Scott, R. C., & Ramsey, J. D. (1987). Vergelyking van die in vivo en in vitro perkutane absorpsie van 'n lipofiele molekule (sipermetrien, 'n piretroïed insekdoder). J. Belê. Dermatol. 89, 142-146.

      Trebilcock, K. L., Heylings, J. R., & Wilks, M. F. (1994). In vitro bandstroop as model vir in vivo velstroop. Toksikol. In vitro 8(4), 665-667.

      Verenigde State se Omgewingsbeskermingsagentskap (US EPA) (1998). Gesondheidseffekte toetsriglyne. OPPTS 870.7600. Dermale penetrasie. Washington DC. Dokument ID: EPA 712–C–98–350 pp. 1-12.

      Amerikaanse EPA (2012). Sulfoxaflor menslike gesondheidsrisiko -assessering. Kantoor van Chemiese Veiligheid en Besoedeling Voorkoming. Washington DC. DP nr 382604 bl 1-176.

      Van de Sandt, J.J., van Burgsteden, J.A., Cage, S., et al. (2004). In vitro voorspellings van velabsorpsie van kafeïen, testosteroon en bensoësuur: 'n multi-sentrum vergelyking studie. Reguleer. Toksikol. Pharmacol. 39, 271-281.

      Van de Sandt, J.J., Dellarco, M., & Van Hemmen, J.J. (2007). Van dermale blootstelling tot interne dosis. J. Ekspo. Wetenskaplike. Omgewing. Epidemiol. Suppl. 1, S38-S47.

      Walters, K.A., Brain, K.R., Dressler, W.E., et al. (1997). Perkutane penetrasie van N-nitroso-N-methyldodecylamine deur die menslike vel in vitro: Toediening vanaf kosmetiese voertuie. Voedsel Chem. Toksikol. 35, 705-712.

      Wêreldgesondheidsorganisasie (WGO). (2006). Dermale absorpsie. Omgewingsgesondheidskriteria (EHC 235). ISBN 978 92 4 1572 35 4.