Inligting

14.4: Entstowwe - Biologie

14.4: Entstowwe - Biologie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Leerdoelwitte

  • Vergelyk die verskillende soorte kunsmatige immuniteit
  • Onderskei tussen variolasie en inenting
  • Beskryf verskillende tipes entstowwe en verduidelik hul onderskeie voordele en nadele

Vir baie siektes is voorkoming die beste vorm van behandeling, en min strategieë vir siektevoorkoming is so effektief soos inenting. Inenting is 'n vorm van kunsmatige immuniteit. Deur die aanpasbare immuunverdediging kunsmatig te stimuleer, veroorsaak 'n entstof geheueselproduksie soortgelyk aan dié wat tydens 'n primêre reaksie sou plaasvind. Sodoende is die pasiënt in staat om 'n sterk sekondêre reaksie op te stel na blootstelling aan die patogeen - maar sonder om eers deur 'n aanvanklike infeksie te ly. In hierdie afdeling sal ons verskeie verskillende soorte kunsmatige immuniteit ondersoek, tesame met verskillende tipes entstowwe en die meganismes waardeur hulle kunsmatige immuniteit induseer.

Klassifikasies van Aanpasbare Immuniteit

Alle vorme van aanpasbare immuniteit kan as aktief of passief beskryf word. Aktiewe immuniteit verwys na die aktivering van 'n individu se eie aanpasbare immuunverdediging, terwyl passiewe immuniteit verwys na die oordrag van aanpasbare immuunverdediging vanaf 'n ander individu of dier. Aktiewe en passiewe immuniteit kan verder onderverdeel word op grond van of die beskerming natuurlik of kunsmatig verkry word.

Natuurlike aktiewe immuniteit is aanpasbare immuniteit wat ontwikkel na natuurlike blootstelling aan 'n patogeen (Figuur (PageIndex{1})). Voorbeelde sal die lewenslange immuniteit insluit wat ontwikkel na herstel van 'n waterpokkie- of maselsinfeksie (hoewel 'n akute infeksie nie altyd nodig is om aanpasbare immuniteit te aktiveer nie). Die tydsduur wat 'n individu beskerm word, kan aansienlik wissel na gelang van die betrokke patogeen en antigene. Byvoorbeeld, aktivering van aanpasbare immuniteit deur proteïenpiekstrukture tydens 'n intrasellulêre virusinfeksie kan lewenslange immuniteit aktiveer, terwyl aktivering deur koolhidraatkapsule-antigene tydens 'n ekstrasellulêre bakteriële infeksie kortertermyn-immuniteit kan aktiveer.

Natuurlike passiewe immuniteit behels die natuurlike oorgang van teenliggaampies van 'n ma na haar kind voor en na geboorte. IgG is die enigste klas teenliggaampies wat die plasenta van moeder se bloed na die fetale bloedtoevoer kan oorsteek. Plasentale oordrag van IgG is 'n belangrike passiewe immuunverdediging vir die baba, wat tot ses maande na geboorte duur. Sekretoriese IgA kan ook van moeder na baba deur borsmelk oorgedra word.

Kunsmatige passiewe immuniteit verwys na die oordrag van teenliggaampies wat deur 'n skenker (mens of dier) na 'n ander individu geproduseer word. Hierdie oordrag van teenliggaampies kan gedoen word as 'n profilaktiese maatreël (d.w.s. om siekte te voorkom na blootstelling aan 'n patogeen) of as 'n strategie vir die behandeling van 'n aktiewe infeksie. Byvoorbeeld, kunsmatige passiewe immuniteit word algemeen gebruik vir post-blootstelling profilakse teen hondsdolheid, hepatitis A, hepatitis B en waterpokkies (in hoërisiko individue). Aktiewe infeksies wat deur kunsmatige passiewe immuniteit behandel word, sluit in sitomegalovirusinfeksies by pasiënte met immuunonderdrukking en Ebola-virusinfeksies. In 1995 is agt pasiënte in die Demokratiese Republiek van die Kongo met aktiewe Ebola-infeksies behandel met bloedoortappings van pasiënte wat besig was om van Ebola te herstel. Slegs een van die agt pasiënte het gesterf ('n 12,5% sterftesyfer), wat baie laer was as die verwagte 80% sterftesyfer vir Ebola in onbehandelde pasiënte.1 Kunsmatige passiewe immuniteit word ook gebruik vir die behandeling van siektes wat veroorsaak word deur bakteriële gifstowwe, insluitend tetanus, botulisme en witseerkeel.

Kunsmatige aktiewe immuniteit is die grondslag vir inenting. Dit behels die aktivering van aanpasbare immuniteit deur die doelbewuste blootstelling van 'n individu aan verswakte of geïnaktiveerde patogene, of preparate wat uit sleutelpatogeenantigene bestaan.

Oefening (PageIndex{1})

  1. Wat is die verskil tussen aktiewe en passiewe immuniteit?
  2. Watter soort immuniteit word deur 'n entstof verleen?

Kudde-immuniteit

Die vier soorte immuniteit wat pas beskryf is, is die gevolg van 'n individu se aanpasbare immuunstelsel. Vir enige gegewe siekte kan 'n individu as immuun of vatbaar beskou word, afhangende van sy of haar vermoë om 'n doeltreffende immuunrespons op te stel tydens blootstelling. Dus, enige gegewe bevolking sal waarskynlik sommige individue hê wat immuun is en ander individue wat vatbaar is. As 'n bevolking baie min vatbare individue het, sal selfs daardie vatbare individue beskerm word deur 'n verskynsel wat kudde-immuniteit genoem word. Kudde-immuniteit het niks te doen met 'n individu se vermoë om 'n effektiewe immuunrespons op te roep nie; dit kom eerder voor omdat daar te min vatbare individue in 'n bevolking is vir die siekte om doeltreffend te versprei.

Inentingsprogramme skep kudde-immuniteit deur die aantal vatbare individue in 'n bevolking grootliks te verminder. Selfs al word sommige individue in die bevolking nie ingeënt nie, solank 'n sekere persentasie immuun is (hetsy natuurlik of kunsmatig), is dit onwaarskynlik dat die paar vatbare individue aan die patogeen blootgestel sal word. Omdat nuwe individue egter voortdurend bevolkings betree (byvoorbeeld deur geboorte of hervestiging), is inentingsprogramme nodig om kudde-immuniteit te handhaaf.

Inenting: Verpligting of Keuse

'n Groeiende aantal ouers kies om nie hul kinders in te ent nie. Hulle word "antivaxxers" genoem, en die meerderheid van hulle glo dat entstowwe 'n oorsaak van outisme (of ander siektetoestande) is, 'n skakel wat nou deeglik weerlê is. Ander maak beswaar teen entstowwe op godsdienstige of morele gronde (bv. die argument dat Gardasil-inenting teen HPV seksuele promiskuïteit kan bevorder), op persoonlike etiese gronde (bv. 'n gewetensbeswaar teen enige mediese ingryping), of op politieke gronde (bv. die idee dat verpligte inentings 'n skending van individuele vryhede is).2

Daar word geglo dat hierdie groeiende aantal ongeënte individue tot nuwe uitbrekings van kinkhoes en masels gelei het. Ons sou verwag dat kudde-immuniteit diegene wat nie ingeënt is in ons bevolking, sal beskerm, maar kudde-immuniteit kan slegs gehandhaaf word as genoeg individue ingeënt word.

Inenting is duidelik voordelig vir openbare gesondheid. Maar vanuit die individuele ouer se perspektief kan die siening donkerder wees. Entstowwe, soos alle mediese ingrypings, het gepaardgaande risiko's, en hoewel die risiko's van inenting uiters laag kan wees in vergelyking met die risiko's van infeksie, kan ouers nie altyd die konsensus van die mediese gemeenskap verstaan ​​of aanvaar nie. Het sulke ouers die reg om inenting van hul kinders te weerhou? Moet hulle toegelaat word om hul kinders - en die samelewing in die algemeen - in gevaar te stel?

Baie regerings dring aan op kinder-inentings as 'n voorwaarde vir toegang tot openbare skool, maar dit het maklik geword in die meeste state om te onttrek van die vereiste of om kinders uit die openbare stelsel te hou. Sedert die 1970's het Wes-Virginia en Mississippi 'n streng vereiste vir kinderjare-inenting in plek gehad, sonder uitsonderings, en nie een van die staat het sedert die vroeë 1990's 'n geval van masels gehad nie. Kalifornië-wetgewers het onlangs 'n soortgelyke wet aangeneem in reaksie op 'n masels-uitbraak in 2015, wat dit baie moeiliker maak vir ouers om van entstowwe te onttrek as hul kinders openbare skole bywoon. Gegewe hierdie prestasierekord en hernieude wetgewende pogings, moet ander state soortgelyke streng vereistes aanvaar?

Watter rol moet gesondheidsorgverskaffers speel om universele inenting te bevorder of af te dwing? Studies het getoon dat baie ouers se gedagtes verander kan word in reaksie op inligting wat deur gesondheidsorgwerkers verskaf word, maar is dit die plek van gesondheidsorgwerkers om ouers te probeer oorreed om hul kinders te laat inent? Sommige gesondheidsorgverskaffers is verstaanbaar huiwerig om pasiënte wat nie ingeënt is te behandel nie. Het hulle die reg om diens te weier aan pasiënte wat entstowwe weier? Het versekeringsmaatskappye die reg om dekking aan antivaxxers te weier? Dit is alles etiese vrae wat beleidmakers gedwing kan word om aan te spreek namate meer ouers inentingsnorme oorskry.

Variolasie en inenting

Duisende jare gelede is die eerste keer erken dat individue wat 'n pokkeinfeksie oorleef het, immuun was teen daaropvolgende infeksies. Die praktyk om individue in te ent om hulle aktief teen pokke te beskerm het blykbaar in die 10ste eeu in China, toe die praktyk van variolasie beskryf is (Figuur (PageIndex{2})). Variolasie verwys na die doelbewuste inenting van individue met aansteeklike materiaal van skurfte of pustules van pokkeslagoffers. Aansteeklike materiale is óf in die vel ingespuit óf deur die nasale roete ingebring. Die infeksie wat ontwikkel het, was gewoonlik ligter as natuurlike pokke, en herstel van die ligter infeksie het beskerming teen die ernstiger siekte gebied.

Alhoewel die meerderheid individue wat deur variolasie behandel is slegs ligte infeksies ontwikkel het, was die praktyk nie sonder risiko's nie. Ernstiger en soms dodelike infeksies het wel voorgekom, en omdat pokke aansteeklik was, kon infeksies as gevolg van variolasie tot epidemies lei. Desondanks het die praktyk van variolasie vir pokkevoorkoming na ander streke versprei, insluitend Indië, Afrika en Europa.

Alhoewel variolasie al eeue lank beoefen is, word die Engelse geneesheer Edward Jenner (1749–1823) oor die algemeen gekrediteer met die ontwikkeling van die moderne proses van inenting. Jenner het opgemerk dat melkmeisies wat koeipokke ontwikkel het, 'n siekte soortgelyk aan pokke maar ligter, immuun was teen die ernstiger pokke. Dit het daartoe gelei dat Jenner die hipotese veronderstel het dat blootstelling aan 'n minder virulente patogeen immuunbeskerming teen 'n meer virulente patogeen kan bied, wat 'n veiliger alternatief vir variolasie bied. In 1796 het Jenner sy hipotese getoets deur aansteeklike monsters van 'n melkmeisie se aktiewe koeipokkieletsel te verkry en die materiaal in 'n jong seun te spuit (Figuur (PageIndex{3})). Die seun het 'n ligte infeksie ontwikkel wat 'n laegraadse koors, ongemak in sy oksels (oksel) en verlies aan eetlus ingesluit het. Toe die seun later met aansteeklike monsters van pokkeletsels besmet is, het hy nie pokke opgedoen nie.3 Hierdie nuwe benadering is inenting genoem, 'n naam wat afgelei is van die gebruik van koeipokke (Latyns vacca wat "koei" beteken) om teen pokke te beskerm. Vandag weet ons dat Jenner se entstof gewerk het omdat die koeipokkievirus geneties en antigenies verwant is aan die Variola virusse wat pokke veroorsaak het. Blootstelling aan koeipokkie-antigene het gelei tot 'n primêre reaksie en die produksie van geheueselle wat identiese of verwante epitope van Variola-virus na 'n latere blootstelling aan pokke.

Die sukses van Jenner se pokke-inenting het daartoe gelei dat ander wetenskaplikes entstowwe vir ander siektes ontwikkel het. Miskien was die mees noemenswaardige Louis Pasteur, wat entstowwe vir hondsdolheid, cholera en miltsiekte ontwikkel het. Gedurende die 20ste en 21steeue is doeltreffende entstowwe ontwikkel om 'n wye reeks siektes wat deur virusse veroorsaak word (bv. waterpokkies en gordelroos, hepatitis, masels, pampoentjies, polio en geelkoors) en bakterieë (bv. witseerkeel, pneumokokkale longontsteking, tetanus en kinkhoes) te voorkom. ,).

Oefening (PageIndex{2})

  1. Wat is die verskil tussen variolasie en inenting vir pokke?
  2. Verduidelik waarom inenting minder riskant is as variolasie.

Klasse van entstowwe

Vir 'n entstof om beskerming teen 'n siekte te bied, moet dit 'n individu blootstel aan patogeen-spesifieke antigene wat 'n beskermende aanpasbare immuunrespons sal stimuleer. Uit die aard daarvan hou dit 'n mate van risiko in. Soos met enige farmaseutiese middel, het entstowwe die potensiaal om nadelige effekte te veroorsaak. Die ideale entstof veroorsaak egter geen ernstige nadelige effekte nie en hou geen risiko in om die siekte op te doen wat dit bedoel is om te voorkom nie. Verskeie tipes entstowwe is ontwikkel met hierdie doelwitte in gedagte. Hierdie verskillende klasse entstowwe word in die volgende afdeling beskryf en opgesom in Tabel (PageIndex{1}).

Lewendige verswakte entstowwe

Lewende verswakte entstowwe stel 'n individu bloot aan 'n verswakte stam van 'n patogeen met die doel om 'n subkliniese infeksie te vestig wat die aanpasbare immuunverdediging sal aktiveer. Patogene word verswak om hul virulensie te verminder met behulp van metodes soos genetiese manipulasie (om sleutelvirulensiefaktore uit te skakel) of langtermyn-kweek in 'n onnatuurlike gasheer of omgewing (om mutasies te bevorder en virulensie te verminder).

Deur 'n aktiewe infeksie te vestig, stimuleer lewende verswakte entstowwe 'n meer omvattende immuunrespons as sommige ander soorte entstowwe. Lewendige verswakte entstowwe aktiveer beide sellulêre en humorale immuniteit en stimuleer die ontwikkeling van geheue vir langdurige immuniteit. In sommige gevalle kan inenting van een individu met 'n lewende verswakte patogeen selfs lei tot natuurlike oordrag van die verswakte patogeen na ander individue. Dit kan veroorsaak dat die ander individue ook 'n aktiewe, subkliniese infeksie ontwikkel wat hul aanpasbare immuunverdediging aktiveer.

Nadele wat met lewende verswakte entstowwe geassosieer word, sluit in die uitdagings wat verband hou met langtermynberging en vervoer, asook die potensiaal vir 'n pasiënt om tekens en simptome van siekte tydens die aktiewe infeksie te ontwikkel (veral by pasiënte met immuunonderdrukking). Daar is ook 'n risiko dat die verswakte patogeen na volle virulensie terugkeer. Tabel (PageIndex{1}) lys voorbeelde van lewende verswakte entstowwe.

Geïnaktiveerde entstowwe

Geïnaktiveerde entstowwe bevat heel patogene wat met hitte, chemikalieë of bestraling doodgemaak of geïnaktiveer is. Vir geïnaktiveerde entstowwe om doeltreffend te wees, moet die inaktiveringsproses nie die struktuur van sleutelantigene op die patogeen beïnvloed nie.

Omdat die patogeen dood of onaktief is, produseer geïnaktiveerde entstowwe nie 'n aktiewe infeksie nie, en die gevolglike immuunrespons is swakker en minder omvattend as dié wat deur 'n lewende verswakte entstof veroorsaak word. Tipies behels die reaksie slegs humorale immuniteit, en die patogeen kan nie na ander individue oorgedra word nie. Daarbenewens benodig geïnaktiveerde entstowwe gewoonlik hoër dosisse en veelvuldige boosters, wat moontlik inflammatoriese reaksies op die plek van inspuiting veroorsaak.

Ten spyte van hierdie nadele het geïnaktiveerde entstowwe wel die voordele van langtermyn bergingsstabiliteit en gemak van vervoer. Daar is ook geen risiko om ernstige aktiewe infeksies te veroorsaak nie. Geïnaktiveerde entstowwe is egter nie sonder hul newe-effekte nie. Tabel (PageIndex{1}) lys voorbeelde van geïnaktiveerde entstowwe.

Subeenheid-entstowwe

Terwyl lewende verswakte en onaktiewe entstowwe 'n individu blootstel aan 'n verswakte of dooie patogeen, stel subeenheid-entstof slegs die pasiënt bloot aan die sleutelantigene van 'n patogeen - nie heel selle of virusse nie. Subeenheid-entstowwe kan geproduseer word óf deur 'n patogeen chemies af te breek en sy sleutelantigene te isoleer óf deur die antigene deur genetiese ingenieurswese te produseer. Omdat hierdie entstowwe slegs die noodsaaklike antigene van 'n patogeen bevat, is die risiko van newe-effekte relatief laag. Tabel (PageIndex{1}) lys voorbeelde van subeenheid-entstowwe.

Toksoïed-entstowwe

Soos subeenheid-entstowwe, voer toksoïed-entstowwe nie 'n hele patogeen aan die pasiënt in nie; hulle bevat geïnaktiveerde bakteriese gifstowwe, genoem toksoïede. Toksoïed-entstowwe word gebruik om siektes te voorkom waarin bakteriële gifstowwe 'n belangrike rol in patogenese speel. Hierdie entstowwe aktiveer humorale immuniteit wat die gifstowwe neutraliseer. Tabel (PageIndex{1}) lys voorbeelde van toksoïed-entstowwe.

Gekonjugeerde entstowwe

'n Gekonjugeerde entstof is 'n tipe subeenheid-entstof wat bestaan ​​uit 'n proteïen wat aan 'n kapsule-polisakkaried gekonjugeer is. Gekonjugeerde entstowwe is ontwikkel om die doeltreffendheid van subeenheid-entstowwe te verbeter teen patogene wat beskermende polisakkariedkapsules het wat hulle help om fagositose te ontduik, wat indringende infeksies veroorsaak wat tot meningitis en ander ernstige toestande kan lei. Die subeenheid-entstowwe teen hierdie patogene stel T-onafhanklike kapsulêre polisakkaried-antigene in wat lei tot die produksie van teenliggaampies wat die kapsule kan opsoniseer en sodoende die infeksie kan bestry; kinders onder die ouderdom van twee jaar reageer egter nie doeltreffend op hierdie entstowwe nie. Kinders reageer wel doeltreffend wanneer hulle ingeënt word met die gekonjugeerde entstof, waarin 'n proteïen met T-afhanklike antigene aan die kapsule-polisakkaried gekonjugeer word. Die gekonjugeerde proteïen-polisakkaried-antigeen stimuleer die produksie van teenliggaampies teen beide die proteïen en die kapsule-polisakkaried. Tabel (PageIndex{1}) lys voorbeelde van gekonjugeerde entstowwe.

Tabel (PageIndex{1}): Klasse van entstowwe

KlasBeskrywingVoordeleNadeleVoorbeelde
Leef verswakVerswakte stam van heel patogeenSellulêre en humorale immuniteitMoeilik om te berg en te vervoerWaterpokkies, Duitse masels, masels, pampoentjies, tuberkulose, buiktifus, geelkoors
Langdurige immuniteitRisiko van infeksie by pasiënte met immuunonderdrukking
Oordrag na kontakteRisiko van terugkeer
GeïnaktiveerHele patogeen doodgemaak of geïnaktiveer met hitte, chemikalieë of bestralingGemak van berging en vervoerSwakker immuniteit (slegs humoraal)Cholera, hepatitis A, griep, pes, hondsdolheid
Geen risiko van ernstige aktiewe infeksie nieHoër dosisse en meer boosters benodig
SubeenheidImmunogeniese antigeneLaer risiko van newe-effekteBeperkte lang leweMiltsiekte, hepatitis B, griep, meningitis, papillomavirus, pneumokokkale longontsteking, kinkhoes
Veelvuldige dosisse benodig
Geen beskerming teen antigeniese variasie nie
ToksoïedGeïnaktiveerde bakteriese toksienHumorale immuniteit om gifstof te neutraliseerVoorkom nie infeksie nieBotulisme, witseerkeel, pertussis, tetanus
VervoegKapsule polisakkaried gekonjugeer aan proteïenT-afhanklike reaksie op kapsuleDuur om te produseer

Meningitis

(Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides)

Geen beskerming teen antigeniese variasie nie
Beter reaksie by jong kindersMag inmeng met ander entstowwe

Oefening (PageIndex{3})

  1. Wat is die risiko verbonde aan 'n lewende verswakte entstof?
  2. Waarom is 'n gekonjugeerde entstof in sommige gevalle nodig?

DNA-entstowwe

DNS-entstowwe verteenwoordig 'n relatief nuwe en belowende benadering tot inenting. 'n DNS-entstof word vervaardig deur gene vir antigene in 'n rekombinante plasmied-entstof in te sluit. Die bekendstelling van die DNA-entstof in 'n pasiënt lei tot die opname van die rekombinante plasmied deur sommige van die pasiënt se selle, gevolg deur transkripsie en translasie van antigene en aanbieding van hierdie antigene met MHC I om adaptiewe immuniteit te aktiveer. Dit lei tot die stimulering van beide humorale en sellulêre immuniteit sonder die risiko van aktiewe siekte wat met lewende verswakte entstowwe geassosieer word.

Alhoewel die meeste DNS-entstowwe vir mense nog in ontwikkeling is, is dit waarskynlik dat hulle in die nabye toekoms meer algemeen sal word aangesien navorsers besig is om DNS-entstowwe te ontwerp wat aanpasbare immuniteit teen verskeie verskillende patogene gelyktydig sal aktiveer. Eerste generasie DNS-entstowwe wat in die 1990's getoets is, het belowend gelyk in dieremodelle, maar was teleurstellend wanneer dit in menslike proefpersone getoets is. Swak sellulêre opname van die DNA-plasmiede was een van die groot probleme wat hul doeltreffendheid beïnvloed het. Proewe van tweedegenerasie DNA-entstowwe was meer belowend danksy nuwe tegnieke om sellulêre opname te verbeter en antigene te optimaliseer. DNS-entstowwe vir verskeie kankers en virale patogene soos MIV, HPV en hepatitis B en C is tans in ontwikkeling.

Sommige DNS-entstowwe word reeds gebruik. In 2005 is 'n DNS-entstof teen Wes-Nyl-virus goedgekeur vir gebruik by perde in die Verenigde State. Kanada het ook 'n DNS-entstof goedgekeur om visse teen aansteeklike hematopoietiese nekrosevirus te beskerm.4 ’n DNS-entstof teen Japannese enkefalitisvirus is in 2010 in Australië goedgekeur vir gebruik by mense.

Kliniese Fokus: Resolusie

Op grond van Olivia se simptome het haar dokter 'n voorlopige diagnose van bakteriële meningitis gemaak sonder om te wag vir positiewe identifikasie van die bloed- en CSF-monsters wat na die laboratorium gestuur is. Olivia is in die hospitaal opgeneem en met binneaarse breëspektrum antibiotika en rehidrasieterapie behandel. Oor die volgende paar dae het haar toestand begin verbeter, en nuwe bloedmonsters en lumbale punksiemonsters het 'n afwesigheid van mikrobes in die bloed en CSF getoon met vlakke van witbloedselle wat na normaal terugkeer. Gedurende hierdie tyd het die laboratorium 'n positiewe identifikasie van Neisseria meningitidis, die veroorsakende middel van meningokokkale meningitis, in haar oorspronklike CSF-monster.

N. meningitidis produseer 'n polisakkariedkapsule wat as 'n virulensiefaktor dien. N. meningitidis is geneig om babas te beïnvloed nadat hulle die natuurlike passiewe immuniteit wat deur moederlike teenliggaampies verskaf word, begin verloor. Op eenjarige ouderdom sou Olivia se moederlike IgG-teenliggaampies verdwyn het, en sy sou nie geheueselle ontwikkel het wat in staat was om antigene te herken wat met die polisakkariedkapsule van die N. meningitidis. As gevolg hiervan was haar aanpasbare immuunstelsel nie in staat om beskermende teenliggaampies te produseer om die infeksie te bekamp nie, en sonder antibiotika het sy dalk nie oorleef nie. Olivia se infeksie sou waarskynlik heeltemal vermy gewees het as sy ingeënt was. 'n Gekonjugeerde entstof om meningokokkale meningitis te voorkom is beskikbaar en goedgekeur vir babas so jonk as twee maande oud. Huidige inentingskedules in die Verenigde State beveel egter aan dat die entstof op die ouderdom van 11-12 met 'n booster op die ouderdom van 16 toegedien word.

In lande met ontwikkelde openbare gesondheidstelsels word baie entstowwe gereeld aan kinders en volwassenes toegedien. Entstofskedules word periodiek verander, gebaseer op nuwe inligting en navorsingsresultate wat deur openbare gesondheidsagentskappe ingesamel is. In die Verenigde State publiseer die CDC skedules en ander bygewerkte inligting oor entstowwe.

Sleutelbegrippe en opsomming

  • Aanpasbare immuniteit kan in vier afsonderlike klassifikasies verdeel word: natuurlike aktiewe immuniteit, natuurlike passiewe immuniteit, kunsmatige passiewe immuniteit, en kunsmatige aktiewe immuniteit.
  • Kunsmatige aktiewe immuniteit is die grondslag vir inenting en entstofontwikkeling. Inentingsprogramme verleen nie net kunsmatige immuniteit aan individue nie, maar bevorder ook kudde-immuniteit in bevolkings.
  • Variolasie teen pokke het in die 10 ontstaanste eeu in China, maar die prosedure was riskant omdat dit die siekte kon veroorsaak wat dit bedoel was om te voorkom. Moderne inenting is ontwikkel deur Edward Jenner, wat die praktyk ontwikkel het om pasiënte met aansteeklike materiaal van koeipokkieletsels in te ent om pokke te voorkom.
  • Lewende verswakte entstowwe en geïnaktiveerde entstowwe bevat heel patogene wat swak, doodgemaak of geïnaktiveer is. Subeenheid-entstowwe, toksoïed-entstowwe, en gekonjugeerde entstowwe bevat asellulêre komponente met antigene wat 'n immuunrespons stimuleer.

Voetnotas

  1. K. Mupapa, M. Massamba, K. Kibadi, K. Kivula, A. Bwaka, M. Kipasa, R. Colebunders, J. J. Muyembe-Tamfum. "Behandeling van Ebola hemorragiese koors met bloedoortappings van herstelpasiënte." Tydskrif vir aansteeklike siektes 179 Suppl. (1999): S18–S23.
  2. Elizabeth Yale. "Waarom anti-inentingbewegings nooit getem kan word nie." Godsdiens en politiek, 22 Julie 2014. religionandpolitics.org/2014/...nooit-getem word nie.
  3. N. Willis. "Edward Jenner en die uitwissing van pokke." Skotse Mediese Tydskrif 42 (1997): 118–121.
  4. M. Alonso en J. C. Leong. "Gelisensieerde DNA-entstowwe teen aansteeklike hematopoietiese nekrosevirus (IHNV)." Onlangse patente op DNA en geenvolgordes (gestop) 7 nr. 1 (2013): 62–65, issn 1872-2156/2212-3431. doi 10.2174/1872215611307010009.
  5. S.B. Halstead en S. Thomas. "Nuwe Japannese Enkefalitis-entstowwe: Alternatiewe vir produksie in muisbrein." Deskundige oorsig van entstowwe 10 nr. 3 (2011): 355–64.

Noodgebruiklys

Die WGO Noodgebruik Lys Prosedure (EUL) is 'n risiko-gebaseerde prosedure vir die assessering en lys van ongelisensieerde entstowwe, terapeutiese middels en in vitro diagnostiek met die uiteindelike doel om die beskikbaarheid van hierdie produkte te bespoedig aan mense wat geraak word deur 'n openbare gesondheid noodgeval. Dit sal belangstellende VN-verkrygingsagentskappe en -lidstate help om die aanvaarbaarheid van die gebruik van spesifieke produkte te bepaal, gebaseer op 'n noodsaaklike stel beskikbare kwaliteit, veiligheid, en doeltreffendheid en prestasie data.

Die prosedure is 'n sleutelhulpmiddel vir maatskappye wat hul produkte wil indien vir gebruik tydens gesondheidsnoodgevalle.

Geskiktheid van kandidaatprodukte

Die EUL het betrekking op drie produkstrome (entstowwe, terapeutika en in vitro diagnostiek), wat elkeen spesifieke vereistes het vir produkte om in aanmerking te kom vir evaluering onder die EUL-prosedure.

Daar moet aan die volgende kriteria voldoen word:

  • Die siekte waarvoor die produk bedoel is, is ernstig of onmiddellik lewensgevaarlik, het die potensiaal om 'n uitbraak, epidemie of pandemie te veroorsaak en dit is redelik om die produk vir 'n EUL-beoordeling te oorweeg, bv. daar is geen gelisensieerde produkte vir die aanduiding of vir 'n kritieke subpopulasie (bv. kinders)
  • Bestaande produkte was nie suksesvol om die siekte uit te roei of uitbrake te voorkom nie (in die geval van entstowwe en medisyne)
  • Die produk word vervaardig in ooreenstemming met die huidige Goeie Vervaardigingspraktyke (GMP) in die geval van medisyne en entstowwe en onder 'n funksionele Gehaltebestuurstelsel (QMS) in die geval van IVD's en
  • Die aansoeker onderneem om die ontwikkeling van die produk (validering en verifikasie van die produk in die geval van IVD's) te voltooi en om WGO-voorkwalifikasie aansoek te doen sodra die produk gelisensieer is.

Inligting oor EUL-entstowwe

Meer inligting kan hier gevind word.

Die kontak-e-pos vir entstowwe EUL-voorleggings en meer inligting is [e-pos beskermd]

Inligting oor EUL in vitro diagnostiek

Instruksies vir vervaardigers wat die tegniese spesifikasies vir die dokumentêre bewyse uiteensit, kan hier gevind word.

Die kontak-e-pos vir IVD's EUL-voorleggings en meer inligting is [e-pos beskerm]


Abstrak

Twee van die Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)-entstowwe wat tans in die Verenigde State goedgekeur is, benodig 2 dosisse, wat 3 tot 4 weke uitmekaar toegedien word. Beperkings in entstofvoorsiening en verspreidingskapasiteit, tesame met 'n dodelike golf van COVID-19 van November 2020 tot Januarie 2021 en die opkoms van hoogs aansteeklike Erge Akute Respiratoriese Sindroom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) variante, het 'n beleidsdebat ontketen oor of om meer individue met die eerste dosis beskikbare entstowwe in te ent en die tweede dosis uit te stel of om voort te gaan met die aanbevole 2-dosis reeks soos getoets in kliniese proewe. Ons het 'n agent-gebaseerde model van COVID-19-oordrag ontwikkel om die impak van hierdie 2 inentingstrategieë te vergelyk, terwyl ons die tydelike afname in entstofdoeltreffendheid na die eerste dosis en die vlak van bestaande immuniteit in die bevolking verander het. Ons resultate toon dat 'n vertraging van ten minste 9 weke vir Moderna-entstowwe die doeltreffendheid van die inentingsprogram kan maksimeer en ten minste 'n bykomende 17,3 (95% geloofwaardige interval [CrI]: 7,8–29,7) infeksies kan voorkom, 0,69 (95% CrI: 0,52– 0,97) hospitalisasies, en 0,34 (95% CrI: 0,25-0,44) sterftes per 10 000 bevolking in vergelyking met die aanbevole 4-week interval tussen die 2 dosisse. Pfizer-BioNTech-entstowwe het ook 'n bykomende 0,60 (95% KRI: 0,37–0,89) hospitalisasies en 0,32 (95% KRI: 0,23–0,45) sterftes per 10 000 bevolking in 'n 9-week vertraagde tweede dosis (DSD) strategie afgeweer in vergelyking met die 9-week vertraagde tweede dosis (DSD) strategie -week aanbevole skedule tussen dosisse. Daar was egter geen duidelike voordeel om die tweede dosis met Pfizer-BioNTech-entstowwe uit te stel om infeksies te verminder nie, tensy die doeltreffendheid van die eerste dosis nie mettertyd afgeneem het nie. Ons bevindinge beklemtoon die belangrikheid van die kwantifisering van die eienskappe en duursaamheid van entstof-geïnduseerde beskerming na die eerste dosis ten einde die optimale tydsinterval tussen die 2 dosisse te bepaal.

Aanhaling: Moghadas SM, Vilches TN, Zhang K, Nourbakhsh S, Sah P, Fitzpatrick MC, et al. (2021) Evaluering van COVID-19-inentingstrategieë met 'n vertraagde tweede dosis. PLoS Biol 19(4): e3001211. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001211

Akademiese redakteur: Andrew Fraser Read, die Pennsylvania State University, VERENIGDE STATE

Ontvang: 28 Januarie 2021 Aanvaar: 29 Maart 2021 Gepubliseer: 21 April 2021

Kopiereg: © 2021 Moghadas et al. Hierdie is 'n ooptoegangartikel wat versprei word onder die bepalings van die Creative Commons Erkenningslisensie, wat onbeperkte gebruik, verspreiding en reproduksie in enige medium toelaat, mits die oorspronklike outeur en bron gekrediteer word.

Databeskikbaarheid: Berekeningsmodel en data/parameters is beskikbaar by: https://github.com/thomasvilches/delayed_dose Alle rou data is beskikbaar by: https://github.com/thomasvilches/delay_data.

Befondsing: Die skrywers het befondsing van die volgende bronne ontvang: SMM: Canadian Institutes of Health Research [OV4 – 170643, COVID-19 Rapid Research] TNV: São Paulo Research Foundation [18/24811-1] APG, MCF: die National Institutes of Health [ 1RO1AI151176-01 1K01AI141576-01] APG: die Nasionale Wetenskapstigting [RAPID 2027755 CCF-1918784]. Die befondsers het geen rol in studie-ontwerp, data-insameling en -analise, besluit om te publiseer of voorbereiding van die manuskrip gehad nie.

Mededingende belange: Die skrywers verklaar dat hulle geen mededingende belange het nie.

Afkortings: COVID-19, Coronavirus Disease 2019 Crl, geloofwaardige interval DSD, vertraagde tweede dosis FDA, Food and Drug Administration ICU, intensiewesorgeenheid SARS-CoV-2, Ernstige Akute Respiratoriese Sindroom Coronavirus 2


14.4 Diereseks, van visse tot voëls

Die meeste visse het eksterne bevrugting, maar baie het hoogs geritualiseerde hofmakery roetines wat hulle gebruik om 'n maat te kies. Die mannetjie sal dikwels hofmakery demonstrasies van dans, nesbou of gebiedsverdediging uitvoer. (Sien voorbeelde hiervan met kogelvisse, narvisse en trompetvisse.) Die mannetjie sal die wyfie volg, en sodra sy eiers op 'n oppervlak neersit, sal hy volg en milt (die vis semen wat sperm bevat) bo-oor neersit.

'n Paar visse (soos guppies) het inwendige bevrugting, waarin die mannetjie 'n gespesialiseerde buisvin in die vroulike voortplantingsopening plaas en sperm in haar voortplantingskanaal neerslaan.

Sommige visse is mondbroers, wat beteken dat een vis die eiers in sy mond sit vir inkubasie. Baie sikliede is moederlike mondbroeders. Vir hierdie visse lê die wyfie die eiers en tel dit dan in haar mond op. Manlike vis sal dan die vroulike vis aanmoedig om haar mond oop te maak en sal die eiers bevrug terwyl hulle in haar mond is. Vir vaderlike mondbroeiende visse sit die mannetjie die eiers in sy mond om te broei nadat hy hulle uitwendig bevrug het. Onthou die bespreking van anale-vin eier-nabootsing in Hoofstuk 4 ... Cichlid vis is fassinerend!

Amfibieë

Soos visse, het baie amfibieë eksterne bevrugting. Baie paddas en paddas het byvoorbeeld 'n hofmaakritueel waarin die paddamannetjie op die wyfie se rug ry en gespesialiseerde syfers (in wese paddaduime) weerskante van die wyfie in gespesialiseerde, sogenaamde huweliksblokkies plaas. Hierdie greep help om te verhoed dat die mannetjie padda afval terwyl die wyfie hop of rondswem. Die wyfie sit uiteindelik haar eiers neer en die mannetjie is in 'n ideale posisie om hulle te bevrug.

Figuur 14.4 Padda duim

'n Paar salamanders voer uitwendige bevrugting soortgelyk aan dié van paddas en paddas uit, maar die meeste salamanders het interne bevrugting. Manlike salamanders het nie penisse om sperm in die wyfie te deponeer nie. Hulle deponeer eerder 'n omhulde kapsule van sperm en voedingstowwe, a spermatofoor, op die grond as deel van 'n paringsritueel. ’n Wyfie kan die spermatofoor saam met haar optel cloaca ('n gekombineerde urinêre en genitale opening) en sal hierdie sperms gebruik om haar eiers inwendig te bevrug. Die meeste salamanders sal dan die bevrugte eiers lê, maar by 'n paar spesies (soos die vuursalamander) broei die eiers binne-in die wyfie uit en die wyfie gee geboorte aan larwesalamanders.

Reptiele

Reptiele (bv. akkedisse, skilpaaie, slange en krokodille) het interne bevrugting. Reptiele het 'n groot verskeidenheid penisse, sommige het 'n penis wat aan die einde vertakt is (elke punt word 'n hemipenis reptiele gebruik net een op 'n slag), en sommige skilpaaie het sambreelvormige penisse. Sommige reptiele gee geboorte aan lewende kleintjies (genoem vivipariteit) en sommige lê eiers.

Voëls

Die meeste voëls het nie penisse nie, maar verkry interne bevrugting deur kloakkontak (of "cloaca-kus"). By hierdie voëls kontak mannetjies en wyfies hul kloakas saam, tipies kortstondig, en dra sperm na die wyfie oor. Interessant genoeg het watervoëls soos eende en ganse penisse en gebruik dit vir inwendige bevrugting. Hoekom sal sommige voëls penisse vir bevrugting gebruik, terwyl ander nie?

  1. Foto deur Christophe Meneboeuf https://commons.wikimedia.org/wiki/File:RedEyesFrogs_Mating_(pixinn.net).jpg &crarr

Inleiding

Die drie letters “DNS” het nou sinoniem geword met misdaadoplossing en genetiese toetsing. DNA kan uit hare, bloed of speeksel verkry word. Elke persoon se DNA is uniek, en dit is moontlik om verskille tussen individue binne 'n spesie op te spoor op grond van hierdie unieke kenmerke.

DNS-analise het baie praktiese toepassings buite forensiese. By mense word DNS-toetsing op talle gebruike toegepas: vaderskap bepaal, genealogie opspoor, patogene identifiseer, argeologiese navorsing, siekte-uitbrekings opspoor en menslike migrasiepatrone bestudeer. In die mediese veld word DNS gebruik in diagnostiek, nuwe entstofontwikkeling en kankerterapie. Dit is nou moontlik om aanleg vir siektes te bepaal deur na gene te kyk.

Elke menslike sel het 23 pare chromosome: een stel chromosome word van die moeder geërf en die ander stel word van die vader geërf. Daar is ook 'n mitochondriale genoom, wat uitsluitlik van die moeder geërf word, wat betrokke kan wees by oorgeërfde genetiese afwykings. Op elke chromosoom is daar duisende gene wat verantwoordelik is vir die bepaling van die genotipe en fenotipe van die individu. 'n Geen word gedefinieer as 'n volgorde van DNS wat vir 'n funksionele produk kodeer. Die menslike haploïede genoom bevat 3 miljard basispare en het tussen 20 000 en 25 000 funksionele gene.

As 'n Amazon Associate verdien ons uit kwalifiserende aankope.

Wil jy hierdie boek aanhaal, deel of wysig? Hierdie boek is Creative Commons Attribution License 4.0 en jy moet OpenStax toeskryf.

    As jy die hele of 'n gedeelte van hierdie boek in 'n gedrukte formaat herverdeel, moet jy die volgende erkenning op elke fisiese bladsy insluit:

  • Gebruik die inligting hieronder om 'n aanhaling te genereer. Ons beveel aan om 'n aanhalingsinstrument soos hierdie een te gebruik.
    • Skrywers: Mary Ann Clark, Matthew Douglas, Jung Choi
    • Uitgewer/webwerf: OpenStax
    • Boektitel: Biologie 2e
    • Publikasiedatum: 28 Maart 2018
    • Plek: Houston, Texas
    • Boek URL: https://openstax.org/books/biology-2e/pages/1-introduction
    • Afdeling-URL: https://openstax.org/books/biology-2e/pages/14-introduction

    © 7 Januarie 2021 OpenStax. Handboekinhoud wat deur OpenStax vervaardig word, is gelisensieer onder 'n Creative Commons Attribution License 4.0-lisensie. Die OpenStax-naam, OpenStax-logo, OpenStax-boekomslae, OpenStax CNX-naam en OpenStax CNX-logo is nie onderhewig aan die Creative Commons-lisensie nie en mag nie sonder die vooraf en uitdruklike skriftelike toestemming van Rice University gereproduseer word nie.


    Immunoterapie

    Immunoterapie sluit in die gebruik van sekere komponente van die immuunstelsel (teenliggaampies, selle, sitokiene, ens.) vir die behandeling van verskeie kankers en outo-immuunsiektes en die manipulasie van die immuunstelsel deur middel van entstowwe vir die voorkoming en behandeling van aansteeklike en allergiese siektes ( Fig. 1).

    Voorbeelde van immunoterapie, insluitend die gebruik van entstowwe, monoklonale teenliggaampies, samesmeltingsproteïene, bakterieë, onkolitiese virusse, sitokiene en verskillende tipes sellulêre immunoterapie: chimeriese antigeenreseptor (CAR) T-selle, dendritiese en mesenchimale selle, tumor-infiltrerende limfosiete, regulatoriese (Treg) en gamma/delta (Tγ/δ) T-selle, limfosiet-geaktiveerde moordenaar (LAK) en natuurlike moordenaar (NK) selle

    Immunoterapie wat mikroörganismes of hul komponente in entstowwe gebruik, is eeue gelede vir die eerste keer toegepas op oplosbare stowwe soos poli- en monoklonale teenliggaampies, sowel as sitokiene, word vir baie jare gebruik, maar onlangs het sellulêre immunoterapie in die kliniese praktyk na vore gekom. Alhoewel immunoterapie vir baie siektes (infeksies, outo-immuunsiektes, makulêre degenerasie, allergiese siektes, ens.) gebruik kan word, word dit die meeste in die kankerveld gebruik. Die hoofdoel is om die gewas te vernietig, hetsy direk of indirek (deur die pasiënt se immuunstelsel te verbeter), terwyl dit groter spesifisiteit en minder newe-effekte bied as wat deur konvensionele terapieë verleen word.

    Patogene en entstowwe vir aansteeklike siektes

    Immunoterapie wat met patogene geassosieer word, is eers gekoppel aan die voorkoming van aansteeklike siektes, vanaf variolisering (in die X eeu), gevolg deur Edward Jenner se inenting teen pokke (in die XVIII eeu) en daarna baie ander voorkomende entstowwe vir aansteeklike siektes. Die groot vooruitgang in die kennis oor aansteeklike siektes het in die negentiende eeu plaasgevind, maar die XX en XXI eeue is duidelik die inenting eeue, soos baie nuwe suksesvolle entstowwe (met verswakte of dooie patogene, subeenhede, rekombinante proteïene, koolhidrate of DNS) ingebring het. teen 'n verskeidenheid patogene.Tans is entstowwe van die faktore wat saam met higiëne, antibiotika en chirurgie die meeste lewens red 181 . Inenting het die uitwissing van pokkeinfeksie wêreldwyd in 1980 moontlik gemaak, en ons is redelik naby aan die uitwissing van polio 182 . Nuwe en beter entstowwe word egter dringend benodig, bv. 'n entstof teen die nuwe koronavirus 2019, SARS-Cov-2 algemene patogene, soos menslike immuniteitsgebrekvirus (MIV) parasiete, soos Plasmodium spp., wat malaria en bakterieë produseer, soos Mycobacterium tuberculosis. Anti-entstofgroepe in meer gegoede lande stel die samelewing egter in gevaar vir die terugkeer van die ernstige siektes wat amper vergete was, soos witseerkeel en tetanus 183 , met 'n toename in masels by ongeënte mense op epidemiese vlakke, wat dus baie ontken. van die vooruitgang wat oor baie jare gemaak is.

    Terapie met mikroörganismes

    Bakterieë

    Heel patogene of hul produkte kan ook gebruik word in menslike terapie vir sommige tipes kanker. Aan die einde van die XIX eeu het die vader van immunoterapie, dr. Coley, die gebruik van uittreksels uit kulture van Streptococcus pyogenes en Serratia marcescens 184 (genoem Coley se toksien) vir die behandeling van pasiënte met sarkoom, limfoom, testiskanker, ens., maar as gevolg van veranderlike resultate en inderdaad gevalle van dood, is hierdie behandelings gestaak. Later, as gevolg van die navorsing oor kanker wat deur Dr Lloyd J. Old with Mikobakterieë, basil Calmette-Guérin (BCG) is in 1976 deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur vir gebruik in 'n terapeutiese prosedure vir blaaskanker—'n behandeling wat vandag nog in gebruik is 185 186 .

    Meer onlangs, en met die verhoogde kennis van die menslike mikrobioom, het die gebruik van mikroörganismes in terapie 'n herlewing gesien. Sommige derminfeksies, soos dié wat deur Clostridium difficile, kan genees word met die oordrag van dermbakterieë vanaf gesonde mense (ontlastingoorplanting) 187 . Talle ander pogings om mikroörganismes te gebruik om inflammatoriese siektes te genees (Crohn se siekte, ulseratiewe kolitis, ens.) het beperkte sukses behaal 188, wat daarop dui dat hierdie tipe terapie baie meer kompleks is as wat aanvanklik verwag is. Gevolglik is baie meer studies nodig om te verseker dat hierdie benadering vir genesende immunoterapie gebruik kan word. Navorsers werk ook aan geneties gemodifiseerde of kunsmatige bakterieë (bv Salmonella enterica, Listeria monocytogenes of Lactobacillus lactis), maar slegs beperkte effekte is tot op hede waargeneem 189 .

    Onkolitiese virusse (OVs)

    Alhoewel die gebruik van bakterieë in antitumorale terapie grootliks beperk is, neem die gebruik van terapeutiese virusse toe. Virusgebaseerde terapie is in die 1990's ingestel met die gebruik van adenovirus, maar eers in onlangse jare is dit in die praktyk in die kliniek gebruik. Onkologiese virusse 190 het die vermoë om tumorselle op 'n voorkeur wyse aan te val en immunogeniese seldood (ICD) en gasheer-antitumor-immuniteit te veroorsaak (Fig. 2).

    Onkolitiese virusse repliseer binne tumorselle, wat sellise veroorsaak. Daarbenewens veroorsaak die uitdrukking van virale antigene 'n antivirale immuunrespons wat help om tumorselle te vernietig

    Die eerste virus wat goedgekeur is vir gebruik in terapie was 'n rekombinante onkolitiese adenovirus genaamd H101, wat in 2005 deur die China Food and Drug Administration (CFDA) gelisensieer is vir die behandeling van kop- en nekkarsinoom in kombinasie met chemoterapie 191 . Tien jaar later is die onkolitiese verswakte-gemodifiseerde virus herpes simplex I-talimogene laherparepvec (T-VEC, Imlygic®) deur beide Europese (EMEA) en Amerikaanse (FDA) agentskappe goedgekeur vir die behandeling van melanoom 192 . Die virus word gewysig deur die invoeging van menslike GM-CSF en verwydering van die ICP47 geen. Sedert die goedkeuring van T-VEC het 'n nuwe era aangebreek oor die gebruik van OV's in kankerterapie 193,194.

    Tans is onkolitiese virusse van die Adenoviridae, Herpesviridae, Picornaviridae, Reoviridae en Poxviridae families is in verskillende fases van kliniese studies vir verskeie tipes gewasse 194,195. Byvoorbeeld, reovirus teen breingewasse (alleen of gekombineer met ander terapieë) 196 of Maraba virus teen trippel-negatiewe borsgewasse bied 197 198 hoop aan pasiënte met hierdie tipe kanker.

    Virale volgordes kan deur genetiese ingenieurstegnieke verander word, wat die virus meer geneig maak om sommige selle te besmet en virale infiltrasie en tumortropisme te verbeter. Kombinasies met ander komponente (immunomoduleerders, middels en sitokiene) word ook ondersoek om antivirale immuniteit te onderdruk en antitumorale sitotoksisiteit 199 te verbeter.

    Ander entstowwe

    Entstowwe vir kankervoorkoming

    Dit is duidelik dat sekere virusse en bakterieë 'n rol speel in die ontwikkeling van kanker. Virusse soos genitale herpes, hepatitis B, Epstein Barr of menslike papilloma en bakterieë soos bv. Helicobacter pylori is geassosieer met kankers van die baarmoeder en lewer, in Burkitt se limfoom, en mondelinge/genitale en maagkanker, onderskeidelik 200 . Daarom bied immunisering teen hierdie patogene beskerming nie net teen infeksie nie, maar ook teen kanker.

    Terapeutiese entstowwe

    Sodra 'n siekte ontwikkel het, is die bedoeling van 'n terapeutiese entstof om die patologie daarvan uit te skakel of te verminder. Entstowwe word dus gebruik vir gevalle van allergieë, kankers en outo-immuun siektes.

    Allergie (tipe 1)

    Allergeen-spesifieke immunoterapie (AIT) het ten doel om die immuunstelsel teen 'n allergeen te moduleer en sodoende die natuurlike verloop van die allergiese siekte te verander en langdurige voordele te verleen 201 . Die basiese AIT behels die bekendstelling van herhaalde dosisse allergeen (óf inspuitbare of sublinguale allergeen uittreksel tablette) en dikwels in eskalerende dosisse op 'n beheerde wyse, gevolg deur 'n onderhoudsfase. In gevalle waar langdurige verdraagsaamheid verkry word, kan terapie gestaak word. Allergeen-ekstrakte kan verkry word van verskillende bronne, soos kathare en -pels, myte, verskillende tipes stuifmeel, gifproteïene, voedsel, ens. Allergie-entstowwe is tans die enigste doeltreffende terapie wat die vordering van die siekte kan stop, want behandeling met anti -inflammatoriese middels, soos anti-histaminiese middels of kortikoïede, versag die simptome van die allergiese prosesse maar verander nie die natuurlike verloop van die siekte nie 202,203 .

    Daar is getoon dat AIT die aktivering van antigeen-spesifieke Tregs en IL-10-produserende Bregs (Br1) subtipe selle veroorsaak, wat gekombineer word met anergie wat veroorsaak word deur Th2-selle 201 en die produksie van allergeen-spesifieke IgG-teenliggaampies wat met IgE kan meeding vir binding aan allergene 204 .

    In die verlede is die meeste entstowwe ontwikkel met behulp van natuurlike allergeenekstrakte. Beduidende vordering is egter in onlangse jare gemaak om die allergeen korrek op molekulêre vlak te karakteriseer, en sommige van hierdie allergene word nou geproduseer deur rekombinante tegnologieë, nukleïensuur-gebaseerde strategieë of sintetiese peptiedchemie 205 .

    Kanker

    Nog 'n terapeutiese benadering vir entstowwe is op die gebied van kanker. Terapeutiese kanker-entstowwe wat self- of nie-self-pasiënt tumor lysate, virale vektore, gemuteerde tumor proteïene of peptiede bevat, onder andere tipes 206 toegedien in die teenwoordigheid van adjuvante kan die immuunstelsel aktiveer om antitumorale reaksies 207 te veroorsaak. Die doel is om die Th- en Tc-selkompartemente te aktiveer om spesifieke sitotoksiese T- en NK-selle wat teen tumorselle gerig is, uit te brei.

    Sommige entstowwe is meer immunogenies as ander, en hierdie effek kan verband hou met verskeie faktore, soos die tipes/getalle genetiese mutasies in die gewas, uitdrukking van neo-antigene, produksie van virale proteïene, 'n immuunonderdrukkende omgewing, gebrek aan uitdrukking van histoversoenbaarheidskompleks molekules, ens., wat saam die groot variasie in tumor eliminasie 208 kan verklaar. Terapeutiese kanker-entstowwe is oor die algemeen baie veilig, en groot sekondêre effekte is nie waargeneem nie, hoewel groot verskille in pasiëntreaksies bespeur word. Boonop kan hierdie strategie gebruik word in samewerking met ander komplementêre terapieë 209, soos monoklonale teenliggaampies, chemoterapie of sellulêre terapie 209,210. Verskeie pasiënte neem tans deel aan kliniese proewe en ontvang terapeutiese kanker-entstowwe teen verskillende tipes gewasse, soos long (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04397926), prostaat (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03525652) of pankreas (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04161755), met behulp van individuele of gekombineerde terapieë.

    Outo-immuniteit

    In die geval van terapeutiese entstowwe vir outo-immuun siektes, soos veelvuldige sklerose, diabetes, Myasthenia gravis of Guillain Barré-sindroom, is die bedoeling om verdraagsaamheid teen self-antigene te veroorsaak deur die aktivering van regulatoriese selle (Tregs en Bregs) en tolerogeniese dendritiese selle, vermy dus die immuunrespons op selfkomponente 211 . Weens die groot verskeidenheid outo-immuun siektes, die verskillende etiologieë en uitgebreide variasie, selfs in dieselfde tipe siekte, is dit baie moeilik om 'n entstof te ontwerp wat nuttig kan wees vir 'n wye reeks pasiënte.

    Verskeie navorsers verkry egter goeie resultate in diermodelle met nanostrukture en peptiede wat spesifieke verdraagsaamheid induseer, en daar word voorspel dat hierdie tipe terapieë in die nabye toekoms toegepas sal word op pasiënte wat aan outo-immuun siektes ly (hersien deur Serra en Santamaria 212).

    Poliklonale teenliggaampies (pAbs)—seroterapie

    Die ontdekking van teenliggaampies deur Dr. E. von Behring en Kitasato 213 aan die einde van die XIX eeu het die potensiaal van teenliggaampies uitgelig om tetanus- en witseerkeel-toksiene te neutraliseer. Hierdie ontdekking het die weg oopgemaak om die potensiële kliniese toepassings van konvensionele antiserumbevattende poliklonale teenliggaampies van geïmmuniseerde diere/mense 214 te ondersoek. Hierdie "seroterapie" is geïnisieer deur Dr Roux en Dr Yersin, wat anti-difterie-serum gebruik het om verskeie kinders te behandel 215 . Na hierdie aanvanklike sukses is die gebruik van seroterapie verhoog vir gebruik teen witseerkeel en ander siektes, maar het ook gelei tot die identifisering van probleme, soos immunogenisiteit met die vorming van immuunkomplekse (Arthus-reaksie), die veranderlikheid en beperking van die teenliggaampies, die inhoud van 'n mengsel van klasse en subklasse teenliggaampies met verskillende biologiese aktiwiteite, en hul tydelike effekte. Om al hierdie redes was terapie met poliklonale teenliggaampies baie beperk tot spesiale gevalle, soos die gebruik van gamma-globuliene vir die voorkoming van Rhesus (RH) moeder-fetale onverenigbaarheid en tetanus of slanggif toksisiteit 216 .

    Met die identifikasie van gamma-globulien-tekort pasiënte deur Dr Bruton in 1952 217, is die gebruik van immunoglobuliene as terapeutiese molekules vir die behandeling van humorale immuniteitsgebreke begin. Sommige probleme is egter in die aanvanklike fases ondervind, meestal wat verband hou met die serumvoorbereiding en samevoeging/fragmentasie van teenliggaampies. Sedert hulle aanvanklike gebruik is verskeie pogings aangewend om onsuiwerhede te vermy en om die suiweringsproses te verbeter, en verskeie kommersiële produkte is nou beskikbaar (as binneaarse of subkutane preparate). Tans word baie pasiënte met humorale immuniteitsgebreke suksesvol behandel om te verhoed dat hulle aansteeklike siektes opdoen. Meer onlangs het die terapeutiese toepassings van immunoglobuliene uitgebrei na ander siektes, soos teen COVID-19 wat veroorsaak word deur SARS-Cov-2-infeksie (sien hieronder), outo-immuunafwykings en Kawasaki-sindroom by kinders 218 . Die voordelige effekte blyk te wees bemiddel deur verskeie immunologiese meganismes, insluitend virale neutralisasie, inhibisie van inflammatoriese selle en aktivering van immuunreguleerders 214.

    Monoklonale teenliggaampies (mAbs)

    Die ontwikkeling van monoklonale teenliggaampies (mAbs) deur C. Milstein en G. Köhler in 1975 219 (Nobelpryswenners vir Fisiologie/Geneeskunde in 1984) het medisyne en immunologie heeltemal verander, saam met baie ander dissiplines. Monoklonale teenliggaampies word vervaardig uit die samesmelting van twee selle om 'n hibriede sel of hibridoom met twee kenmerke te genereer, dit wil sê die produksie van een spesifieke teenliggaam en onsterflikheid. Dr. Milstein word beskou as die vader van moderne immunologie vir sy deurslaggewende bydrae 220 . Die ontwikkeling van baie verskillende mAbs het die identifikasie van nuwe molekules en die ontwikkeling van meer akkurate diagnostiese benaderings moontlik gemaak, spesifieke, vinnige en goedkoop tegnologiese prosesse vir die suiwering/konsentrasie van verbindings en beter en meer spesifieke terapie. mAbs kan nou teen spesifieke teikens gebruik word volgens die konsep van die "magic bullet", 'n term wat dr. Paul Ehrlich aan die begin van die XX eeu geskep het (hersien in ref. 221).

    Talle verskillende muis- en rot-mAbs is teen verskeie molekules geproduseer, maar as gevolg van hul muriene oorsprong het pasiënte wat met hierdie mAbs behandel is, aan hipersensitiwiteit en immuunresponse gely 222,223. Die meeste mAbs wat tans in kliniese toepassings gebruik word, word dus aan radioaktiewe elemente gekoppel en vir diagnostiese doeleindes gebruik (Tabel 2).

    In 'n poging om immunogenisiteit te vermy, is mAb's daarna deur genetiese ingenieursbenaderings gemodifiseer om meestal volgordes van menslike oorsprong te dra. Verskeie navorsingsgroepe en maatskappye het chimeriese en gehumaniseerde mAbs ontwikkel (Tabel 2), en hierdie mAbs het bykomende modifikasies ingesluit, soos veranderinge in die koolhidrate (glikosilering) en/of teenliggaampiesstreke, met die doel om hul terapeutiese werking 224,225,226,227,228 te verbeter. Verder het fragmente van rekombinante teenliggaampies (Fabs, enkelketting Fvs, verskillende V-streke, samesmeltingsproteïene, kleiner teenliggaampies, ens.) die veranderlikheid van hierdie potensiële terapeutiese middels verhoog.

    Die generering van ten volle menslike mAbs het meer tyd geneem as gevolg van tegniese probleme en etiese kwessies, daarom het navorsers alternatiewe metodes vir konvensionele benaderings gesoek, soos die ontwikkeling van transgeniese diere wat menslike immunoglobuliengene dra deur gebruik te maak van minilokus vektore, kunsmatige gis/menslike chromosome of P1 vektore. Die generering van uitklopmuise (waarin muise nie Ig-gene het nie) en verdere kruisings met transgeniese muise wat menslike teenliggaampievolgordes dra, het gelei tot die generering van muisstamme wat ten volle menslike mAbs 229,230 kon produseer. Ander inisiatiewe, soos die generering van immuungebreke muise waarin menslike beenmurg of biblioteke van rekombinante fage wat menslike veranderlike gene dra, hersaamgestel is, het die ontwikkeling van meer volledig menslike teenliggaampies moontlik gemaak (Tabel 2). Sir Greg Winter, Nobelpryswenner in Chemie in 2018 231,232, het die pionier geword van mAb-humanisering deur die genetiese manipulasie van 'n teenliggaam (Campath 1), wat later 'n volledig menslike teenliggaam (antitumornekrosefaktor alfa, TNF-a) ontwikkel het deur rekombinante fage te gebruik. tegnologie 225,233,234. Verskeie maatskappye ontwikkel tans menslike teenliggaampies deur hierdie en nuwe tegnologieë te gebruik (hersien in 225,227,233,234).

    Sedert 1975 het die lys van goedgekeurde mAbs vir menslike terapie steeds toegeneem (Tabel 2), en baie meer mAbs is in kliniese proewe 235,236,237. Die veelsydigheid van mAbs is gebaseer op 'n ander werkingsmeganisme 238:

    Neutralisasie/blokkering van oplosbare elemente. Byvoorbeeld, die neutralisering van sitokiene (TNF-α) en groeifaktore (vaskulêre endoteelgroeifaktor) verhoed die vertoon van hul effekte, dit wil sê onderskeidelik inflammatoriese en angiogeniese effekte 239,240.

    Komplement aktivering. IgG/IgM-teenliggaampies aktiveer die komplementkaskade volgens die klassieke roete, wat lei tot die dood van die teikensel 241,242.

    Sitotoksisiteit bemiddel deur NK-selle. NK-selle kan mAb-dood van teikenselle fasiliteer. Die mAb, na binding aan 'n teikensel, kan aan Fc-reseptore op die oppervlak van NK-selle heg om die vrystelling van gransieme en perforien te aktiveer, en sodoende seldeikendood 243,244 te veroorsaak.

    Induksie van seldood deur apoptose. Sekere mAbs gerig teen sommige membraanmolekules kan apoptose 243 direk aktiveer.

    Blokkeer aktiveringsseine. Teenliggaampies kan sommige membraanreseptore blokkeer en selaktivering/proliferasieaktivering/proliferasie 243,245 vermy.

    Draers van gifstowwe, pro-dwelms, ensieme en radioaktiewe elemente. mAbs is in staat om uitgesoekte verbindings rondom teikenselle te konsentreer, wat 'n baie meer selektiewe terapie bied as konvensionele chemo- of radioterapie 244 .

    Kontrolepunt inhibeerders. Lei tot 'n onlangse rewolusie in kankerterapie, kan die identifikasie van verskeie inhiberende molekules deur mAbs geblokkeer word, wat dus lei tot die aktivering en verspreiding van antitumorale T-selle. Molekules soos CTLA-4 en PD1 en sy ligand PDL-1, handhaaf immuunselle onder gekontroleerde toestande. Dit is egter moontlik om die antitumorale immuunresponse te heraktiveer deur sommige van hierdie molekules met mAbs te blokkeer, óf gerig op slegs een van hulle óf deur verskeie teenliggaampies in kombinasie te gebruik (byvoorbeeld teen CTLA-4 en PD1) 246 .

    Die resultate wat met hierdie terapeutiese mAbs teen kontrolepunt-inhibeerders in sommige soorte kanker verkry is, was ongelooflik. Vir hul bydrae tot die begrip van die rolle van CTLA-4 247 en PD-1 248, het die Sweedse akademie die Nobelprys in 2018 aan onderskeidelik dr. J.P. Allison en dr. T. Honjo 249 gegee. Hierdie terapie is egter om verskeie redes nie doeltreffend in alle soorte kankers nie, soos die uitdrukking van hierdie en ander kontrolepunt-inhibeerders in immuunselle, die aantal antitumorale selle in elke pasiënt, 'n immuunonderdrukkende mikro-omgewing, die tempo van kankermutasies, en die uitdrukking van histoversoenbaarheid molekules.

    Rekombinante proteïene

    Daar is 'n groot lys van rekombinante proteïene wat tans vir menslike terapie gebruik word, insluitend interleukien 2 (IL-2), interferone (IFNs) en GM-CSF.

    IL-2 is in 1976 geïdentifiseer as 'n groeifaktor vir T-limfosiete, en kort daarna het dr. Rosenberg dit in antitumorale terapie begin gebruik 250,251. Jare later, in 1991, is IL-2 deur die FDA goedgekeur vir pasiënte met metastatiese nierkanker en in 1998 vir die behandeling van metastatiese melanoom 251 .

    Interferon (IFN) is in 1957 deur Isaacs en Lindenmann 252 beskryf. Die interferonfamilie is die grootste familie sitokiene en word in drie verskillende tipes (I, II en III) geklassifiseer. Tipe I IFNs (insluitend IFN-α en IFN-β) vertoon verskeie molekulêre aksies wat baie relevant kan wees vir gebruik in terapie vir 'n reeks patologieë (soos outo-immuun siektes en kankers) 253 . In 1986 het die FDA menslike IFN-α2a en IFN-α2b goedgekeur vir pasiënte met harige sel leukemie en later vir pasiënte met veelvuldige sklerose. Sedert hul aanvanklike gebruik is hierdie interferonspesies goedgekeur vir baie ander siektes, insluitend chroniese hepatitis B en C, limfoom, gevorderde melanoom, en as adjuvante saam met ander terapieë vir verskeie tipes kankers 254,255.

    Nog 'n sitokien is GM-CSF, wat die produksie van granulosiete en monosiete van beenmurg-miëloïde stamvaders aktiveer en het adjuvante antitumorale effekte 256,257 getoon. Ander sitokiene, soos IL-5, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18 en IL-21 258,259, word in verskeie kliniese proewe getoets, en daar word verwag dat sommige van hulle, óf alleen of in kombinasie, kan gebruik word in toekomstige antitumorale terapie.

    Ander rekombinante proteïene is reeds op die mark, waarvan sommige van teenliggaampies afgelei is, met sekere voordele soos klein grootte, lae immunogenisiteit en algemene gemak van produksie. Voorbeelde is etanercept en abatacept (CTLA-4 Ig), wat onderskeidelik in 2000 en 2007 deur die Europese Medisyne-agentskap goedgekeur is. Eersgenoemde is 'n chimeriese proteïen wat die eksterne gedeelte van die tumor nekrose faktor (TNF) reseptor wat gekoppel is aan die IgG Fc streek, wat oplosbare TNF vang om sy inflammatoriese effekte te blokkeer 260 dra. Laasgenoemde voorbeeld is 'n samesmeltingsproteïen wat die ekstrasellulêre gedeelte van menslike CTLA-4 en IgG1 Fc kombineer. Abatacept is 'n mededingende inhibeerder wat T-selaktivering blokkeer en kan gebruik word in die behandeling van inflammatoriese siektes soos rumatoïede artritis 261 .

    Sellulêre immunoterapie

    Natuurlike moordenaar (NK) en limfokien-geaktiveerde moordenaar (LAK) selle

    Natuurlike moordenaar (NK) selle is in die 1970's beskryf op grond van hul vermoë om tumorselle te elimineer sonder vooraf sensitisering, met verskille waargeneem in vergelyking met spesifieke sitotoksiese T-selle (wat geaktiveer word op grond van die herkenning van die teikenselle) 262,263. In 1985 het Piontek et al. gerapporteer dat NK-selle die vermoë het om by voorkeur selle dood te maak wat die uitdrukking van die belangrikste histoversoenbaarheidskompleks klas I-molekules 264,265 verloor het.

    Limfokien-geaktiveerde moordenaar (LAK) selle is 'n heterogene populasie wat nie net NK insluit nie, maar ook NKT en T selle, wat in 'n in vitro kultuur van perifere bloed mononukleêre selle (PBMCs) in die teenwoordigheid van IL-2 266 gegenereer kan word. Dr Rosenberg en medewerkers het studies uitgevoer met behulp van hierdie selle in die teenwoordigheid van IL-2 (hersien deur Rosemberg 251). Hierdie LAK-selle het goeie antitumorale reaksies getoon in 22% van die melanoompasiënte wat dit as terapie ontvang het 250 . Sekondêre effekte soos lewertoksisiteit en die uitbreiding van die Treg-bevolking het egter hul terapeutiese effek beperk. Navorsers het begin om nuwe rekombinante IL-2 met sommige mutasies te ontwerp om die aktivering van Tregs 267 te vermy, met die koppeling daarvan aan poliëtileenglikol (PEG) om sy halfleeftyd en doeltreffendheid 268 te verhoog.

    Nog 'n sitokien wat later beskryf word, IL-15, het in baie opsigte ooreenkomste met IL-2 getoon 269, en dit het 'n paar unieke voordele gehad, soos die kapasiteit om NK en sitotoksiese T-selle (Tc) te aktiveer, maar nie Tregs nie. IL-15 word in verskillende weergawes gebruik (alleen as 'n heterodimeer met reseptor IL-15/IL15Ra of IL15Ra IgFc, of in 'n agoniskompleks met ALT-803) 269 en in kombinasie met ander terapieë in verskeie kliniese proewe (voorbeelde: NCT01021059, NCT03905135 en NCT03759184).

    Meer onlangs het navorsers hul aandag gevestig op ander sitokiene en kombinasies (soos IL-15, IL-12 en IL-18) 270, wat in staat is om NK-selle in vitro te aktiveer en 'n goeie response in diermodelle te veroorsaak. In sommige menslike kliniese proewe is remissie waargeneem vir pasiënte met akute myeloïde leukemie 271,272, wat die opsies vir die gebruik van NK-selle in die behandeling van hierdie patologie verbreed.

    Die eienskappe van NK-selle openbaar hul veelsydigheid as behandelings teen gewasse. NK-selle is in staat om gewasse deur verskeie meganismes dood te maak, insluitend reseptor-gemedieerde sitotoksisiteit, teenliggaamafhanklike sel-gemedieerde sitotoksisiteit (ADCC) en dood-reseptor-gemedieerde apoptose, maar hulle skei ook sitokiene soos interferon gamma af wat die antitumorale adaptiewe immuunrespons verbeter . NK-sel aanneemoordrag (hetsy outoloë of allogeniese NKs) word tans in kliniese proewe vir hematologiese siektes en soliede gewasse getoets, en talle navorsingsgroepe het hul potensiaal in ander situasies, soos oorplantingverwerping en swangerskap, erken. NK-sellyne, geheueagtige NK-selle en stamsel-afgeleide NK-selle is bykomende tipes selle wat vir tumor-immunoterapie gebruik kan word 273 .

    Wat ander sellulêre terapieë betref, word NK-selle as plaasvervangers vir T-selle vir gebruik by transformasie met 'n chimeriese teenliggaamreseptor (CAR) ondersoek (sien hieronder).

    Dendritiese selle

    Paul Langerhans het dendritiese selle in menslike vel in 1868 274 geïdentifiseer, maar hierdie selle is eers in 1973 genoem deur Dr Ralph M. Steinman (Nobelprys in 2011) en Dr Zanvil A. Cohn, wat die term gekies het omdat die selmorfologie, met lang verlengings, lyk soos dié van neuronale dendriete 275 . By mense word dendritiese selle verkry uit verskillende bronne wat wissel in oorsprong, rypwordingstoestand en weefselverspreiding (vel, limfoïede weefsel, sirkulerende selle). Onder die hooftipes dendritiese selle is plasmositoïede konvensionele myeloïede DC1 en DC2, pre-DC en monosiet-afgeleide dendritiese selle. In die epidermis is daar drie tipes: Langerhans-selle (LC), monosiet-afgeleide LC-agtige selle en inflammatoriese dendritiese epidermale selle (IDECS) 276. Soos hierbo aangedui, is DC's antigeen-presenterende selle en is die enigste selle wat in staat is om naïewe T-limfosiete te aktiveer. 'n Subpopulasie van DK'e voer ook 'n proses uit wat as kruisaanbieding bekend staan. Op hierdie manier fasiliteer hulle die aktivering van beide helper en sitotoksiese T limfosiete 277. Benewens hul deelname aan die immuunrespons, kan hulle in antitumorale terapeutiese entstowwe 277,278 gebruik word.

    Dit is moontlik om 'n tipe bloedmonosiet-afgeleide dendritiese sel te genereer in die teenwoordigheid van 'n mengsel van sitokiene in kultuur 279 - 'n proses wat hul daaropvolgende rypwording en aktivering in die teenwoordigheid van tumorantigene (sellisate, rekombinante of gesuiwerde antigene, peptiede, RNA, DNA en virale vektore 280 ). Hierdie selle kan ook verkry word vanaf beenmurg hematopoietiese CD34 + stamvaderselle 281 . Ander bronne, soos sirkulerende of veldendritiese selle, is relatief skaars en word dus nie gewoonlik gebruik nie.

    Na hul differensiasie en aktivering in vitro 278,282, word DC's aan tumorantigene blootgestel en terug in die pasiënt toegedien (óf deur bloedinfusie of ingespuit in gebiede naby die limfknope of selfs direk daarin) om die sekondêre limfoïede organe so gou as moontlik te bereik. , op watter punt hulle antigene aan die T-selle kan aanbied. Hierdie benadering is 'n tipe geïndividualiseerde terapie en is dus duur.

    Die eerste goedgekeurde entstof waarin outoloë dendritiese selle gebruik is, was Sipuleucel-T (Provenge) 283, wat 'n behandeling was vir prostaatkanker wat weerstandbiedend was vir hormonale behandeling. Immunoterapie met dendritiese selle word tans in meer as 200 kliniese proewe getoets vir verskeie gewasse: brein, pankreas, mesothelioom, melanoom en vele ander (ClinicalTrials.gov Identifiseerders: NCT01204684, NCT02548169, NCT026489823, onderskeidelik NCT026489823, en NCT000ly NCT4, en onderskeidelik NCT4). Die data dui aan dat die terapie goed verdra word en in sommige proewe tot verhoogde pasiëntoorlewing gelei het. Verder is volledige genesing en gedeeltelike remissie-uitkomste ook waargeneem. Die gebrek aan doeltreffendheid op ander toetse was waarskynlik te wyte aan die teenwoordigheid van immuunonderdrukkende faktore in die tumoromgewing.

    Nog 'n terapeutiese gebruik van dendritiese selle behels hul induksie van immuunonderdrukking beide in oorplantings en in outo-immuun siektes 284 . In 'n outo-immuun patologie soos veelvuldige sklerose, is die bedoeling om stabiele tolerogeniese dendritiese selle te bereik wat teen sommige outo-antigene (soos miëlienpeptiede) kan optree in die teenwoordigheid van vitamien D3, deksametasoon of ander middels 285 . Fase I kliniese proewe het oor die algemeen goeie verdraagsaamheid teenoor hierdie terapie getoon sonder ernstige nadelige effekte 286 .

    Groter beheer van hierdie behandeling is egter in verskeie opsigte nodig om die beste terapeutiese resultate te verkry 284 bv. die tipe dendritiese selle en ex vivo differensiasie, die antigene wat gebruik word en die inspuitroete is belangrike oorwegings.

    Gamma/delta T-selle (Tγ/δ)

    Menslike T-selle wat γ/δ TCR-selle uitdruk, het interessante eienskappe, insluitend die vermoë om 'n wye reeks tumorselle dood te maak. Die voordele van hierdie selle in kankerterapie is gebaseer op hul onafhanklikheid van MHC-uitdrukking op tumorselle en dat hul relatiewe onsensitiwiteit vir sommige inhibeerdermolekules (soos PD-1). Die aanvanklike kliniese toediening, met die aanneemlike oordrag van outoloë Vδ2+ selle na ex vivo uitbreiding, het slegs sporadiese response getoon 287, en verskillende verkennende studies word tans uitgevoer om hul kliniese terapeutiese gebruik te verhoog. Allogene Vδ2+ selle word ook ondersoek in kankerterapie, bv. hulle word gebruik teen refraktêre hematologiese maligniteite 288 en gevorderde cholangiokarsinoom 289 .

    Regulerende T-selle (Tregs)

    Alhoewel die basis van immuunregulering eeue gelede voorgestel is, is regulatoriese T-selle beskryf deur Sakaguchi et al. as CD4+ CD25+ natuurlike regulerende T-selle 290 wat die vurkkopboks P3-transkripsiefaktor (foxp3) 291 uitgedruk het. Later is geïnduseerde of adaptiewe regulatoriese T-selle ook geïdentifiseer, insluitend verskillende subgroepe wat verskeie fenotipiese merkers dra en verskeie sitokienafskeidingsprofiele 292 uitdruk. Al hierdie faktore speel deurslaggewende rolle in die handhawing van immunologiese selfverdraagsaamheid deur outoreaktiewe T-selle te onderdruk.

    Die manipulasie van Tregs om terapeutiese uitkomste te bereik is 'n veld van groot belangstelling, as gevolg van beide hul uitbreiding en aktivering in siektes, soos allergiese en outo-immuun siektes, en as 'n potensiële teiken vir kanker immunoterapie 293 .

    Tumor-infiltrerende limfosiete (TIL's)

    Limfosiete wat soliede gewasse infiltreer, word tumor-infiltrerende limfosiete (TILs) genoem. In 1957 het Thomas en Burnet voorgestel dat die immuunstelsel tumor-immuun-waaksaamheid uitvoer, met limfosiete as sentinel-selle wat lei tot die uitskakeling van somatiese selle wat deur spontane mutasies getransformeer is 294,295.

    Sedert die einde van die 1980's het dr. Rosenberg probeer om die effektiewe gebruik van TIL's te bewys en te verbeter. Die proses begin met chirurgie en die isolasie van TILs van 'n gewas, gevolg deur TIL-aktivering in kultuur in die teenwoordigheid van sitokiene, sellulêre uitbreiding en uiteindelik herinfusie in die pasiënt. Sedert sy ontstaan ​​is hierdie terapie merkbaar verbeter, met 'n toename in optimale response van minder as 30% tot die huidige 50-75%, in sommige gevalle. Hierdie hoër sukseskoerse is veral te danke aan die voorafgaande voorbereiding van die pasiënt, insluitend die uitputting van limfoïede weefsels, om 'n uitbreiding van regulatoriese selle 296, myeloïede onderdrukkerselle en ander selle wat met die oorgeplaaste TILs kan meeding, te vermy.

    Tans is daar meer as 200 proewe waarin TILs alleen of in kombinasie met ander immunoterapieë op verskeie gewasse gebruik word, soos melanoom, metastatiese kolorektale kanker, glioblastoom, pankreaskanker, hepatobiliêre kanker, eierstokkanker en borskanker. Hierdie geïndividualiseerde terapie het beperkings, dit kan slegs op soliede gewasse gebruik word, en die aantal en spesifisiteit van die TIL's en die tipe tumor en mikro-omgewing maak standaardisering van hierdie terapie moeilik.

    Chimeriese antigeenreseptor (CAR)

    Aangesien TIL's 'n verskeidenheid T-limfosiete met verskillende spesifisiteite insluit, was die volgende stap om T-selle van 'n enkele tipe (monoklonale selle) te verkry wat 'n klonale reseptor dra wat in staat is om tumorantigene te herken. Hierdie poging is vir die eerste keer in muise uitgevoer en daarna, in 2006, in mense met 'n transgeniese TCR teen die MART-1 melanoom antigeen 297,298. Hierdie tipe reseptore staan ​​bekend as tTCR's, maar hul vermoë om antigene te herken is beperk aangesien hulle slegs die peptiede kan identifiseer wat deur antigeen-presenterende selle op self-histoversoenbaarheidmolekules aangebied word.

    Hierdie situasie het verander as gevolg van een van die jongste revolusies in antitumorterapie, die ontwikkeling van T-limfosiete wat 'n chimeriese antigeenreseptor (CAR) dra gebaseer op 'n spesifieke teenliggaam gerig op 'n teikenoppervlakmolekule 299,300. Hierdie gemodifiseerde T-selle kan tumorselle direk herken sonder die vereiste antigeenverwerking of aanbieding deur professionele antigeen-presenterende selle. Boonop bevat die CAR al die nodige elemente vir intrasellulêre sein en aktivering van helper- en sitotoksiese T-limfosiete.

    CAR-terapie is ontwikkel deur een van sy pioniers, dr. Carl June aan die Universiteit van Pennsylvania in die Verenigde State 300, wat gemodifiseerde T-limfosiete gebruik het wat 'n chimeriese antigeenreseptor gedra het om CD19+ leukemiese B-selle te teiken. Na interaksie met CD19+ selle, is hierdie gemodifiseerde CAR T-selle geaktiveer en in staat om te prolifereer en sitotoksiese funksies teen teikenselle uit te oefen. In hierdie geval is beide gewas en gesonde B-selle aangetas. Alhoewel beenmurg voortgaan om B limfosiete te produseer, is dit in gevalle van ernstige B limfopenie moontlik om eksogene immunoglobuliene periodiek te verskaf.

    Die hele proses van die huidige CAR T-selterapie begin met bloedskenking, waaruit limfosiete in vitro gesuiwer en geneties gemodifiseer word deur 'n virale vektor, wat die gene dra wat vir die chimeriese antigeenreseptor kodeer. Die selle word uitgebrei in die teenwoordigheid van sitokiene in kultuur en word vervolgens in die pasiënt herinfuseer. Hierdie tipe sellulêre immunoterapie word vir elke pasiënt geïndividualiseer, met sy/haar CAR T-selle wat uiteindelik die gewas vernietig.

    Sedert die eerste generasie CAR's verskyn het, naamlik 'n chimeriese reseptor wat saamgestel is uit 'n anti-CD19-spesifieke enkelketting veranderlike fragment gekoppel aan 'n transmembraan domein en intrasellulêre sein domein van die T sel reseptor (CD3 ζ ketting), het navorsers begin om te wysig die oorspronklike ontwerp. Nuwe generasies CAR's, insluitend die CD3 ζ subeenheid saam met ander seindomeine, soos CD28, CD134, CD137 (4–1BB), CD27 en ICOS, of kombinasies (CD3 ζ, CD28 en CD134) 301, is ontwikkel in die tweede en derde generasie CAR's om verskeie aspekte te verbeter, soos die aktivering, proliferasie en oorlewing van CAR T-selle. Die vierde generasie CAR's toon verbeterde antitumor-effekte deur addisionele molekules (soos sitokiene of dwelms) te dra, verbeterings aan die veiligheid van CAR T-selterapie deur die gebruik van selfmoordgene 301 en baie nuwe ontwerpe, soos dubbele CAR's of die sogenaamde gesplete universele en programmeerbare (SUPRA) CAR-stelsel 302 .

    Benewens T-selle, word ander soorte selle, soos NK-selle, nou ondersoek vir gebruik in antitumorale reaksies 303. In 'n poging om die gebruik van persoonlike behandeling te vermy, werk navorsers nou aan universele CAR's wat op baie verskillende pasiënte gebruik kan word sonder om die probleem van verwerping 304,305,306,307 te veroorsaak.

    Die bemoedigende resultate wat met hierdie terapie verkry is, het gelei tot belangstelling van maatskappye, en sommige gekommersialiseerde voorbeelde is beskikbaar, hoewel baie meer "in-huis" of akademie-geproduseerde CAR's in kliniese proewe is. CAR T-sel terapie is aanvanklik ontwerp vir gebruik teen hematologiese kankers (leukemie en limfome), maar baie nuwe geleenthede is oopgemaak vir die gebruik daarvan teen soliede gewasse 308 , aansteeklike siektes (soos MIV) 309 , allotransplantasie, outo-immuun siektes 310 en ernstige allergieë 311 . China en die VSA is die voorste lande in die vervaardiging van CAR T-selterapie, en talle kliniese proewe is aan die gang.

    Immunoterapie vir COVID-19 pasiënte

    Koronavirussiekte 2019 (COVID-19), wat geproduseer word deur ernstige akute respiratoriese sindroom coronavirus 2 (SARS-Cov-2), raak miljoene mense in baie lande. Die meeste van die besmette pasiënte (80–85%) is asimptomaties of het ligte simptome, maar die siekte vorder by sommige pasiënte tot 'n matige of ernstige siekte wat hospitalisasie in intensiewe sorgeenhede vereis weens respiratoriese nood, multiorgaanversaking en/of ander patologieë, en meer as 'n halfmiljoen dodelike gevalle is wêreldwyd aangemeld. Die mees kwesbare bevolking sluit verouderende pasiënte en diegene met comorbiditeite soos hipertensie, diabetes en kardiovaskulêre siektes in.

    Daar is verskeie aspekte van die COVID-19-patogenie wat 'n oorreaksie van die immuunstelsel by ernstig siek pasiënte voorstel, met verhoogde vlakke van inflammatoriese sitokiene soos IL-6, IL-1 en ander (wat die sogenaamde "sitokienstorm" skep. ), saam met bloed limfopenie en CD8 T-sel en NK-sel uitputting. Spesiale terapieë is nog nie geïdentifiseer om hierdie pasiënte te genees nie, en voorkomende entstowwe is nog nie beskikbaar nie, maar sommige immunoterapieë is voorgestel as bykomende terapieë, en sommige hiervan is tans in verskillende fases van kliniese proewe 312 .

    Die immunoterapeutiese strategieë sluit die volgende in:

    Teiken inflammatoriese molekules. Om die sitokienstorm te demp (IL-6-reseptor, IL-6, IL-1, GM-CSF, VEGF, ens.), word monoklonale teenliggaampies teen reseptore en/of sitokiene, reseptorantagoniste en/of inhibeerders voorgestel.

    Passiewe immunoterapie. Pasiënte wat besmet en herstel is, maar neutraliserende teenliggaampies teen die SARS-Cov-2-virus ontwikkel het, kan plasma skenk om ernstige/kritieke pasiënte te behandel. Sommige verslae het belowende resultate aangedui in 'n lae aantal pasiënte wat herstelplasma 313,314 ontvang het, maar gevolgtrekkings kan nie gemaak word totdat verskeie gerandomiseerde studies en meer pasiënte ontleed word nie. Benewens die gebruik van herstelplasma, is hiper-immuunglobulienterapie of monoklonale teenliggaampies gerig teen die virus ook voorgestel, en kliniese toetse is aan die gang.

    Immunomodulasie terapie. Binneaarse immunoglobuliene is daarop gemik om inflammasie te blokkeer en sekondêre infeksies te voorkom 312 . Hierdie benadering word met sukses gebruik in gevalle van Kawasaki-sindroom by kinders.

    Sellulêre immunoterapie. Tot op hede is baie min aandag geskenk aan die sellulêre immunoterapie-benadering in behandelings van COVID-19, maar verskeie pogings kan die gebruik van SARS-Cov-2-spesifieke T- en NK-selle insluit om antivirale reaksies en outoloë of allogeniese Tregs te aktiveer. moduleer inflammatoriese prosesse.

    Toekomstige uitdagings in immunoterapie

    Immunoterapie word al eeue lank gebruik, maar eers in onlangse jare het hierdie gebied in verskeie opsigte vinnig uitgebrei, meestal deur die gebruik van oplosbare elemente (monoklonale teenliggaampies en sitokiene) en, meer onlangs, met immuunselle (sellulêre immunoterapie). Daar is baie velde waarin immunoterapie 'n reeks uitdagings in die gesig staar:

    Entstowwe

    1. Navorsers werk daaraan om die aantal inspuitings te verminder deur 'n kombinasie van entstowwe te gebruik. Verskeie huidige entstowwe bevat komponente van 3-6 patogene in 'n enkele inspuiting, en dit is in staat om voldoende beskerming teen al hierdie patogene 315 te bied.

    2. Navorsers ontwikkel meer stabiele en duursame entstowwe.Verbeterings in die halfleeftyd van entstowwe, byvoorbeeld deur vriesdroging, terwyl immunogenisiteit behou word, sal na verwagting huidige probleme verminder, veral dié wat betrokke is by die vervoer van entstowwe na afgeleë gebiede 316 . In hierdie opsig kan nanotegnologie help met die ontwerp van meer stabiele entstowwe wat lei tot stadige antigeenvrystelling en verbeterde immunogenisiteit 317.

    3. Navorsers werk aan entstowwe wat beskerming bied teen alle serotipes van 'n spesifieke patogeen (universeel). Hierdie uitkoms is veral belangrik vir patogene met hoë variasie (soos die griepvirus). Navorsers ontwerp entstowwe wat teen verskeie variante kan beskerm deur gebruik te maak van algemene streke wat beskermende immuunreaksies op al of die meeste van die variante 318 kan veroorsaak.

    4. Navorsers ontwikkel alternatiewe toedieningsroetes (bv. oraal, ingeasem, intranasaal, vel, rektum, vagina) as plaasvervangers vir binnespierse of subkutane inspuitings. Een van die probleme wat opgelos moet word, is die immuunverdraagsaamheid wat ontwikkel is teen elemente wat deur die orale roete gelewer word, maar sommige entstowwe word reeds effektief deur hierdie roete toegedien (soos die orale polio-, cholera-, tifus- en rotavirus-entstowwe). Die intranasale roete het ook bewys effektief vir sommige entstowwe (nasale griep-entstof), en entstowwe wat deur ander roetes toegedien word, word ondersoek.

    5. Navorsers soek die vroeë beskerming van pasgeborenes 319 . Pasgeborenes is baie vatbaar vir infeksies as gevolg van hul onvolwasse immuunstelsel 320 . Die beskerming wat deur moederlike teenliggaampies uitgeoefen word wat tydens swangerskap deur die plasenta oorgedra word teen sommige patogene, meng in met die ontwikkeling van die pasgeborene se eie immuunrespons. Groter kennis oor maniere om die onvolwasse immuunstelsel vroeg te aktiveer, sal die ontwikkeling van entstowwe vir pasgeborenes moontlik maak. Boonop kan immunisering van swanger vroue help om neonatale beskerming teen verskeie patogene te verbeter 321 .

    6. Navorsers ontwikkel nuwe en doeltreffender entstowwe. Hierdie poging is van kardinale belang vir baie algemene patogene soos Mycobacteria tuberculosis, MIV-virus of plasmodium falciparum. Alhoewel daar behandelings teen hierdie patogene is, is die meeste nie genesend nie, want in die geval van MIV is voorkoming die beste manier om hul verspreiding te stop.

    7. Navorsers werk daaraan om opkomende pandemies aan te spreek. In die geval van nuwe patogene, soos SARS-Cov-2, wat 'n onlangse wêreldwye uitbraak veroorsaak het, word doeltreffende entstowwe dringend benodig 322 . Nuwe tegnologieë vir entstofformulerings en toedieningsroetes, die identifisering van immuunverwante faktore van beskerming en wysigings aan die regeringsregulerende en goedkeuringsproses vir entstowwe vir opkomende patogene is uitdagings wat die hoof gebied moet word om 'n vinnige inentingsprosedure vir uitbrake te bereik. Honderde entstowwe teen SARS-Cov-2 (met behulp van verskillende strategieë soos lewende verswakte of geïnaktiveerde patogene, virale vektor-gebaseerde, virale RNA, DNA, rekombinante proteïene, peptiede, ens.) 323 is nou onder ontwikkeling, en sommige is in kliniese proewe. Die behoefte om 'n nuwe entstof in 'n kort tydperk te ontwikkel, moet egter nie die hoofbeginsels van inentinggebruik ontken nie: veiligheid en immuunbeskerming.

    8. Navorsers werk aan genetiese (RNA, DNA) entstowwe omdat dit groot voordele inhou, insluitend geen vereiste vir die kweek van 'n patogeen nie. Genetiese entstowwe kan in 'n baie korter tyd verkry word, met baie vinniger en veiliger produksieprosesse, en kan baie makliker vervoer word. Die immunogenisiteit van hierdie entstowwe moet egter verbeter word, en ander probleme moet vermy word, soos die potensiële nadelige effekte van die integrasie van entstofvolgordes in selle 324 .

    9. Navorsers ontwikkel veiliger en kragtiger bymiddels. Baie jare gelede was die enigste byvoegmiddel wat vir entstowwe gemagtig is aluminiumhidroksied (aluin), maar tans is verskeie byvoegmiddels op die mark 325 . Die gebruik van ligande wat die aangebore immuunrespons aktiveer, soos dié wat gekoppel is aan TLR'e of nanostrukture met adjuvante effekte, word tans bestudeer.

    10. Navorsers versterk opgeleide immuniteit, 'n nuwe konsep wat verband hou met die aangebore immuungeheue-agtige beskryf vir NK-selle (uitbreiding) en makrofage (epigenetiese modifikasies). Kennis van hoe om opgeleide immuniteit te hanteer sal beter entstofontwerp en meer effektiewe sekondêre response moontlik maak 326 .

    11. Navorsers poog om siektes van die aarde uit te roei. Die grootste uitdaging, om siektes uit te roei, is op kort termyn moontlik vir sommige patogene, soos poliovirus. Baie min gevalle van polio is onlangs aangemeld, en hierdie verslae kom uit slegs drie lande, daarom is dit haalbaar dat hierdie siekte in die nabye toekoms uitgeroei kan word.

    12. Vooruitgang word deur die anti-entstofbeweging uitgedaag. Paradoksaal genoeg is daar mense wat die voordelige uitwerking van entstowwe twyfel, en hulle stel die gesondheid van hul eie kinders en die samelewing in die algemeen in gevaar 327 . Die doeltreffendheid van gemeenskapsbeskerming wat deur ingeënte mense verleen word, word ontwrig deur verminderde getalle geïmmuniseerde persone. Hierdie mindere dekking stel patogene in staat om die mees vatbare mense te besmet, soos klein kinders, bejaarde pasiënte en diegene wat nie ingeënt kan word nie weens sekere patologieë of omdat hulle immuunonderdrukkingsbehandeling ondergaan. Dus, nuus oor die terugkeer van siektes wat amper vergeet is, soos tetanus in Italië (die eerste geval in 30 jaar), die dood van 'n kind in Katalonië aan witseerkeel, of die eksponensiële toename van maselsgevalle (reeds in die duisende getel ) wêreldwyd 328 , ouers moet mooi laat dink oor die risiko's om kinders nie deur entstowwe te beskerm nie. Die Wêreldgesondheidsorganisasie (https://www.who.int/topics/vaccines/en/) voer aan dat anti-entstofbewegings al die prestasies tot dusver op hierdie gebied kan terugrol en het hierdie kwessie as een van die hoofuitdagings genoem. opgelos te word. Om die anti-entstofbeweging aan te spreek vereis 'n gekoördineerde poging van professionele persone om ouers voldoende in te lig en miskien ander soorte dwangmaatreëls wat sommige lande reeds toepas (finansiële boetes, weiering van toegang tot openbare bystand in kindersorgeenhede, verwydering van magtiging om te reis/woon in sommige lande, nuwe wette, ensovoorts).

    Teenliggaampies en sitokiene

    Immunoterapie met monoklonale teenliggaampies was 'n ware revolusie vir baie patologieë, asook die gebruik van sekere sitokiene en rekombinante samesmeltingsproteïene. Daar word dus voorspel dat hierdie benaderings 'n blink toekoms kan hê, en regulatoriese agentskappe sal na verwagting baie meer mAb-gebaseerde terapieë in die komende jare magtig, veral gegewe die goeie resultate wat in kliniese proewe behaal is. Volledige teenliggaampies of dié wat gewysig is om hul funksionaliteit te verhoog of hul immunogenisiteit te verminder, kombinasies van teenliggaampies en sitokiene, teenliggaampies, ens., is slegs enkele van die vele moontlikhede vir hierdie tipe produk, wat die reeks terapeutiese opsies sal uitbrei.

    Een van die hoofprobleme met betrekking tot die gebruik van teenliggaampies in terapie, veral in kanker, is gebaseer op hul dikwels onvoorspelbare doeltreffendheid. Groot variasie in terme van remissie en duursame kliniese voordele tussen pasiënte word waargeneem (byvoorbeeld in die antitumorale reaksies deur teenliggaampies gerig op die kontrolepunt-inhibeerders). Die grootste uitdaging is dus om die situasies te verstaan ​​waarin 'n teenliggaam die gewenste uitwerking sal hê. Dit is van kardinale belang om gevalideerde biomerkers (met voorspellende en/of prognostiese waarde) te vind wat kan help om pasiënte te stratifiseer of te selekteer vir die beste immunoterapie. 'n Beter begrip word ook vereis vir tumor heterogeniteit, weerstand teen sommige middels en immuunonderdrukkende mikro-omgewings 329 . 'n Diepgaande immunologiese studie, tesame met 'n persoonlike benadering, is beslis die manier om die sukses van hierdie tipe terapieë te verbeter.

    In kombinasie met konvensionele terapieë (radioterapie, chemoterapie en chirurgie), kan ander immunoterapeutiese middels of sellulêre immunoterapieë ook help om die doeltreffendheid van hierdie immunoterapie te maksimeer, maar toenames in toksisiteit sal nog 'n uitdaging wees om die hoof te bied.

    Patogene

    Die gebruik van onkolitiese virusse (OV's), bakteriofage wat bakterieë selektief infekteer, gemodifiseerde patogene vir entstowwe of vir antitumor immuno-aktivering, en die manipulasie/modifikasie van die mikrobiota is van die terapieë wat oorweeg word.

    OV's is ontwerp om tumorselle dood te maak en om die immuunstelsel teen daardie selle te aktiveer. Baie van OVs het egter beperkte terapeutiese effekte getoon wanneer dit in monoterapie toegepas word, daarom is baie meer werk nodig om hul sistemiese antitumor-effekte te verbeter en die verswakking van die virus te vermy, wat die virale replikasie beperk. Verskeie struikelblokke, soos lae virale aflewering en verspreiding, weerstand teen terapie en antivirale immuniteit, is 330 waargeneem. Die belangrikste uitdagings met onkolitiese virusse word dus aangespreek deur hul antitumorale doeltreffendheid te verbeter, insluitend die optimalisering van virale aflewering, die ontwikkeling van OV's wat ontwerp is om die immuunstelsel te aktiveer (bv. deur sitokiene vry te stel), en die gebruik daarvan as bykomende terapieë of in kombinasie met ander immunoterapeutiese middels, soos immunomodulators 331.

    Met betrekking tot dermmikrobiota-manipulasie as 'n terapeutiese benadering, is fekale mikrobiota-oorplanting 'n effektiewe terapie vir herhalende Clostridium difficile infeksie 332 en word nou ondersoek vir ander aanduidings, soos inflammatoriese dermsiekte en kanker. Sommige van die uitdagings wat mikrobioomoorplanting in die gesig staar, is die gebrek aan presiese kennis oor die volledige mikrobioom en die werkingsmeganismes betrokke by die terapeutiese kapasiteit daarvan, die groot variasie van die doeltreffendheid daarvan en die eksterne faktore wat dit beïnvloed. Meer studies is gesentreer op die begrip van hoe om bakteriese kolonies te manipuleer, die ontdekking van terapeutiese molekules, voedingstofkompetisies, ens., wat nodig is vir suksesvolle toediening. Die beste tipe terapie (óf individu of die kombinasie van bakterieë) is ook onder debat, tesame met hoe om die mark te bereik deur hierdie geïndividualiseerde terapie in kommersiële skaal produkte te vertaal. Die veiligheid en potensiële nadelige langtermyn-effekte word ook beoordeel.

    Ander komponente (nanomateriale en klein molekules)

    Nanomateriale. Om goedkeuring te verkry vir die gebruik van ander elemente uit beginnende velde, soos die gebruik van verskillende tipes nanostrukture, hetsy alleen of in kombinasie met ander immunoterapieë, is dit belangrik om sekere kwessies op te los. In die geval van nanopartikelgebruik, is 'n beter begrip van die interaksie tussen nanomateriale en biologiese media nanopartikelbioverspreiding, metabolisme en bioversoenbaarheid en die reproduceerbaarheid van die sintese en opgeskaalde produksie van nanomateriale van die kwessies wat aangespreek moet word.

    Klein molekules. ’n Groter kennis van verskeie molekules betrokke by die immuunstelsel het gelei tot die ontwikkeling van nuwe terapeutiese middels, wat deur tradisionele chemie gesintetiseer is en intrasellulêre seining blokkeer of aktiveer. Die lae produksiekoste van hierdie molekules, tesame met die skaal en reproduseerbaarheid van kleinmolekulegroepe, het die aandag getrek van farmaseutiese maatskappye wat belangstel in 'n hele stel nuwe immunomodulerende middels. 'n Beter begrip van die werkingsmeganisme van kleinmolekule-gebaseerde middels en bewys dat hulle hoër doeltreffendheid bied as bestaande terapieë, hetsy in monoterapie of in kombinasieterapie, is uitdagings wat diegene in die gesig staar wat nuwe tipes teikenmolekules wil ontwerp.

    Sellulêre immunoterapie

    Tot op datum was sellulêre immunoterapie 'n geïndividualiseerde terapie met hoë produksiekoste, en dit vereis die betrokkenheid van multidissiplinêre groepe in hospitale. 'n Werklike uitdaging op die gebied van sellulêre immunoterapie is die verkryging van universele selterapieë wat tans op bestelling gemaak word, op 'n baie persoonlike manier te vervang. Die ontwikkeling van universele selle, byvoorbeeld, in die geval van CAR T-selterapie, sal die aantal pasiënte wat by hierdie behandeling kan baat, verhoog en sodoende die koste verlaag.

    Ander uitdagende aspekte van sellulêre immunoterapie is die lewensgevaarlike toksisiteit van geïnduseerde en hul gebrek aan effek op soliede gewasse, wat meestal te wyte is aan die immuunonderdrukkende tumor mikro-omgewing. Hierdie benadering vereis nuwe strategieë om hierdie probleme te oorkom. Benewens kanker, het sellulêre immunoterapie 'n lang geskiedenis van gebruik teen outo-immuniteit, aansteeklike siektes, allergieë en oorplantingverwerping. Dit is ook belangrik om biomerkers vir prognose/voorspelling te vind wat kan help om hierdie metode te optimaliseer. Ander terapieë wat die gebruik van geaktiveerde NK-selle, tumor-infiltrerende limfosiete, inenting met dendritiese selle, ens. behels, behaal gedeeltelike kliniese sukses. Soortgelyk aan ander behandelings vereis hierdie benaderings verdere studie, maar dit is haalbaar dat dit in die nabye toekoms werklikheid kan word.


    Al die verskille tussen COVID-19-entstowwe, opgesom in 'n eenvoudige tabel wat u na u inentingsafspraak kan neem

    Koronavirus-entstowwe is die wêreld se ontsnaproete uit 'n pandemie wat skole gesluit het, vlugte gegrond het en miljoene dood gelaat het.

    Entstowwe van Moderna, Pfizer-BioNTech, AstraZeneca-Oxford Universiteit en Johnson & Johnson is in die Weste goedgekeur. In die VSA is almal gemagtig behalwe AstraZeneca s'n. In die Verenigde Koninkryk is almal gemagtig.

    Elkeen word gegee as 'n skoot in die spier van die bo-arm.

    Jy kry dalk nie ’n keuse oor watter COVID-19-entstof jy kry nie, maar al vier bied beskerming teen ernstige siektes, so die raad is om een ​​te neem as jy dit aangebied word.

    Vir die twee-dosis-entstowwe moet jy twee skote van dieselfde een hê, waar moontlik.

    Praat met jou dokter as jy swanger is, borsvoed, ’n spesifieke mediese toestand het of medisyne neem—veral as dit jou bloed verdun of jou immuunstelsel aantas. Kenners het gesê die COVID-19-entstowwe sal jou nie onvrugbaar maak nie. Newe-effekte kan binne 'n dag of twee begin en moet binne 'n paar dae verdwyn.

    ’n Seldsame nadelige gebeurtenis wat met AstraZeneca en Johnson&Johnson se COVID-19-skote geassosieer word, sluit ongewone bloedklonte in. Jy moet dringend mediese hulp soek as jy 'n aanhoudende of erge hoofpyn het wat langer as drie dae duur. Ander simptome om voor op te let, sluit in: kortasem, borspyn, pynlike ledemate en maagpyn.

    Ons het 'n tabel gemaak wat vir jou die sleutelinligting vir elke skoot gee, of jy nou 'n afspraak bespreek het of nie. Rollees af om dit te sien.


    Entstof Insigte

    Ontwikkel entstowwe vinnig en veilig

    'n Interaktiewe hulpmiddel van ons entstofkundiges wat ondersoek hoe 'n entstof ontwikkel word en die verskille tussen 'n tipiese tydlyn en 'n versnelde tydlyn.

    Johns Hopkins Internasionale Entstof Toegang Sentrum

    VIEW-hub is 'n publiek-beskikbare interaktiewe hulpmiddel wat bygewerkte inligting oor entstofkenmerke en entstofbekendstelling en -gebruik wêreldwyd vertoon. Entstowwe sluit COVID-19 in sowel as baie kinderjare-entstowwe in roetine-immuniseringsprogramme.


    Graham Hatfull

    Mycobacterium tuberculosis dood meer mense as enige ander enkele aansteeklike middel. Aangesien antibiotika beskikbaar is en die BCG-entstof wydverspreid gebruik word, hoekom sterf twee miljoen mense elke jaar aan TB? Die antwoord, deels, is dat ons regtig nie hierdie nuuskierige bakterie verstaan ​​of watter dele van sy genetiese instruksies dit so 'n dodelike patogeen maak nie. Die kern van ons strategieë om mikobakteriese genetika te verstaan, is die mikobakteriofage – virusse wat die mikobakterieë besmet. Dit is maklik om te groei en te manipuleer en bied voordele bo werk met die stadig-groeiende mikobakterieë (soos bv. M. tuberkulose) wat tot 'n maand kan neem om 'n kolonie op 'n agarplaat te produseer. Fage is ook ryk bronne van potensiële genetiese en molekulêre instrumente wat gebruik kan word om hul bakteriese gashere te bestudeer - en te verander.

    Hier is net 'n geur van sommige van die huidige studies wat in die laboratorium aan die gang is:

    Verken bakteriophage genomika. In samewerking met Dr. Hendrix het ons 'n inisiatief gelei om virale diversiteit en evolusie te verstaan. Ons spesifieke fokus is op die genomiese karakterisering van mikobaktriofage, en 'n versameling van ongeveer 250 volledige genoomvolgordes is bepaal. Baie van hierdie fage is geïsoleer en deur middel van drie programme in volgorde waarin fage-ontdekking en genomika 'n platform is vir die integrasie van ons wetenskap- en opvoedkundige missies. Dit is die Pittsburgh Phage Hunters Integrating Research and Education (PHIRE)-program, die Howard Hughes Medical Institute Science Education Alliance Phage Hunters Advancing Genomics and Evolutionary Science (HHMI SEA-PHAGES)-program, en 'n Universiteit van KwaZulu-Natal en KwaZulu-Nalat Research in TB en MIV (UKZN/K-RITH) werkswinkel. Hierdie studies het nie net waardevolle insigte in faagdiversiteit en evolusie verskaf nie, maar bied 'n ryk en maklik toeganklike reservoir van genetiese en meganistiese nuwigheid vir verdere studie. 'n Databasis van mycobaectriophage genomiese inligting is beskikbaar by http://www.phagesdb.org.

    Ontginning van mikobakteriofage. Ons dissekteer die mikobakteriofage om die funksionele rolle van die duisende gene wat ons geïdentifiseer het te verstaan, en om te bepaal of en wanneer hulle uitgedruk word, en hoe hierdie uitdrukking gereguleer word. Ons benut hierdie inligting om gereedskap en benaderings te ontwikkel wat nie net nuwe hulpmiddels vir genetiese manipulasie vir tuberkulose genereer nie, maar ook om vooruitgang te verkry in diagnose, voorkoming en behandeling van die siekte.

    Terreinspesifieke herkombinasie. Baie, indien nie die meeste, van die mikobakteriofage wat ons in volgorde geplaas het, integreer hul DNA in die gasheerchromosoom (en kan hulle ook uitsny). Ons bestudeer die meganisme van integrase-gemedieerde plekspesifieke rekombinasie met 'n primêre huidige fokus op die serien-integrase. Ons is gedeeltelik geïnteresseerd om te verstaan ​​hoe rekomibnasionale rigtinggewing in faag-integrasiestelsels bepaal word.

    Gereedskap - Geneties en Klinies. Die bestudering van die mikobakterieë en hul fage het groot potensiaal vir die ontwikkeling van nuwe hulpmiddels vir hul genetika, maar ook vir 'n meer direkte kliniese betrokkenheid. Twee stelsels wat ons betrokke was by die ontwikkeling is multivalente rekombinante BCG-entstowwe en Luciferase Reporter Phages, maar daar is talle bykomende strategieë wat op verdere ontwikkeling wag!


    Totale dosisse per 100 mense

    Gradeer asseblief jou blaaier op om die volledige interaktiewe te sien

    Hierdie inligting word gereeld bygewerk, maar weerspieël dalk nie die jongste totale vir elke land nie. Totale inentings verwys na die aantal dosisse wat gegee word, nie die aantal mense wat ingeënt is nie. Dit is moontlik om meer as 100 dosisse per 100 bevolking te hê, aangesien sommige entstowwe twee dosisse per persoon benodig.

    Bron: Our World in Data, ONS, gov.uk-dashboard

    Laas opgedateer: 2 Julie 2021, 12:50 BST


    Kyk die video: Impulsoverdracht tussen neuronen (Oktober 2022).