(kom ons sê, spesifieke oorlelvorm), dan sal enige kind <..." /> (kom ons sê, spesifieke oorlelvorm), dan sal enige kind <..." />
Inligting

Duidelike fenotipiese oorerwingsmerkers by mense

Duidelike fenotipiese oorerwingsmerkers by mense


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Is daar fenotipiese merkers by mense wat ouerskap bewys? Byvoorbeeld, as ma en pa het(kom ons sê, spesifieke oorlelvorm), dan sal enige kind hê. As die kind nie daardie eienskap vertoon nie, word óf vader óf moeder of albei slegs beweer, nie werklik nie.


Nee. Om die genetiese verwantskap (indien enige) tussen twee individue te bepaal, vereis molekulêre bewyse gebaseer op genetiese merkers in hul somatiese DNA. Gebruik van fenotipes kon misleidend wees omdat 'n genetiese merker ('n alleel) veranderlike penetrasie kan hê (die persentasie draers wat werklik die fenotipe het) en veranderlike ekspressiwiteit (die erns of graad van die fenotipe). Sommige van hierdie variasie kan afkomstig wees van geen-omgewing-interaksies, en sommige kan afkomstig wees van epigenetiese effekte (dws nie-oorerflik).


2) Takdiagramme
Takdiagramme is 'n ander benadering om beide genotipiese en fenotipiese verhoudings te verkry.
Deur die proporsies van genotipes of fenotipes vir elke alleelpaar uiteen te sit en dit aan proporsies van die ander alleelpare te verbind, kan 'n tak of web van genotipes of fenotipes gekonstrueer word

3) Eenvoudige statistiese reëls
Deur die Produkreël en die Somreël toe te pas, kan die genotipes en fenotipes wat uit 'n kruising ontstaan, bereken word.

Die Produk Reël sê dat die waarskynlikheid dat onafhanklike gebeurtenisse saam plaasvind die produk is van die waarskynlikhede van die individuele gebeurtenisse.

Die Som reël sê dat die waarskynlikheid dat een van twee onderling uitsluitende gebeurtenisse sal plaasvind die som van hul individuele waarskynlikhede is.

Byvoorbeeld: die waarskynlikheid dat 'n individu homosigoties resessief is by vier lokusse (aa bb cc dd)
wat voortspruit uit heterosigotiese ouers (Aa Bb Cc Dd X Aa Bb Cc Dd) is

1/4 X 1/4 X 1/4 X 1/4
wat 1/4 4 is
of 1/256.
Die waarskynlikheid om NIE homosigoties resessief by vier lokusse te wees nie, is (1-1/256) of 255/256 of P= 0,9960.

Dominante versus resessiewe allele.

An amorf is 'n resessiewe alleel van 'n geen wat geen geenaktiwiteit tot gevolg het nie.
A hipomorf is 'n resessiewe alleel van 'n geen wat lei tot aansienlik verminderde geen-aktiwiteit.

Nie alle dominante allele van gene is egter die gewone geentoestand nie.

A hipermorf is 'n dominante alleel van 'n geen wat voortspruit uit verhoogde geenaktiwiteit.
An antimorf is 'n dominante alleel van 'n geen wat lei tot geenaktiwiteit wat die aktiwiteit van die ander alleel teëwerk.

Stambome van Mendeliese outosomale dominante afwykings toon aangetaste mans en vrouens in elke generasie
hulle toon ook dat geaffekteerde mans en vroue die toestand na gelyke verhoudings van hul seuns en dogters oordra.

Geslagschromosome en Sekskoppeling

Geslagschromosome, by mense en Drosophila melanogaster (die vrugtevlieg), is X en Y.
Die res van die chromosome is die outosome.

Mense, met 'n totaal van 46 chromosome, het 22 pare outosome en óf 'n paar X-chromosome (by vroue) óf en X en 'n Y (by mans).
By mense (en vrugtevlieë) is die XX wyfie die homogametiese seks en die XY mannetjies is die heterogametiese seks.
Hierdie definisie kom van die feit dat wyfies almal dieselfde tipe gamete maak (X-chromosoomdraendes) terwyl mans beide X-chromosoom- en Y-chromosoomdraende gamete maak.
By sommige voëls is die mannetjies die homogametiese geslag en wyfies is die heterogametiese geslag (die WW / WZ-stelsel WW is mans, en WZ is wyfies).
Selde lei veranderinge aan bogenoemde alternatiewe komplemente van geslagschromosome tot gevolg.
Dit openbaar 'n verskil in die manier waarop geslagte by vlieë en mense bepaal word.

Die geslagschromosome het homoloë en nie-homoloë streke.
Die differensiële streke van een geslagschromosoom het geen ewekniestreke (of gene) teenwoordig binne die ander geslagschromosoom nie.
Hemisigoot verwys na gene in die streek wat op een chromosoom voorkom, maar nie die ander een van 'n paar nie.
Hierdie gene toon geslagskoppeling.

X-chromosoom inaktivering
By vroulike soogdiere (en mense) word een X-chromosoom hoogs gekondenseerd en word 'n Barr-liggaam vroeg in ontwikkeling.
Die keuse van chromosoom om die Barr-liggaam te word, is 'n ewekansige gebeurtenis.
Gevolglik is wyfies 'n mosaïek van weefsels waarvan een van die twee X-chromosome geïnaktiveer is.
Wanneer 'n kleurgeen met so 'n proses geassosieer word, is die effek duidelik.
'n X-gekoppelde toestand by mense, anhidrotiese ektodermale displasie wat lei tot geen sweetkliere by 'n hemisigotiese mannetjie nie, produseer sektore van afwesige sweetkliere.

Y-chromosoom-oorerwing
Min gene is bekend om op die Y-chromosoom te woon.
Testis-bepalende faktor (TDF) is egter teenwoordig binne die menslike Y-chromosoom.

Mediese Genetika

Outosomaal dominant versteurings sluit in pseudo-achondroplasia ('n tipe dwergisme), Polydactyly (ekstra syfers) en Brachydactyly (baie kort vingers).
Ook, Huntington-siekte is 'n laat-aanvangs neurale degenerasie siekte is 'n outosomale dominante.

X-gekoppelde resessief versteurings sluit in die algemene rooi-groen kleurblindheid, hemofilie (teenwoordig in die koninklike familie) en Duchenne-spierdistrofie.
Met X-gekoppelde resessiewe toestande vertoon baie meer mans as wyfies die siekte en die vroulike nageslag van 'n aangetaste mannetjie word nie (gewoonlik) aangetas nie, maar hul seuns (die helfte) wel.

X-gekoppelde dominant is baie skaars by mense (dws hipofosfatemie) en aangetaste mans dra die toestand slegs aan hul dogters oor wat dit aan beide seuns en dogters kan oordra.

Populasies van plante en diere (insluitend mense) is hoogs polimorfies.
Dit beteken dat verskeie allele vir baie gene in 'n populasie teenwoordig is.
Kontrasterende morfe word oor die algemeen bepaal deur allele wat op 'n eenvoudige Mendeliese manier geërf word.

'n Alleliese reeks vir 'n aantal allele van 'n enkele geen kan gegenereer word deur die effekte van verskeie paarsgewyse kombinasies van verskillende weergawes van die geen waar te neem. w + w + = w + w >> w a w a = w a w >> ww


Duidelike fenotipiese oorerwingsmerkers by mense - Biologie

Definisies: fenotipe is die konstellasie van waarneembare eienskappe genotipe is die genetiese begiftiging van die individu. Fenotipe = genotipe + ontwikkeling (in 'n gegewe omgewing). Om dit in die konteks van evolusionêre biologie te oorweeg, wil ons weet hoe hierdie twee verwant is. In 'n eng "genetiese" sin, definieer die genotipe die fenotipe. Maar hoe, in en evolusionêre sin, "bepaal" die fenotipe die genotipe? Seleksie werk op fenotipes omdat differensiële voortplanting en oorlewing afhanklik is van fenotipe. As die fenotipe wat voortplanting of oorlewing beïnvloed, geneties gebaseer is, kan seleksie genotipes indirek uitwen deur fenotipes uit te win.

Hoe kom ons van genotipe na fenotipe? Sentrale dogma: DNA via transkripsie na RNA via translasie na proteïene proteïene kan optree om die patrone en tydsberekening van geenuitdrukking te verander wat kan lei tot sitodifferensiasie waar selle verskillende toestande aanneem selkommunikasie kan lei tot patroonvorming en morfogenese en uiteindelik het ons 'n volwassene !

Genotipe word ook gebruik om te verwys na die paar allele wat by 'n enkele lokus teenwoordig is. Met allele 'A' en 'a' is daar drie moontlike genotipes AA, Aa en aa. Met drie allele 1, 2, 3 is daar ses moontlike genotipes: 11, 12, 13, 22, 23, 33. Eerstens moet ons besef dat gene nie in isolasie optree nie. Die genoom waarin 'n genotipe gevind word, kan die uitdrukking van daardie genotipe beïnvloed, en die omgewing kan die fenotipe beïnvloed.

Nie alle pare allele sal dieselfde fenotipe hê nie: dominansie wanneer AA = Aa in fenotipe, A is dominant, a is resessief. 'n Alleel kan dominant oor een alleel wees, maar resessief tot 'n ander alleel. Model van dominansie vanaf ensiemaktiwiteit: geen kopieë produseer geen fenotipe nie, een kopie produseer x hoeveelheid produk en twee kopieë produseer 2x dan is die allele additief en daar is geen dominansie (intermediêre oorerwing). As een kopie van die alleel soveel produk produseer (of so 'n hoë vloeitempo het) as 'n homosigoot, dan is daar dominansie. Daar is gevalle waar die heterosigoot groter in fenotipiese waarde is as enige van die homosigoot: genoem oordominansie

Enkele gene werk nie altyd so eenvoudig soos aangedui deur 'n dominansie en resessiewe verhouding nie. Ander gene kan die fenotipiese uitdrukking van 'n gegewe geen beïnvloed. Een voorbeeld is epistase ("staan ​​op") waar een lokus die uitdrukking van 'n ander kan masker. Klassieke voorbeeld is 'n sintetiese pad van 'n pigment. Mutasies by lokusse wat die vroeë stappe in die pad beheer (geen 1) kan epistaties wees oor die uitdrukking van gene later in die pad (geen 3) deurdat dit nie daarin slaag om pigmentvoorlopers (bv. albino's) te produseer) A-> geen 1 -> B -> geen 2 -> C geen 3 -> Pigment

Gene kan ook pleitroop wees wanneer hulle meer as een eienskap affekteer. Die enkelbasispaarmutasie wat tot sekelselanemie lei, is 'n klassieke voorbeeld. Die veranderde hemoglobienvolgorde is nie die enigste effek nie: laer suurstofaffiniteit=anemie verstopte kapillêre=sirkulatoriese probleme in heterosigote toestand=malariaweerstand. Mutasies in kraakbeen is nog 'n voorbeeld aangesien kraakbeen baie verskillende strukture uitmaak, die effekte van die mutasie is duidelik in baie verskillende fenotipiese karakters.

Poligeniese oorerwing kan verklaar word deur additiewe effekte van baie lokusse: as elke "kapitaal" alleel een inkrement tot die fenotipe bydra. Met een lokus en additiewe effekte het ons drie fenotipiese klasse: AA, Aa en aa. Met twee lokusse en twee allele in 'n streng additiewe model (dws geen epistase of ander modifiserende effekte) kan ons vyf fenotipiese klasse hê aabb<Aabb=aaBb<AaBb=AAbb=aaBB<AABb=AaBB<AABB en die intermediêre fenotipiese waardes kan op meer softipiese maniere geproduseer word meer gereeld wees. Hoe meer lokusse die eienskap beïnvloed, hoe groter aantal fenotipiese klasse.

Evolusie deur natuurlike seleksie berus op die volgende beginsels:

1. daar is variasie in natuurlike bevolkings

2. die variasie is oorerflik het 'n genetiese basis

3. meer nageslag word geproduseer as wat elke generasie sal oorleef: stryd om bestaan

4. as oorerflike variasie oorlewing/reproduksie beïnvloed, sal daar differensiële voortplanting=seleksie wees

Sonder genetiese variasie sal daar geen evolusie wees nie. Die karakterisering van die genetiese variasie in natuurlike bevolkings is dus fundamenteel vir die studie van evolusie. (sien The Genetic Basis of Evolutionary Change deur Lewontin, 1974)

Watter soort variasie is daar? Diskrete polimorfismes (bv. Biston betularia ) word maklik opgemerk, maar nie gereeld of verteenwoordigend van die variasie in natuurlike populasies nie (oogkleur by mense ook quasi diskreet). Voortdurend variërende eienskappe kan beskryf word deur die gemiddelde x = ( X i )/n en variansie V = 1/n S (X i -x) 2 . Voorbeelde: die wortels in die Burpee Catologue menslike hoogte. Deurlopend wisselende eienskappe sal beide 'n genetiese en omgewingskomponente hê.

Hoeveel genetiese variasie is daar? Historiese debat: Klassieke skool het gemeen dat daar baie min genetiese variasie was, die meeste individue was homosigoties vir 'n "wildtipe" alleel. Skaars heterosigotiese lokusse as gevolg van herhalende mutasie, natuurlike seleksie reinig populasies van hul "lading" mutasies. Balansskool het gemeen dat baie lokusse heterosigoties sal wees in natuurlike populasies en heterosigote wat gehandhaaf word deur "balansering van seleksie" (heterosigote voordeel). Seleksie speel dus 'n rol in die handhawing van variasie.

Hoe meet ons variasie? Om aan te toon dat daar 'n genetiese basis vir 'n voortdurend wisselende karakter is, kan 'n mens 1) ooreenkoms tussen familielede bestudeer: kyk na die nageslag van individue van ouers in verskillende dele van die verspreiding kan oorerflikheid skat (later meer). 2) kunsmatige seleksie: duiwe en honde wys dat daar variasie teenwoordig is, vertel nie hoeveel variasie nie

Proteïenelektroforese: fenotipe = geenproduk van spesifieke lokus (lokus). Het in die middel 60's opgestyg (Lewontin en Hubby, 1966 Harris, 1966) steeds gebruik. Maal organisme in buffer, pas homogenaat op jel (stysel, akrilamied), pas elektriese veld toe, proteïene migreer in jel volgens lading, kleur jel met histochemiese kleur vir ensiemaktiwiteit, bande toon variasie. Doen dit vir baie lokusse en kan skat: proporsie loci polimorf per populasie (10-60%, afhangende van organisme) proporsie van loci heterosigoties per individu (3-20% afhangende van organisme). Die tegniek verskaf 'n minimum skatting omdat verskillende aminosuurvolgordes teen dieselfde tempo in die jel kan migreer.

DNA variasie. Meet die genetiese materiaal direk volgordebepaling is die akkuraatste maar die mees moeisame beperkingsensiemanalise vinniger maar het minder inligting. Hierdie tegnieke het aan die lig gebring dat daar selfs meer genetiese variasie is as wat deur proteïenelektroforese aan die lig gebring is. Vandaar dat die debat tussen die Klassieke en Balans-skole van genetiese variasie ontwikkel het in 'n debat oor die kragte wat genetiese variasie handhaaf: die Neutralist-Seleksionistiese kontroversie (of debat). Sommige lokusse is neutraal, ander word gekeur (meer in lesing oor Molekulêre Evolusie). Die debat is nie verby nie.

Hoe word variasie binne en tussen bevolkings verdeel? Hiërargie in patrone van variasie: is populasies óf melanisties óf normaal of bevat populasies sommige van beide indien wel, wat is die frekwensies in verskillende populasies? Is die variasie binne of tussen bevolkings?

Ruimtelike patrone van variasie

Geografiese isolate: diskontinue of disjunkte verspreiding. Is daar differensiasie?Is daar kontinue verspreidings, klinale variasie, abrupte diskontinuïteite ("stap" cline).


Epigenetiese meganismes

Epigenetiese meganismes sluit in, maar is nie beperk nie tot, DNA-metilering (hoofsaaklik by CpG-dinukleotiede), post-translasionele modifikasies (PTM's) van histone, nie-koderende RNA's (ncRNA's) en chromatienhermodellering (Fig. 1).

DNA-metilering

DNA-metilering by CpG-dinukleotiede behels die byvoeging van 'n metielgroep tot die 5'-posisie van die sitosien-pirimidienring om 5-metielsitosien (5 m C) te genereer (Fig. 1). Sitosien-metilering kom ook in 'n mindere mate in nie-CpG-kontekste voor [28]. Baie onlangs is getoon dat soogdiergenome ook adenosienmetilering besit, alhoewel die fisiologiese gevolg hiervan onduidelik bly. Nietemin, modifikasies wat DNA-metilering en alkileringsskade van nukleïensure behels, is nou verbind met baie siektes [29].

CpG-metilering is wydverspreid in soogdiere en funksioneer direk of indirek op verskeie vlakke om oor die algemeen geentranskripsie te onderdruk. Dit is ook 'n fundamentele meganisme onderliggend aan transposon-stilte, X-chromosoom-inaktivering en geen-afdruk [30-35], en ten minste gedeeltelik is hierdie effekte te wyte aan die verband daarvan met heterochromatienvorming en instandhouding. Dit word uitgevoer deur DNA-metieltransferases (DNMT's) en verwyder via 'n pad wat spesifieke ensieme betrek, byvoorbeeld tien-elf translokasie-metielsitosiendioksigenase 1 (TET1), wat omskakeling van 5 m C na 5-hidroksimielsitosien (5 hm C) kataliseer. Dit is voorgestel as die aanvanklike stap van aktiewe DNA-demetilering in soogdiere [36]. Dit is goed vasgestel dat dramatiese CpG-metileringsveranderinge tydens vroeë ontwikkeling plaasvind [37, 38].

In teenstelling met CpG-metilering in geenpromotors, kan metilering in die liggaam van gene eintlik lei tot transkripsionele aktivering. Verder vind differensiële DNA-metilering plaas oor verskillende seltipes [39]. Dit vind plaas by ontwikkelings- en weefselspesifieke gene soos 'n organisme ontwikkel. Dus, alhoewel die genoom konstant is, verskil die teenwoordigheid van CpG-metilering in hierdie gene oor seltipes [8, 39]. DNA-metilering kan ook verander word by veelvuldige aangrensende CpG-plekke en waar dit voorkom word 'n differensieel gemetileerde streek (DMR) genoem [40].

Post-translasie histoon wysigings

DNA in eukariotiese selle word gekompakteer en verpak in 'n makromolekulêre kompleks genaamd chromatien, waarvan die fundamentele eenheid 'n nukleosoom is. Nukleosome bestaan ​​uit 'n histoonproteïen-oktameer (2 elk van histone H3, H4, H2A en H2B) waarom ongeveer 1,75 draaie DNA gewikkel is. Binne hierdie omgewing is histone onderhewig aan baie PTM's wat die potensiaal het om epigenetiese inligting te enkodeer. Algemene modifikasies sluit in asetilering, metilering, fosforilering en ubiquitilinering, en hulle word deur spesifieke ensieme op histone neergesit, of uit histone verwyder (Fig. 1). Belangrik is dat histoonmodifikasie en DNA-metileringsweë van mekaar afhanklik is, en 'n 'versterkende' kruisgesprek bestaan ​​​​wat interaksies tussen die relevante ensieme en geassosieerde faktore behels [7, 41]. Alhoewel histoonmodifikasies transkripsie beïnvloed, aangesien chromatien alomteenwoordig is, beïnvloed die modifikasies ook alle DNA-prosesse insluitend DNA-herstel, replikasie en rekombinasie [7].

Chromatienmodifikasies funksioneer op twee nie-onderling uitsluitende maniere. Die wysigings kan chromatienstruktuur direk beïnvloed, of dit kan dinamiese bindingsplatforms vir proteïene met spesifieke bindingsdomeine verskaf. ’n Voorbeeld van eersgenoemde word verskaf deur histoonasetilering wat ’n lisien se positiewe lading neutraliseer en sodoende elektrostatiese interaksies ontwrig. Dit sal chromatien vergemaklik om 'n minder kompakte toestand aan te neem, in ooreenstemming met histoon-asetilering wat by aktiewe gene gevind word (Fig. 1). Verder funksioneer histoon-asetieltransferases as transkripsionele koaktiveerders en deacetilases as onderdrukkers. 'n Modifikasie wat 'n dokplek vir 'n proteïen skep, word geïllustreer deur trimetilering van H3K9 (H3K9me3). Hierdie heterochromatiese merk word spesifiek gebind deur die chromodomein van heterochromatienproteïen HP1, waardeur die instandhouding van heterochromatien [42] vergemaklik word.

Nie-koderende RNA

Alhoewel DNA-metilering en histoonmodifikasies die epigenetiese meganismes wat die meeste bestudeer is, is ander epigenetiese prosesse ook betrokke by die regulering van geenfunksie. 'n Belangrike voorbeeld is nie-koderende RNA-gemedieerde regulering van geenuitdrukking en chromatienhermodellering [35] (Fig. 1). Die beheer en kernvorming van plekke vir epigenetiese modifikasie blyk ten minste gedeeltelik bemiddel te word deur klein interfererende RNA's en ander nie-koderende RNA's (ncRNA's). Ander kort ncRNA's, soos piwi-RNA's (piRNA's) en mikroRNA's (miRNA's) is ook oor generasies heen betrek by epigenetiese oorerwing [43, 44].

Lang ncRNA's (lncRNA's) reguleer DNA-prosesse, soos transkripsie via cis-toneelspel sowel as trans-werkende meganismes [43]. Alhoewel die meeste meganismes nie volledig toegelig is nie, is gevind dat lncRNA's optree as molekulêre gidse, steiers, lokmiddels en allosteriese moduleerders om transkripsie en chromatien te reguleer. Een meganisme behels dat die lncRNA 'n triplekstruktuur vorm met spesifieke DNA-volgordes in geenpromotors. By die proto-onkogeen SPHK1, die lncRNA Khps1 reguleer uitdrukking van die geen deur 'n tripleks DNA/RNA-struktuur binne sy promotor te vorm [45]. Hierdie struktuur dien om histoon-modifiseerders te werf om die plaaslike chromatien-argitektuur te herbou. Gegewe die groot aantal lncRNA's binne 'n tipiese sel, is dit seker dat hierdie RNA's geweldig belangrik gaan wees om alle DNA-prosesse te reguleer en hulle moet ook as groot rolspelers beskou word wanneer epigenetiese meganismes oorweeg word.

Die rolle van miRNAs in veeproduktiwiteit begin na vore kom, met miRNAs wat getoon word om betrokke te wees by baie aspekte van plaasdierewelsyn [46], insluitend siekte [47], melkproduksie [48] en meer spesifiek adipogenese [49]. Daar is nou baie volwasse miRNA's geïdentifiseer in beeste (755), skape (103), varke (306) en hoenders (791) wat belangrike funksionele rolle in vet-, skeletspier-, oösiet- en vroeë embrioniese ontwikkeling speel (http://www. mirbase.org) [46]. Toekomstige studies sal ongetwyfeld fokus op die identifisering van die mRNA's wat deur miRNA's geteiken word en die fisiologiese prosesse wat deur die miRNA's gereguleer word.

Chromatien hermodellering

Chromatienhermodellering behels die herposisionering of herstrukturering van nukleosome binne chromatien om toegang tot die nabygeleë DNS te fasiliteer of te inhibeer (Fig. 1). Dit word hoofsaaklik uitgevoer deur ATP-afhanklike chromatienhermodelleringskomplekse wat nukleosome beweeg, uitstoot of herstruktureer [50, 51]. Dinamiese hermodellering van chromatien verleen 'n epigenetiese regulerende rol in verskeie sleutel biologiese prosesse, insluitend eiersel DNA replikasie en herstel, apoptose, ontwikkeling en pluripotensie [50]. Die dinamika in chromatienorganisasie tydens ontwikkeling is egter nie 'n unieke sisteem in alle gewerwelde diere nie, maar verskil, byvoorbeeld tussen soogdiere (bv. muis) en nie-soogdiere (bv. hoender) [52]. Wat belangrik is, is dat afwykende chromatienhermodellering geassosieer word met menslike siektes, soos kanker [53, 54].


2 GEVOLGTREKKINGS

In oorsig stel ons voor dat muis- en rotmutasies insiggewende en voorspellende modelle van die patologie van menslike CSF1R tekort mits rekening gehou word met genetiese agtergrond en die veranderlike sensitiwiteit van verskillende Mϕ populasies vir CSF1R verlies aan funksie. Die bewyse vir funksionele uitdrukking van CSF1R in nie-hematopoietiese selle is nie dwingend nie en dienooreenkomstig kan al die fenotipes wat met mutasie van CSF1R of sy ligande geassosieer word, toegeskryf word aan hul impak op mononukleêre fagosietbiologie. In ooreenstemming met daardie gevolgtrekking, al die pleiotropiese impakte van a Csf1r mutasie in muise kan oorkom word deur neonatale beenmurgoorplanting. 155, 156 Die rot Csf1r −/− model met verbeterde postnatale lewensvatbaarheid bied die geleentheid om terapieë te toets wat die nadelige fenotipes van die mens kan omkeer CSF1R mutasies later in postnatale ontwikkeling of selfs by volwassenes. Oorplanting en ander intervensies wat doeltreffend in muis- en rotmodelle bewys is, sal waarskynlik insig gee in die menslike toestand en kan belofte bied aan pasiënte met hierdie seldsame siektes.


Die veranderende gesig van evolusionêre teorie?

'n Interessante ontwikkeling vind vandag plaas in die biologiese en antropologiese wetenskappe wat sy wortels het in 'n dekades oue bespreking. Gefluister in die sale van wetenskaplike fakulteite en stil gesprekke in laboratoriums het gestol tot volstrekte dialoog en debat in top wetenskaplike tydskrifte. Wetenskaplikes van regoor die verskillende evolusionêre dissiplines het horings gesluit oor die aanvaarde meganismes van standaard evolusionêre teorie (SET) en die betekenis wat aan elke meganisme gegee behoort te word. Laat ek vooraf duidelik wees, die kern van Darwinistiese evolusie self word NIE bevraagteken nie. Inderdaad, soos Dobzhansky, wat Teilhard de Chardin weerspieël, dekades gelede beweer het, "is niks in biologie sin behalwe in die lig van evolusie nie." Dit is onbetwis dat variasie in bevolkings voorkom en daarna deur natuurlike seleksie gewin word, wat biologiese verandering oor tyd genereer. SET voer aan biologiese diversiteit word meestal verklaar deur natuurlike seleksie, gedefinieer as die samevloeiing van ewekansig fenotipiese variasie, genetiese oorerwing, en differensiële reproduktiewe sukses. Sommige wetenskaplikes (voorstanders van die "uitgebreide evolusionêre sintese" of EES) daag egter die beginsel uit dat fenotipiese variasie heeltemal is ewekansig en dat natuurlike seleksie geheel en al deur gedryf word genetiese erfenis. Die dialoog fokus op die prosesse binne evolusie, waar om kousale klem te plaas, en soms net wat om dinge te noem. Hierdie wetenskaplikes werk tans daaraan om ons begrip van evolusionêre teorie op die oomblik te slyp - selfs al stem hulle nie saam oor die erns van hierdie slypproses nie. Die omstredenheid help om die blote breedte en ingewikkeldheid van moderne evolusionêre teorie te beklemtoon, wat oor baie interdissiplinêre lyne sny.

Die onderwerp van hierdie gesprekke het selfs in ons onlangse simposium oor Christelike leerstellings en evolusionêre teorie deurgedring. Dit het ter sprake gekom toe ons span besluit het watter soort evolusionêre wetenskaplikes dit belangrik sou wees om na die simposium te nooi. Moet ons meestal evolusionêre bioloë nooi? Genetici? Paleontoloë? Selfs sielkundiges en kultuurkenners? Evolusionêre teorie speel 'n belangrike rol vir so baie wetenskaplikes vandag. 'n Volledige prentjie van evolusionêre teorie sou nie moontlik wees sonder om te verwys na hoe dit in elk van hierdie gebiede funksioneer nie, maar wetenskaplikes is verdeeld oor hoe om die betekenis wat aan elk van hierdie gebiede toegeskryf word, te ontleed.

'n Onlangse artikel in Natuur lig die groeiende momentum van hierdie gesprek goed toe, soos gesien deur die uitdagende titel: "Het evolusionêre teorie 'n heroorweging nodig?" In die artikel reageer twee spanne wetenskaplikes op hierdie vraag. Kevin Laland en kollegas dink evolusionêre teorie moet heroorweeg word, terwyl Gregory A. Wray, Hopi E. Hoekstra en kollegas saamstem dat evolusionêre teorie goed is soos dit is.

Laland et al. argumenteer dat nuwe wetenskaplike ontwikkelings in genomika, epigenetika, ontwikkelingsbiologie, sosiale wetenskap en ekologie die heersende, genesentriese siening van evolusie verander. Hulle voer aan dat organismes nie bloot van geboorte af geneties geprogrammeer word om in 'n vorige omgewing in te pas nie, maar eerder kan "ko-konstrueer en saam met hul omgewings ontwikkel, in die proses wat die struktuur van ekosisteme verander." 1 Die hoofkwessie Laland et al. met die manier waarop evolusionêre teorie tans voorgestel word, plaas dit die sentrale evolusionêre prosesse op die genetiese vlak en verminder sodoende die rol van ander meganismes. In plaas daarvan dat gene die fokuspunt van evolusie is, behoort organismes as geheel daardie plek in te neem. Laland et al. stel voor dat standaard evolusionêre teorie wat teruggaan na die "moderne sintese" in die 1930's en 1940's herdoop moet word na die uitgebreide evolusionêre sintese (EES) as 'n manier om hierdie nuwe ontdekkings en die daaropvolgende veranderinge wat hulle aanbring in ons begrip van evolusie te erken.

Wat presies is hierdie prosesse wat hierdie potensiële omwenteling aanhits? Kortliks noem die artikel vier items: ontwikkelingsvooroordeel, fenotipiese plastisiteit, niskonstruksie en ekstra-genetiese oorerwing. Elkeen hiervan sal hieronder verduidelik word en die betekenis daarvan word uitgepak.

Ontwikkelingsvooroordeel verwys na "'n vooroordeel op die produksie van variante fenotipes of 'n beperking op fenotipiese veranderlikheid wat veroorsaak word deur die struktuur, karakter, samestelling of dinamika van die ontwikkelingsisteem." 2 In wese beperk iets binne die ontwikkeling van die spesie die moontlike stel uitgedrukte kenmerke, wat sommige bo ander bevoordeel. Byvoorbeeld, Laland et al. noem die verskynsel dat byna 1000 duisendpoot spesies geneig is om 'n onewe aantal bene te hê ten spyte van die verskillende omgewingsinstellings regoor die wêreld en die unieke evolusionêre geskiedenis. Dit kan verklaar word deur die ontwikkeling van die duisendpoot en die manier waarop die fisiese ontwikkeling van die segmente die moontlike aantal pote beperk – wat dus gelei het tot 'n onewe aantal bene in duisendpoot spesies wat onafhanklik van mekaar ontwikkel het. SET sê fenotipiese variasie is 'n ewekansige proses in sy afhanklikheid van onderliggende genetiese mutasies, daarom moet dit die ongelooflike toeval van hierdie soort parallelle evolusie erken. Laland stel egter voor dat fenotipiese variasie nie altyd lukraak is nie, maar eerder meganismes soos ontwikkelingsvooroordeel help om sekere fenotipes te bevoorreg. EES het nie so 'n probleem met parallelle evolusie nie, want "ontwikkelingsvooroordeel en natuurlike seleksie werk saam" 3 in EES.

Laland et al. verduidelik dat fenotipiese plastisiteit ook die geengesentreerde siening van evolusie verander. Fenotipiese plastisiteit verwys na die manier waarop sekere organismes hul morfologie, fisiologie en gedrag direk kan verander in reaksie op 'n omgewingsverandering. Wat interessant is van hierdie veranderinge, is dat hulle binne die leeftyd van die individuele organisme self plaasvind eerder as om agter te bly in evolusionêre tyd. Terwyl plastisiteit die drastiesste is met statiese organismes soos plante (d.w.s. hulle kan nie wegbeweeg van hul omgewing nie en het ontwikkel om direk by hul veranderende omgewing aan te pas), is dit ook sigbaar by insekte en diere. As voorbeeld kan sekere sprinkane, soos Schistocerca gregaria, verander van volgelinge, eensame wesens na die bekende, aggressiewe sprinkane wanneer hulle omring word deur baie ander van dieselfde spesie. Hulle verander selfs van kleur om hierdie verandering in gedrag aan te dui. Laland et al. stel voor dat hierdie onmiddellike fenotipiese veranderinge kan help om die genetiese pomp te primer deur te help om organismes te kies wat die voordelige fenotipiese eienskap het - wat die weg baan vir die daaropvolgende onderliggende gene. Soos Laland et al. sê "dikwels is dit die eienskap wat eerste gene kom wat dit sement volg, soms etlike generasies later."

Die derde meganisme is niskonstruksie. Hier voldoen die algemene prentjie van SET aan die aansprake en bevindings van ekologie. Niskonstruksie verklaar dat organismes nie bloot passief aanpas by hul omringende omgewing deur die oorlewing van die sterkste nie, maar daardie omgewing aktief sal verander sodat dit dikwels meer gasvry is vir hulle en hul afstammelinge of ander spesies. Bevers en erdwurms is twee voorbeelde. Bevers sal damme bou om poele en vleilande te skep wat die beverbevolking help floreer, selfs vir daaropvolgende generasies. Net so verander erdwurms die chemie van die omliggende grond wat dit meer geskik maak vir ander erdwurms en plante. Net soos die voorgenoemde meganismes, help niskonstruksie om die relatiewe fiksheid van spesifieke spesies te bevooroordeel. Laland voer aan dat SET die omgewing as bloot 'n "agtergrondtoestand" behandel eerder as 'n sentrale faktor wat betrokke is by die evolusionêre proses. EES neem die hele ekologie van die sisteem in ag waar die omgewing en organisme in 'n wedersydse verhouding leef en waar albei wesenlike rolspelers in die evolusionêre proses is.

Laastens dra ekstra-genetiese oorerwing by tot hierdie getyverskuiwing in die omgangsbegrip van evolusie. Die mees aangehaalde van hierdie meganismes is epigenetiese merkers, maar dit kan ook die oordrag van sosiale gedrag (d.w.s. sosiale leer en kulturele evolusie) en selfs ekologiese oorerwing insluit (bv. 'n bever wat sy moeder na die volgende generasies oorgedra het). Epigenetika is een van die mees fassinerende areas van ekstra-genetiese oorerwing en het die afgelope jare baie aandag gekry. Epigenetika is die veld wat kyk na "die oorerflike veranderinge in geenuitdrukking (aktiewe versus onaktiewe gene) wat nie veranderinge aan die onderliggende DNA-volgorde behels nie 'n verandering in fenotipe sonder 'n verandering in genotipe." 5 Sonder om in die wetenskaplike detail van epigenetika in te gaan, is die belangrike ding om hier op te let dat ekstra-genetiese faktore (DNA-metilering, histoonmodifikasie en nie-koderende RNA) die onderliggende DNA se fenotipiese uitdrukking beïnvloed. 'n Organisme se DNA produseer nie eensydig die spesifieke organisme nie, maar hierdie ekstra-genetiese faktore kan eerder aspekte van die genetiese kode onderdruk of openbaar, wat soms kenmerke van die organisme verander. Wat meer is, hierdie epigenetiese merkers kan deur omgewings- en gedragspatrone beïnvloed word en kan tot twee tot drie generasies na nageslag oorgedra word. Dit beteken dat ons optrede vandag die fenotipe van ons kinders en kleinkinders direk kan beïnvloed deur hierdie epigenetiese merkers.

Now, those in the “No” camp (Wray, Hoekstra, and colleagues) agree each of these mechanisms play a role in evolutionary development however, they contend SET already makes room for these mechanisms, and thus, evolution does not require redefinition. The central point of disagreement, then, is the significance these other mechanisms have to the theory of evolution. Laland et al. clearly want the genetic throne of evolutionary theory shared with other extra-genetic features. However, Wray, Hoekstra, and colleagues are hesitant to allow the genetic core to be dissolved and give equal value to extra-genetic mechanisms. They have two central concerns. First, there has not been enough experimental evidence as of yet to warrant changing SET. To do so would be too hasty. The second concerns the priority of the current genetic basis of evolutionary theory to these other extra-genetic mechanisms. At the heart of the article the naysayers pose a very important and illuminating question: Could these extra-genetic mechanisms “lead” evolution rather than merely fine-tune or hone the existing underlying genetic engine?

It seems to me this is an important question and will largely dictate whether the present theory needs significant overhauling. What would it mean to “lead” evolution? Clearly, Laland et al. would contend that evolution can be “led” by many of these extra-genetic mechanisms. For instance, phenotypic plasticity might help lead evolution by providing an immediate advantageous trait in a given environment, helping to select and funnel the underlying genetic code in a particular direction towards the advantageous trait expressed by phenotypic plasticity. This phenomenon has often been referred to as genetic assimilation, and it has a very under-represented scientific heritage. 6 It “leads” evolution because the phylogenetic variation and selection occurs without genetic congruence. These extra-genetic mechanisms lead the evolutionary process and are causally prior to the change in the genome. Might we say other extra-genetic mechanisms can also “lead evolution”?

However, perhaps the whole notion of “leading” is ill-formed here and already biases towards a particular response. The very framing has us rank either the genetic basis of evolution over these extra-genetic mechanisms or vice-versa. We are called to give priority of one over the other when empirically we might not want to claim as much at this stage. Indeed, it seems Laland et al. aren’t making such a strong claim such that that these extra-genetic features take greater precedence over the underlying genetic material. Rather, they are making a more conservative claim: that these extra-genetic mechanisms play a far more significant role than they are currently allowed in SET. 7

Whatever significance is finally attributed to these extra-genetic mechanisms, the conversation gives substantial insight into the scientific process for the lay person such as myself. The pursuit of scientific knowledge is a dynamic endeavor in which substantial exchanges take place between continued empirical investigation and conceptual interpretation. The relationship between theory and evidence is reciprocal theories help us to interpret facts, and facts help us to modify theories. The expectation that science is and should be the unproblematic accumulation of facts, to be consulted at our convenience, is simply false. Similarly, the notion that scientific theories are objects of loyal consensus is also false. Scientific theories are ever-evolving things, sensitive to empirical and conceptual progress. Scientific theories can and should change and scientists can and should disagree with one another over the finer details of theory and the interpretation of facts. Thus, faulting a scientific theory for being a moving target and discounting its claims on the basis that the scientific community might be divided on certain aspects of a theory ignores (1) that this is the way science operates and (2) the productivity that can arise from its functioning this way. Yes, intergroup dynamics, with competing labs holding differing views influenced by adherence to group identity, can play a role in working out the minutia of empirical data and theory-construction. This is why the study of the sociology of scientific knowledge is still a fruitful venture. But those working on evolution are not unique—it is a feature of the scientific endeavor and, indeed, all areas of human inquiry. Articles such as the one authored by Laland et al. should not incite religious people to question the validity of the theory in question but to recognize the wealth and diversity of the scientific task and how this actually leads to a stronger, more robust knowledge base. 8

Die Natuur article also highlights an important warning to the non-expert in evolutionary theory. We need to be very cautious when making claims, religious or otherwise, that are based upon popularizations of evolution. As we have seen, the details of evolution are often much more complex than the simple explanation offered in elementary schools. What is more, our intuitions actually work against us when trying to understand evolution. Many notable cognitive scientists have discovered that we are psychologically predisposed to misinterpret evolution. We intuitively favour teleological and purpose-based explanations for natural phenomena (e.g., ‘‘the sun radiates heat because warmth nurtures life”) when this is scientifically incorrect. 9 We are psychologically biased to give an essentialist account of species 10 and are predisposed to anthropomorphic explanations. 11 Each of these cognitive biases can make it harder to understand evolutionary theory, and the non-specialist is at a serious disadvantage. Therefore, any philosophical or theological reflections on current evolutionary science must be made tenuously and with great care.

Indeed, because such rapid advancements are being made in the evolutionary sciences at present it would be important to be cautious in making grandiose claims based upon recent findings for it is likely these words would have a relatively short expiration date. 12 Genuine prudence is called for here. However, these rapid advancements also signal an exciting time for the evolutionary sciences. We are in the middle of a watershed moment that deserves to be celebrated. It is a wonderful time to get into these sciences and much work needs to be done.


What is epigenetic inheritance?

Epigenetic inheritance goes against the conventional idea that inheritance is strictly limited to DNA. Transgenerational epigenetic inheritance is the transmission of the epigenome or epigenetic markers from one generation to the next without affecting the fundamental structure of DNA.

When the sperm and the egg cell meet, they transfer all their DNA into the zygote. This includes the epigenome. Before the new organism can grow into an adult, all the epigenetic tags are removed by a process called reprogramming.

The removal of epigenetic tags happens twice when the fetus is in the womb, once just after conception, and again sometime between the sixth and eighteenth week of gestation. It is an attempt by the body to ensure that the newborn will begin with a clean slate.

However, there are some instances wherein the epigenetic tags are carried forward as they are. This is referred to as imprinting, wherein a few epigenetic markers get preserved. As a result, perhaps only the mother&rsquos copy or the father&rsquos copy will be used later to form the protein.

The second round of reprogramming removes any repetitive tags to avoid having 2 copies of inactivated or activated genes. The second phase of reprogramming not only involves the removal of old tags, but also the addition of new epigenetic markers.

The addition of epigenetic markers is also influenced by environmental exposure, hormonal imbalances as a result of stress and dietary patterns. If DNA methylation is affected by any of these factors, the addition of epigenetic tags on genes will be consequently affected.

Genetically identical mice with different DNA methylation patters. (Photo Credit : Emma Whitelaw/Wikimedia Commons)

A study done at Washington State University provides some clarity. Rats were used to study the effects of pesticides on the reproductive system. The chemical was injected into pregnant rats during the second week of gestation. Almost all the male offsprings had abnormal testes that produced weak sperm. When these male offspring were later mated with female pups, the grandchildren had the same testicular defects as their fathers, despite not being directly exposed to the chemical.

The chemical added in the first generation affected the DNA methylation pattern in both the second and third generation as well. This epigenetic tag for abnormal testes was hereditary and supportive of the hypothesis that exposure to toxins might affect the methylation of DNA at certain crucial points.

Apart from environmental exposure to chemicals and toxins, the personal experiences of a parent can also have a lasting effect on epigenetic factors.


Agtergrond

Numerous studies have investigated the inheritance of physiological effects caused by environmental impacts on the parental genome, but the underlying epigenetic mechanisms regulating such inheritance are poorly understood [1, 2]. It is well established that DNA methylation is passed through the germline (oocytes and sperm) to the following generation, where it influences gene activity, embryonic development and post-natal life [1, 3,4,5]. In addition, recent studies have demonstrated effects of histone demethylases on inheritance [6, 7]. For example, zygotic over-expression of the Histone 3 lysine 27 (H3K27) demethylase, Kdm6b, demonstrated a role for maternal H3K27 methylation in regulating DNA methylation-independent imprinting [7]. Similarly, increased levels of histone 3 lysine 4 dimethylation (H3K4me2) in developing sperm resulted in paternally transmitted effects on health and development in mice [6]. In this study, we provide evidence that epigenetic inheritance in mice is also altered by a hypomorphic mutation in embryonic ectoderm development (Eed), a gene that is essential for H3K27 trimethylation (H3K27me3).

H3K27me3 is mediated by Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), which is comprised of the essential protein components EED, EZH2 and SUZ12 [8]. In mice, complete loss of function of any of these components results in loss of PRC2 activity, global reduction in H3K27me3 and embryonic lethality [9,10,11,12]. While complete loss of Eed results in lethality at gastrulation [13], germ cell-specific deletion results in male sterility [14]. 'n N-etiel-N-nitrosourea (ENU)-induced hypomorphic allele, Eed l7Rn51989SB , compromises PRC2 function and is compatible with survival, although some foetuses are lost during gestation due to defective placental development [13, 15]. Eed l7Rn5-1989SB mice carry a point mutation at nucleotide 1989 that disrupts function of one of the WD repeat domains in the EED protein. This hypomorphic mutation does not abrogate the ability of EED to mediate H3K27 methylation as the Eed l7Rn5-1989SB allele can rescue H3K27 methylation in ES cells lacking the Eed gene [16]. Moreover, despite low EED function, adult mice with the hypomorphic Eed l7Rn5-1989SB mutation are fertile [17], allowing the investigation of PRC2 in epigenetic inheritance.

During embryonic development, epigenetic information is reprogrammed in the germline to ensure transmission of the correct information to the next generation. This involves extensive reorganisation of histone modifications and the removal of almost all DNA methylation from foetal germ cells [18,19,20,21,22,23,24]. In mice, removal of DNA methylation is initiated in migrating germ cells at around embryonic day (E)9, but is not complete until E13.5, after the germ cells have entered the developing gonads. Entry of germ cells into the gonads coincides with the removal of DNA methylation from imprinting control regions (ICRs), non-imprinted intergenic and intronic sequences and from many transposable elements (TEs), including LINE and SINE elements [18, 22,23,24,25,26]. During germline reprogramming, LINE and SINE elements are likely repressed by mechanisms other than DNA methylation to prevent TE expression and consequent insertional mutations [18, 26].

H3K27me3 broadly regulates developmental gene expression through its ability to repress target gene transcription. In foetal germ cells, H3K27me3 is enriched at developmental genes and on the 5′ flanking regions of some TEs, including LINE1 elements, intergenic regions, introns and imprint control regions [26,27,28,29]. Loss of function of the H3K9me3 methyltransferase SET domain Bifurcated 1 (SETDB1) in the developing male germline results in loss of DNA methylation, H3K9me3 and H3K27me3 at a subset of TEs [26]. This suggests that H3K27me3 functions with DNA methylation and H3K9me3 to co-regulate specific TEs in the germline [26]. Similarly, in cultured embryonic stem cells, H3K27me3 represses TEs in the absence of DNA methylation, establishing a functional requirement for H3K27me3 on these sequences [30].

H3K27me3 is enriched in foetal germ cells and in germ cells undergoing spermatogenesis [28, 29, 31, 32]. Moreover, H3K27me3 has been detected at developmental gene promoters in mature sperm, indicating that H3K27me3 may be transmitted to offspring and that such genes are poised for activation in the preimplantation embryo [33,34,35,36]. Another study showed retention of nucleosomes at repetitive sequences in sperm, including at LINE elements [37,38,39]. Together, these studies raise the possibility that PRC2 and H3K27me3 regulate TEs during germline reprogramming and may modulate epigenetic inheritance in offspring. However, whether the potential inherited effects are directly mediated by histone modifications in offspring, or involve other mechanisms such as DNA methylation or altered inheritance of RNAs is unknown.

The aim of this study was to determine whether PRC2 contributes to the regulation of paternal epigenetic inheritance in a mammalian model. Using the hypomorphic Eed l7Rn5-1989SB mice, we provide evidence that PRC2 modulates H3K27me3 enrichment on TEs and represses retrotransposable LINE elements in the foetal male germline. Moreover, our data indicate that PRC2 is required in the paternal germline to regulate offspring development and repress a cohort of retrotransposed pseudogenes and related lincRNAs in offspring.


The 'memory' of starvation is in your genes

During the winter of 1944, the Nazis blocked food supplies to the western Netherlands, creating a period of widespread famine and devastation. The impact of starvation on expectant mothers produced one of the first known epigenetic "experiments" -- changes resulting from external rather than genetic influences -- which suggested that the body's physiological responses to hardship could be inherited. The underlying mechanism, however, remained a mystery.

In a paper published recently in the journal Sel, Dr. Oded Rechavi, Dr. Leah Houri-Ze'ev, and Dr. Sarit Anava of Tel Aviv University's Faculty of Life Sciences and Sagol School of Neuroscience, Prof. Oliver Hobert and Dr. Sze Yen Kerk of Columbia University Medical Center and the Howard Hughes Medical Institute, and Dr. Wee Siong Sho Goh and Dr. Gregory J. Hannon of the Cold Spring Harbor Laboratory and the Howard Hughes Medical Institute, explore a genetic mechanism that passes on the body's response to starvation to subsequent generations of worms, with potential implications for humans also exposed to starvation and other physiological challenges, such as anorexia nervosa.

"There are possibly several different genetic mechanisms that enable inheritance of traits in response to changes in the environment. This is a new field, so these mechanisms are only now being discovered," said Dr. Rechavi. "We identified a mechanism called 'small RNA inheritance' that enables worms to pass on the memory of starvation to multiple generations."

Does RNA have a memory?

RNA molecules are produced from DNA templates in response to the needs of specific cells. "Messenger" RNA molecules (mRNAs) contain instructions for the production of proteins, which service cells and allow them to function. But other RNA molecules have different regulatory functions. Small RNAs are one species of these regulatory RNAs -- short molecules that regulate gene expression, mostly by shutting genes off, but sometimes by turning them on.

Dr. Rechavi first became interested in studying starvation-induced epigenetic responses following a discovery made as a post doctorate in Prof. Hobert's lab at Columbia University Medical Center in New York. "Back then, we found that small RNAs were inherited, and that this inheritance affected antiviral immunity in worms. It was obvious that this was only the tip of the iceberg," he said.

In the course of the new study, worms (C.elegans nematodes) were starved early in their development. They responded by producing small RNAs, which function by regulating genes through a process that is known as RNA interference (RNAi). The researchers discovered that the starvation-responsive small RNAs target genes that are involved in nutrition. More important, the starvation-induced small RNAs were inherited by at least three subsequent generations of worm specimens.

Inheriting resilience

"We were also surprised to find that the great-grandchildren of the starved worms had an extended life span," said Dr. Rechavi. "To the best of our knowledge, our paper provides the first concrete evidence that it's enough to simply experience a particular environment -- in this case, an environment without food -- for small RNA inheritance and RNA interference to ensue. In this case, the environmental challenge is starvation, a very physiologically relevant challenge, and it is likely that other environments induce transgenerational inheritance of small RNAs as well.

"We identified genes that are essential for production and for the inheritance of starvation-responsive small RNAs. RNA inheritance could prove to be an important genetic mechanism in other organisms, including humans, acting parallel to DNA. This could possibly allow parents to prepare their progeny for hardships similar to the ones that they experience," Dr. Rechavi said.

The researchers are currently researching a wide variety of traits affected by inherited small RNAs.


Neanderthal DNA contributes to human gene expression

This visual abstract depicts the findings of McCoy et al., who show genome-wide interrogation of the functional differences between modern human and Neanderthal alleles reveals that Neanderthal-inherited sequences are not silent remnants of ancient interbreeding but have a measurable impact on gene expression that may contribute to phenotypic variation in modern humans. Credit: McCoy et al./Sel 2017

The last Neanderthal died 40,000 years ago, but much of their genome lives on, in bits and pieces, through modern humans. The impact of Neanderthals' genetic contribution has been uncertain: Do these snippets affect our genome's function, or are they just silent passengers along for the ride? In Sel on February 23, researchers report evidence that Neanderthal DNA sequences still influence how genes are turned on or off in modern humans. Neanderthal genes' effects on gene expression likely contribute to traits such as height and susceptibility to schizophrenia or lupus, the researchers found.

"Even 50,000 years after the last human-Neanderthal mating, we can still see measurable impacts on gene expression," says geneticist and study co-author Joshua Akey of the University of Washington School of Medicine. "And those variations in gene expression contribute to human phenotypic variation and disease susceptibility."

Previous studies have found correlations between Neanderthal genes and traits such as fat metabolism, depression, and lupus risk. However, figuring out the mechanism behind the correlations has proved difficult. DNA can be extracted from fossils and sequenced, but RNA cannot. Without this source of information, scientists can't be sure exactly if Neanderthal genes functioned differently than their modern human counterparts. They can, however, look to gene expression in modern humans who possess Neanderthal ancestry.

In this study, researchers analyzed RNA sequences in a dataset called the Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project, looking for people who carried both Neanderthal and modern human versions of any given gene—one version from each parent. For each such gene, the investigators then compared expression of the two alleles head-to-head in 52 different tissues.

"We find that for about 25% of all those sites that we tested, we can detect a difference in expression between the Neanderthal allele and the modern human allele," says the study's first author, UW postdoctoral researcher Rajiv McCoy.

Expression of Neanderthal alleles tended to be especially low in the brain and the testes, suggesting that those tissues may have experienced more rapid evolution since we diverged from Neanderthals approximately 700,000 years ago. "We can infer that maybe the greatest differences in gene regulation exist in the brain and testes between modern humans and Neanderthals," says Akey.

One example uncovered by this study is a Neanderthal allele of a gene called ADAMTSL3 that decreases risk of schizophrenia, while also influencing height. "Previous work by others had already suggested that this allele affects alternative splicing. Our results support this molecular model, while also revealing that the causal mutation was inherited from Neanderthals," says McCoy. Alternative splicing refers to a process in which mRNAs are modified before they leave the cell's nucleus. When the Neanderthal mutation is present, the cell's machinery removes a segment of the mRNA that is expressed in the modern human version. The cell ends up making a modified protein because of a single mutation from a Neanderthal ancestor.

The connection between that modified protein, height, and schizophrenia still requires more investigation, but it's an example of how small differences between modern humans and Neanderthals can contribute to variation in people.

"Hybridization between modern humans and Neanderthals increased genomic complexity," explains Akey. "Hybridization wasn't just something that happened 50,000 years ago that we don't have to worry about anymore. Those little bits and pieces, our Neanderthal relics, are influencing gene expression in pervasive and important ways."

Next steps may include investigating whether Denisovans—another species of hominins that crossbred with modern humans—are contributing to gene expression, as well as applying the side-by-side method of expression analysis more broadly. For this study, McCoy and his colleagues had to develop a new statistical approach to sift through the immense amount of RNA data, but the same technique could be used to compare gene expression differences between modern human alleles.