Inligting

Kan asetielcholien weglek van die sinaps en spasmas veroorsaak?

Kan asetielcholien weglek van die sinaps en spasmas veroorsaak?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ek studeer tans Farmakologie en 'n vraag het by my opgekom. Ons weet dat asetielcholien as 'n neurotransmitter in die neuromuskulêre aansluiting gebruik word, beide Simpaties as Parasimpaties, maar soos ek verstaan, korrigeer my as ek verkeerd is, hulle meng nie met mekaar in nie omdat hul liggings fisies geskei is. My vraag is, kan op een of ander manier die onvolledige absorpsie van asetielcholien in die reseptor van die orgaan voorkom, kom ons sê vir 'n Parasimpatiese reaksie en dit het "gelek" na 'n nabygeleë spier of selfs in 'n Simpatiese reseptor en byvoorbeeld 'n onwillekeurige beweging veroorsaak?


Die ensiem wat verantwoordelik is vir die afbreek van asetielcholien (Ach), d.w.s., asetielcholienesterase, breek vinnig af en inaktiveer Ach in die sinaptiese spleet na vrystelling. Hierdie proses is besonder vinnig, aangesien die sinaps van neurotransmitter skoongemaak moet word vir 'n volgende aksiepotensiaal om plaas te vind (Čolović et al., 2013). Dus nee, Ach lek nie onder fisiologiese toestande weg nie (Fig. 1).

Trouens, algemeen cholinesterase inhibeerders wat lei tot Ach-opbou deur die agteruitgang daarvan te inhibeer, veroorsaak nie onwillekeurige spiertrekkings (spasmas) as newe-effek nie. Hulle roep egter wel spierkrampe op, maar dit word maklik verklaar deur die verhoogde retensie van Ach in die sinaptiese spleet, wat lei tot langdurige spiersametrekking.


Fig. 1. Cholinesterase is aktief in die sinaptiese spleet. bron: Health & Fitness.

Verwysing
- Čolović et al., Curr Neuropharmacol (2013); 11(3): 315-35


Post-sinaptiese sel / spier-senuwee sinaps

Laai die video van iTunes U of die internetargief af.

Goeie more. Dankie. So, ek wil vandag voortgaan oor die tema van neurobiologie. Laas het ons gepraat oor die aksiepotensiaal-meganisme. Vandag wil ek van aksiepotensiaal na die sinaps gaan. Maar laat ek ons ​​kortliks herinner wat ons sê. So, ek gaan seksie nul hier 'n opsomming gee.

Die relevante dinge wat ons laas gesê het, was dat daar 'n membraanpotensiaal is wat in rus ongeveer minus 70 millivolt is as die membraanpotensiaal, en dit is waarmee ons werk. Daardie membraanpotensiaal word opgestel deur konsentrasiegradiënte. Meer kalsium, meer kalium aan die binnekant. Meer natrium aan die buitekant. Meer kalsium aan die buitekant. En ek gaan ook chloried noem, daar is meer chloried aan die buitekant op 116 millimolêr, vier millimolêr aan die buitekant.

Hierdie konsentrasiegradiënte word deur verskeie verskillende pompe opgestel.

Hulle is heeltyd daar. Dan het ons hierdie ruskanaal.

So, hier het ons vervoerders.

Ons het 'n rustende kaliumkanaal. Dit beteken dat dit heeltyd oop is. Dit word deur niks geaktiveer nie.

Dit laat kalium toe om te vertrek. Kalium verlaat totdat dit hierdie membraanpotensiaal ongeveer minus 70 opbou. Op daardie stadium is dit elektries ongunstig vir meer positiewe ladings om in die meer positiewe omgewing uit te gaan. Nieteenstaande die groter interne konsentrasie. En ons bereik 'n ewewigspotensiaal van minus 70. Ons het dan 'n paar spanning-omheinde kanale.

En die spanning-omheinde kanale kom in twee geure hier.

Ons het die spanning-omheinde natriumkanaal. Die spanning-omheinde natriumkanaal maak homself oop rondom minus 70. O, jammer, rondom minus 50. So, as jy tot minus 50 kan kom, maak dit oop. Dan jaag jou natrium in. Dit skuif die membraanpotensiaal van minus 50 na nul na plus 50.

Die kanaal sluit. Iewers rondom plus 30 of so maak die kaliumkanaal oop, die spanningsgegradeerde kaliumkanaal, en laat die kalium toe om uit te jaag en die ruspotensiaal te herstel.

Die effek hiervan is dat, as dit hier nul is, ons 'n ruspotensiaal het. As ons 'n bietjie bo dit opklim skiet ons op en dan kom ons terug af. En dan 'n millisekonde of wat later kan 'n ander aksiepotensiaal in daardie selfde neuron afgaan.

En laastens, as ons langs die lengte van 'n akson kyk, veroorsaak 'n aksiepotensiaal hier ladings om oor te migreer wat 'n aksiepotensiaal hier loods wat ladings laat migreer waaroor ens., ens. 'n aksiepotensiaal in die lengte voortplant. . Dit is 'n pragtige stelsel.

En dan was die heel laaste ding dat deur dit te isoleer ons in staat was om die geleidingsnelheid vinniger te laat gaan deur effektief die effektiewe lengte korter te maak, daar is 'n hele klomp elektries geïsoleerde streke. So, dit is dit. Dit is 'n pragtige stuk ingenieurswese. Hoe weet ons dat enige hiervan waar is?

As 'n interessante kantpunt, kan ek net noem dat toe dit uitgewerk is, dit uitgewerk is deur twee mense genaamd Hodgkin en Huxley.

Hodgkin en Huxley het 'n Nobelprys gewen vir hierdie pragtige werk oor hierdie inkvis-reuse-akson wat die vinnigste akson is wat daar is.

En hier praat ons nie van die reuse-inkvis wat iemand laas grootgemaak het nie. Dit is 'n gewone inkvis. Dit het een groot vet akson. Dit is so groot dat jy net soos 'n draad in die middel daarvan kan plak en al die dinge. Dit is 'n baie groot akson.

Dit is 'n baie, baie hoë deursnee akson.

En hulle kon hierdie dinge elektries meet.

En op grond van die elektriese metings wat hulle in verskillende soorte oplossings gemaak het, kon hulle die bestaan ​​van natriumkanale en kaliumkanale aflei.

Maar dit het alles in die middel van die 20ste eeu gebeur. En hulle kon beslis niks sien nie. Hulle kon hulle nie kloon nie.

Hulle kon niks sien nie. En dus was die idee dat daar individuele molekulêre kanale was wat oopgeswaai het, al hierdie dinge 'n indirekte afleiding, miskien 'n bietjie soos Mendel se afleiding van 'n geen of Sturtevant se afleiding van genetiese kaarte. Maar meer onlangs het mense saamgekom met 'n buitengewone tegnologie, ook hierdie mense het 'n Nobelprys hiervoor gewen omdat dit baie cool was, wat die Patch Clamp genoem word. Die pleisterklem is die volgende belaglik eenvoudige tegnologie. Gestel ek sou 'n glaspipet maak.

So, dit is 'n deursnee van 'n glaspipet.

So, dit gaan so rond. En ek kon dit regtig styf teen die membraan opbring. En gestel ek het dit op so 'n manier gedoen dat ek 'n baie goeie seël kon kry en ek het net 'n klein lappie membraan. Gestel daardie klein lappie membraan het net een kanaal in gehad. En nou, so dit is 'n pipet, veronderstel ek sou daardie lappie membraan van die sel afruk, arme sel, en 'n glaspipet hê met 'n klein lappie membraan op sy punt met 'n enkele geïsoleerde ioonkanaal. Nou, as ek die stroom deur hierdie kanaal gemeet het deur dit in 'n gepaste oplossing te plaas, het ek miskien 'n rustende kaliumkanaal afgeruk, OK? As ek dit in 'n kaliumoplossing plaas en ek pas 'n stroom toe, pas ek 'n spanningsverskil toe, ek behoort 'n stroom te kan sien. En jy kan eintlik 'n stroom meet. Selfs meer cool, as ek dit doen en ek het 'n spanning-gehekte natriumkanaal afgeruk, dan blyk dit dat ek die eienskappe daarvan behoort te kan bestudeer deur die spanning daarop te verander en die stroom te meet as 'n funksie van die Spanning.

En, wel, dit blyk dat as ek dit doen, ek in staat is om te meet in rus of in hierdie spanning-omheinde kanale stroom vloei geleidings, eintlik, wat ek regtig meet is die geleiding van die kanaal soos hierdie, ek kan sien die kanaal oop en toe en oop en toe kwantitatief. Ek kan die geleidingsvermoë kwantitatief meet. Dit is nie kwantummeganika nie. Dit is net kwantummetings van die geleidingsvermoë. Wat sou gebeur as ek twee kanale gehad het wat afgeruk is? Nou sou ek sien dit gaan so.

Wel, miskien maak nog een oop. Oeps, nou maak een toe. Nou maak die ander een toe. En nogal merkwaardig dat jy dit kan kry. So, jy kan enkele molekule, enkele molekulêre kanale bestudeer.

Jy wil weet hoe hierdie kanaal oopmaak en teen watter spanning dit oopmaak?

Skakel net die spanning in en kyk of dit oop is. Wil jy weet hoe lank dit oop bly? Skakel dit net aan en kyk hoe lank dit oop bly. Dis regtig gaaf. Jy wil sien of enige ander chemikalieë dit kan beïnvloed, enige ione, enige ander intrasellulêre of ekstrasellulêre chemikalieë? Jy kan dit doen.

Dus, die vermoë om geïsoleerde enkelkanale te bestudeer het saam met pleisterklem gekom. En wat dit toelaat, is 'n geweldige studie van die biofisika van individuele kanale.

En, terwyl mense voorheen moes kyk na die totale geleidingsvermoë van 'n hele akson. Nou kan hulle, en daaruit die gedrag van enkelkanale aflei, wat hulle nou kan doen is om die gedrag van enkelkanale te bestudeer en sinteties 'n prentjie van die totale geleidingsvermoë van 'n akson uit sy individuele komponente op te bou en te kyk of die komponente wat ons geïdentifiseer het, is voldoende om die gedrag wat ons sien te verduidelik. In elk geval, dit is pleisterklem.

Baie pret. So, nou, waarna ek nou wil wend, is die sein by die sinaps.

So, ons het ons selliggaam hier. Dit het sy dendriete op.

Hier is ons akson. Ons het daarin geslaag om 'n aksiepotensiaal daarop te begin en dit beweeg heeltemal af.

Nou kom ons hier by een van die sinaptiese terminale.

Die elektriese sein maak dit tot by die sinaptiese terminaal, maar hoe beïnvloed dit die post-sinaptiese sel?

Wel, kom ons kry 'n nabyskoot daarvan.

Hier gaan ons. Hier is die sinaptiese terminaal. Ons het ons aksiepotensiaal aan die kom. Aksiepotensiaal kom.

En dan kom dit hier. Aksiepotensiaal het aangebreek.

Ek wil graag chemikalieë vrystel in die sinaptiese spleet, die spasie tussen die pre- en die post-sinaptiese sel.

Ek wil graag chemikalieë wat neuro-oordragstowwe is, uitmors.

Dus, die pre-sinaptiese sel het gerieflik vesikels, klein membraangebonde vesikels met voorafverpakte neurotransmitters.

OK? Hierdie voorafverpakte neuro-oordragstowwe is gerieflik deur die sel gesintetiseer en hulle sit net daar en wag om vrygestel te word in reaksie op 'n aksiepotensiaal.

Wanneer die aksiepotensiaal kom, veroorsaak dit dat hierdie sinaptiese vesikels -- -- met die membraan saamsmelt. En in die samesmelting word die binnekante aaneenlopend met die buitekante, hier is 'n klein samesmeltingsprentjie hier, en die neurotransmitters lek uit. OK?

Hoe doen dit dit egter meganisties?

Hoe in die wêreld veroorsaak 'n aksiepotensiaal dat hierdie vesikels met die membraan saamsmelt? Wel, op een of ander manier moet dit elektriese aktiwiteit intrasellulêr uitlees in 'n soort chemiese aktiwiteit. Hier is wat dit doen.

Wanneer die elektriese sein afkom, onthou oorspronklik is die membraanpotensiaal negatief, maar wanneer 'n aksiepotensiaal kom deur wat doen dit aan die membraanpotensiaal? Dit keer dit om.

Dit maak dit kortliks positief binne. OK? So, dit is die teken van 'n aksiepotensiaal, 'n AP wat afkom.

In hierdie membraan het ons nog 'n spanningsensitiewe kanaal.

Hierdie spanningsensitiewe kanaal is 'n spanningsensitiewe kalsiumkanaal.

OK? Wie wil graag 'n spanningsensitiewe kalsiumkanaal ontwerp?

Wat moet dit doen? Wat sou jy graag wou hê dat sy opening- en sluitingseienskappe moet wees? Wanneer maak dit oop?

Teen 'n positiewe lading. Dus, wanneer jy by 'n positiewe membraanpotensiaal kom, swaai dit oop. En wat doen dit dan?

Laat kalsium beweeg. Watter kant toe wil kalsium gaan?

In omdat dit meer uit is. Dus, wat gaan gebeur, is in reaksie op die aksiepotensiaal wat kalsium sal instorm.

Nou, kalsium, sal jy onthou, was in verdwynende klein spore binne, 0,1 mikromolêr het ons gesê. En invloei van kalsium is 'n baie ernstige saak en dit word deur 'n verskeidenheid proteïene waargeneem.

Daar is veral, wat in die sel ronddryf, 'n proteïen wat hier 'n kalsiumafhanklike proteïenkinase genoem word.

Die kalsium-afhanklike proteïenkinase is 'n proteïen wat in staat is om 'n fosfaatgroep te plaas.

Die kinase daarvan plaas 'n fosfaatgroep op ander proteïene.

Dus, die kalsium-afhanklike proteïenkinase hier gaan saam en kataliseer die toevoeging van 'n fosfaatgroep tot ander proteïene.

Dit sal dit dus ensiematies kataliseer. Maar dit doen dit net in die teenwoordigheid van kalsium. Dus, wanneer daar kalsium in die sel is, word die kalsium-afhanklike kinase geaktiveer en dit hardloop rond en plak fosfaatgroepe op spesifieke teikenproteïene.

Weet jy waar een van daardie teikenproteïene woon? In die vesikels.

Die vesikels is toevallig 'n teiken hiervoor. Dus, die vesikels het 'n proteïen op hulle. En in een van hierdie buitengewone toevallighede in molekulêre biologie, word die proteïen op die sinaptiese vesikel, toevallig, sinapsien genoem.

OK? Dit is nie eintlik heeltemal toevallig dat dit sinapsien genoem word nie. Dit is sinapsien genoem omdat dit natuurlik op die sinaptiese vesikels gevind is. En wat dus gebeur, is wanneer die aksiepotensiaal afkom, veroorsaak dit dat die kalsiumkanaal oopmaak in reaksie op positiewe spanning. Kalsium kom in, aktief by die kinase. Die kinase fosforileer sinapsien.

En nou bind die gefosforileerde vorm van sinapsien graag aan iets in die membraan. Dis dit. Hoeveel van julle weet nog wat 'n Rube Goldberg-masjien is? Goed. OK. Hierdie is een van hierdie net wonderlik, wel, ander van julle moet dit op die web soek, want dit is net wonderlike spotprente, die Rube Goldberg-spotprente oor die masjien waar die haan kraai en die kat laat skrik wat die ding mee ruk veroorsaak dat dit flop wat veroorsaak dat die eiers in die pan gaan wat die ding laat kook wat veroorsaak wat ook al.

En ek dink altyd hieroor in terme van puik molekulêre Rube Goldberg-masjiene. So, dit is die Rube Goldberg-masjien wat hierdie sinaptiese vesikel daar laat saamsmelt.

OK? Goed. Elke stukkie neurobiologie het 'n molekulêre meganisme wat so verduidelik kan word. So, kom ons gaan nou na die volgende stukkie. Hoe word hierdie sein by die volgende sel waargeneem? Waarmee is ons besig?

Nommer drie. So, kom ons kyk na 'n spesifieke aansluiting.

In plaas daarvan om na die aansluiting tussen twee senuweeselle te kyk, laat ek begin met die aansluiting tussen 'n senuweesel en 'n spiersel, die neuromuskulêre aansluiting. OK? So, ek het nou my post-sinaptiese neuron vervang deur 'n spiervesel hier. Dit is 'n spiervesel. So, wanneer dit die goed uitspuit, die neurone wat spiervesels innerveer, eintlik gaan ek dit bietjie uitbrei, die neurone wat spiervesels innerveer, hier is die spier, en ek sal dit op 'n afstand hier plaas, spiere , spuit 'n spesifieke sender uit in reaksie op die kalsium invloei. En daardie sender word asetielcholien genoem, voortaan ACH.

Asetielcholien word in die sinaptiese spleet gespuit en kom uit.

En wat dink jy gaan asetielcholien doen?

Ek moet die chemiese sein na die volgende sel stuur.

Ek moet op een of ander manier daardie sein na die oppervlak stuur.

Dit gaan aan iets op die volgende sel bind.

Jy ken die ooreenkoms, reg? Dit sal dus aan 'n proteïen op hierdie sel moet bind. En, merkwaardig, waaraan dit bind, word 'n asetielcholienreseptor genoem. OK? Baie redelike goed. 'n Asetielcholienreseptor. Die asetielcholienreseptor is toevallig 'n ioonkanaal, maar dit is nie 'n spanning-omheinde ioonkanaal nie. Dit is nie 'n ioonkanaal wat oopmaak in reaksie op die spanning nie. Dit is 'n ioonkanaal wat oopmaak in reaksie op asetielcholien.

Dit is wat ons 'n ligand-gehekte ioonkanaal sou noem, want dit word deur 'n ligand, asetielcholien, omhein. So, hierdie ou hier is 'n ligand-omheinde ioonkanaal wat, wanneer asetielcholien daaraan bind, oopswaai. En wat dit doen is dit laat in natrium.

Bingo. Nou, wanneer natrium inkom, wat gebeur? Aksie potensiaal.

Maar wat 'n sekonde. Dit is 'n spier.

Alle membrane het die masjinerie om 'n aksiepotensiaal te hê? Nee, lewerselle is redelik passief.

Jy doen dit aan 'n lewersel dit sit soort van daar.

Maar spierselle het 'n aksiepotensiaalmeganisme.

Hulle reageer hier soos 'n neuron, 'n aksiepotensiaal. En so, wat gebeur as ek 'n paar natriumkanale oopmaak vir die ruspotensiaal van my spier? Wat was die ruspotensiaal van my spier? Ongeveer minus 70. Wat gebeur wanneer ek hierdie ligand-omheinde natriumkanale oopmaak? Natrium jaag in. Wat doen dit aan my membraanpotensiaal? Dit maak dit meer positief.

Wat doen dit? Dit veroorsaak 'n aksiepotensiaal wat deur die spier versprei. En omdat die spier 'n aksiepotensiaal het -- -- al wat jy hoef te doen is om dit aan die gang te kry in 'n klein stukkie van die spier en dit versprei deur die spiervesel.

Een neuromuskulêre sinaps sal in beginsel voldoende wees om die spier te aktiveer, want jy het hierdie aksiepotensiaalmeganisme.

En dan wanneer die aksiepotensiaal in die spier brand, veroorsaak dit eintlik dat ander kanale oopmaak, insluitend sommige kalsiumkanale.

Die kalsiumkanale veroorsaak dat kalsium inkom. Die kalsium veroorsaak dat jou spiere saamtrek as gevolg van gly van aktiene en miosiene en sulke dinge. Dis hoe dit werk.

Dit is hierdie Rube Goldberg-masjien. Goed. So, kom ons maak gereed.

Kom ons vuur. Kom ons stuur 'n neuromuskulêre sein af.

Kontrak. Nou hier is die probleem. Ek het al hierdie asetielcholien wat in my sinaps rondsit wat die ligand-omheinde natriumkanaal aktiveer wat veroorsaak dat natrium inkom, maar ek wil asseblief my spiere ontspan. Wat gaan ons hieroor doen?

Ek kan 'n ander kanaal aktiveer, en miskien kan dit 'n vertraagde asetielcholien wees wat geaktiveer is ja, dah, dah, dah, dah, dah, dah, dit is moontlik. Ek kon dit self toemaak. Dit is alles heeltemal redelike moontlikhede, en ons gaan dit na die ingenieurskomitee verwys.

Wat nog? Jy kan op 'n ander manier van die asetielcholien ontslae raak.

Dit blyk dat laasgenoemde die oplossing hier is.

Ons wil graag 'n ensiem hê wat die asetielcholien opkou.

Wat van asetielcholienesterase? So, kom ons plaas asetielcholienesterase, ACHE, asetielcholienesterase in die sinaptiese spleet.

As ek dan asetielcholien spuit, kom dit na die ander kant, maar baie vinnig is die asetielcholienesterase besig om dit af te breek.

En so het dit 'n baie kort tyd van volharding in die sinaptiese spleet. OK? Dit werk. So, dit is hoe ek 'n neuromuskulêre aansluiting bestuur. OK?

Asetielcholienesterase is dus baie belangrik. Nou, weer, soos met baie van die dinge waaroor ek gepraat het, weet ons regtig dat hierdie dinge waar is wanneer ons dit op verskillende maniere kan inhibeer. So, ek wil 'n oomblik neem en praat oor dwelms en gifstowwe. Omdat hulle ons help om hierdie verskillende prosesse te ondersoek. Het iemand ooit fugu?

Weet iemand wat fugu is? Wat is fugu? Dit is 'n blaasvis.

Reg. Dit is 'n puffervis wat in soesji geëet word, en dit is 'n buitengewone lekkerny. En hoekom is dit? Reg.Want dit is een van die enigste soesji's waar jy regtig moet bekommer oor onbehoorlike voorbereiding, nie net vir jou voedselvergiftiging of maagpyn of so iets gee nie, maar dit is dodelik verkeerd voorberei. Die rede waarom dit dodelik verkeerd voorberei is, is omdat die blaasvis 'n spesifieke gif genaamd tetrodotoksien het. So, as jy soesji eet, so, in werklikheid, sjefs in Japan benodig 'n lisensie om fugu vir kliënte voor te berei. Elke keer, elke paar jaar berei een of ander bekende akteur of persoonlikheid sy of haar eie fugu voor en sterf daaraan en dit is in die koerante. Ernstig. Dit het met mense gebeur. Hulle is in staat om dit te doen. In elk geval, tetrodotoksien, tetrodotoksien is van puffervis, fugu. Hoekom maak hierdie goed jou dood?

Dit blyk dat wat tetrodotoksien doen, hierdie wonderlike gif van hierdie soesji, is dat dit onomkeerbaar bind, onomkeerbare binding en inhibisie van spanning-gehekte natriumkanale.

Hoekom sou dit 'n onaangename ding wees om te hê?

Gestel jy het onomkeerbaar gebind aan en geïnhibeer jou natriumkanale, jou spanning-omheinde natriumkanale, wat sou jy nie kon bereik nie? 'n Aksiepotensiaal.

Dit is ondeurdag om nie 'n aksiepotensiaal te bereik nie.

Jy kan jou voorstel dat dit dan 'n verlamming en 'n baie ernstige een is, en as dit onomkeerbaar is, is dit nie 'n goeie ding nie. Daar is ander dinge. Het iemand al ooit gifpyle in Suid-Amerikaanse oerwoude afgevuur? [LAG] Wel, as jy het, sou jy hulle met qurare getik het. Qurare word gebruik om gifpyle te maak. Wat qurare doen, is dat dit omkeerbaar bind, steeds nie goed nie, maar dit is 'n omkeerbare bindmiddel vir die asetielcholienreseptor en dit verhoed dit, dit blokkeer die binding van asetielcholien.

Jou asetielcholienreseptore kan dus nie op jou asetielcholien reageer nie. Wat sal dit doen?

’n Slap verlamming omdat jy nie jou spiere kan beweeg nie.

So, as jy probeer om prooi in die woud te skiet en jy stuur die gifpyltjie wat qurare het, sal dit veroorsaak dat die dier dan omval. Ja? Slange. O, watter soort slange? Giftige steakslange, ja. [LAGTER] Soos bungarus-slange, die werklik giftiges.

So, dit blyk, 'n groot vraag, dat hulle iets genaamd alfa-bungerotoksien maak. Giftige slange, die volgende ding op my lysie, presies. Die enigste verbetering wat hulle hier maak, is dat dit 'n onomkeerbare bindmiddel vir die asetielcholienreseptore is. Baie indrukwekkende goed. Verskillende goed. Ons sal terugkom na jellievisse. Maar, basies, alles wat jy daar buite weet wat skadelik is, is skadelik op een of ander manier wat molekulêre biologie beïnvloed. Nie alles beïnvloed die senuweestelsel nie. Diegene van julle wat daarvan hou om sampioene te versamel, wil dalk amanitas-sampioene vermy. Hulle maak amanitas.

Amanitan is 'n onomkeerbare bindmiddel wat polimerase, RNA-polimerase, beïnvloed. Dit is ook nie 'n goeie ding om te verloor nie. So, alle dele van hierdie kursus het interessante gifstowwe wat dit sal beïnvloed, maar ons sal fokus op die gifstowwe wat neurobiologie vandag beïnvloed.

En dan is daar 'n mensgemaakte ding. Onthou jy die, wel, diegene van wie gehoor het van die Eerste Wêreldoorlog, senuweegas of, in die besonder, wie onthou die aanval in die Tokio-moltreine met sarin, 'n spesifieke soort senuweegas. Weet jy wat die goed doen?

Dit is 'n kragtige inhibeerder van die ensiem asetielcholienesterase.

Wat sou gebeur as ek jou asetielcholienesterase inhibeer?

Die spiere span en ek is nie in staat om hulle te verlig nie, want, net soos ek daar gedoen het, omdat my asetielcholien nie in die sinaps afgebreek word nie. So, hierdie is 'n lekker spyskaart van interessante gifstowwe en prettige feite om te weet en te vertel en goeie dinge om te vermy. Daar is meer dwelms en dinge waarna ons kan terugkom.

So, kom ons praat nou oor, kom ons gaan na ander sinapse.

Kom ons kyk na senuwee-senuwee sinapse.

So, ons het na 'n senuweespier-sinaps gekyk. Wat was die eienskappe van hierdie senuweespier-sinaps?

Wel, dit het die eienskap gehad dat 'n enkele neuron 'n enkele spiervesel innerveer. Goed? Dit was 'n een-tot-een enkele vesel, jammer, enkele neuron, enkele vesel.

Wanneer ons by senuwee-senuwee sinapse kom, is hulle meer kompleks. Veelvuldige verskillende senuwee-terminale kan op dieselfde neuron sinapseer, soos ek laas aangedui het. Daar kan 'n duisend verskillende senuwee-terminale sinaps op die dendriete van 'n postsinaptiese sel wees, maar kom ons kyk vir 'n oomblik na een van hulle. Dan kom ons terug na hoe duisend kan saamwerk. So, hier is een.

En hier is my dendriet waarop ek hier sinaaps.

Die senuweeterminaal stel een of ander neurotransmitter vry in, jammer, in die sinaptiese spleet. Dit blyk dat daar 'n wye verskeidenheid neuro-oordragstowwe is wat vrygestel word terwyl die neuromuskulêre aansluiting asetielcholien behels. Een voorbeeld wat hier betrokke kan wees, is iets wat glutamaat genoem word. Wat is glutamaat?

Dit is 'n aminosuur. Glutamiensuur. Dit is die ioon van glutamiensuur. Dit is eintlik 'n neurotransmitter.

Het ooit mononatriumglutamaat gehad. Kry iemand hoofpyn van mononatriumglutamaat? Ek doen. Dit is omdat dit 'n neurotransmitter is. Dit mors met breinchemie.

Dus, glutamaat. Glutamaat word vrygestel.

En wat wel is, is dat daar 'n kanaal op die post-sinaptiese sel is wat glutamaat bind. En dit is ook 'n ligand-omheinde ioonkanaal. En dit kan byvoorbeeld 'n natriumkanaal wees.

Ander neuro-oordragstowwe kan ander kanale gebruik.

Wat gebeur as ek 'n bietjie glutamaat spuit op 'n dendriet van 'n sel wat 'n glutamaat-geaktiveerde natriumkanaal het?

Wat sal in daardie dendriet gebeur? Natrium sal instorm en veroorsaak dat die membraanpotensiaal gedepolariseer word en dan positief word en dan 'n aksiepotensiaal veroorsaak? Nee. Dit blyk dat daardie laaste bietjie nie gebeur nie, want die dendriete het nie die aksiepotensiaalmasjien nie. Die aksiepotensiaalmasjinerie is interessant genoeg beperk tot die akson. Dit word nie op die dendriete gevind nie.

Dus, wanneer ons met glutamaat spuit, wat sal gebeur is as dit 'n glutamaat-draende sinaptiese terminaal is, sal die membraanpotensiaal hier plaaslik positief word. Maar dit is nie 'n plofbare regeneratiewe aksiepotensiaal nie, want daar is geen spanningsbeheerde natriumkanale wat gaan oopmaak in reaksie op daardie plaaslike depolarisasie nie. So, dit het 'n bietjie positief geword in hierdie hoek van die neuron. Nou, as dit 'n bietjie positief raak in hierdie hoek van die neuron, jy weet, dit gaan 'n paar negatiewe ladings van hier af trek, reg, om daardie plaaslike positiwiteit te verreken. Maar as dit net 'n plaaslike klein stukkie positiewe is, trek dit 'n bietjie negatiewe lading. Maar gaan dit genoeg wees om hier te depolariseer? Nee. So wat wil jy doen?

Het meer. Gestel ek het twee glutaminergiese sinapse en hulle brand, kan dit wees. Waarskynlik nie.

Miskien moet hulle terselfdertyd vuur. Miskien as ek 'n honderd uit 'n duisend het. Stel jou voor dat ek honderd verskillende glutaminergiese sinapse het wat gelyktydig afgevuur het, wat sal dan gebeur? Ek sal positiewe aanklagte by almal kry.

En miskien is dit genoeg om 'n negatiewe lading van die akson af te trek en 'n aksiepotensiaal aan die gang te kry, of dalk nie. Miskien het jy tweehonderd nodig. Wat as hulle nie op presies dieselfde oomblik vuur nie?

Wel, die minuut wat 'n mens vuur maak dit plaaslik positief, maar dan begin dit homself herstel sodat as hulle betyds geskei word, hulle nie so effektief is asof dit gelyktydig gebeur nie.

So, ons het 'n buitengewone komplekse analoog-integrasiekring hier. Die analogie-integrasiekring hang af van die tydelike aankoms van hierdie seine.

En waarvan hang dit nog af? Die aantal seine. So, kom ons kry dit af. Ons gaan die seine hier integreer.

Dit sal afhang van hul tydsberekening, die getal en die geometrie, want dit blyk dat dit op verskillende plekke in die, nou, ek my dendritiese boom geteken het, die dendriete as al hierdie klein harige spykers wat van die selliggaam af kom, maar die dendriete is baie meer kompleks as dit. Sommige selle het uitgebreide dendritiese bome. Die dendritiese boom, die dendriete van sommige neurone, hier is die selliggaam, kan in allerhande wonderlike komplekse patrone afgaan. En dit kan meer effektief wees om sinapse naby die selliggaam of sinapse op verskillende dele van die boom te tref. En sodat die hele vorm van daardie dendritiese boom 'n effek kan hê, en waar jy dit tref, het 'n effek. Dus, terwyl die aksiepotensiaal 'n baie eenvoudige ding is, wat jy kan sê vervang dit net deur 'n draad vir ons rekenaarmodelleringstudies, goeie, niemand het eintlik daarin geslaag om 'n perfekte model van die integrasie-eienskappe van 'n dendritiese prieel vir 'n enkele te bou nie neuron.

Hulle kan raai en benaderings kry.

So, daar is 'n wonderlike integrasie wat hier aan die gang is.

Maar dit blyk dat dit meer kompleks as dit is, want, jy sien, ek het gesê dat ons hierdie, sê, glutamaat-neurotransmitters hier gehad het wat veroorsaak het dat positiewe ladings instroom.

Dit blyk dat daar ander neurotransmitters is wat ander kanale in die membraan aktiveer. En, byvoorbeeld, is daar 'n paar neurotransmitters wat aktiveer, soos glisien, 'n ander aminosuur aktiveer ligand-omheinde chloriedkanale.

Dus, glutamaat, een aminosuur aktiveer natriumkanale. Natrium jaag in. Glisien aktiveer chloriedkanale.

Wat sal chloried doen? Dit kan inkom.

Wat sal dit doen wanneer dit inkom? Negatief. O, my hemel. Dus, wanneer glisien op die post-sinaptiese sel gespuit word, kom chloried in en die sel word plaaslik meer negatief. Dit word inhiberende sinapse genoem.

Daarteenoor diegene wat positiewe ione opwindende sinapse toelaat.

Neurone kan beide inhiberende en opwindende sinapse op hul dendriete hê. Dus, die postsinaptiese sel sal positiewe seine ontvang, positiewe ione wat inkom van opwindende sinaps en negatiewe seine, inhiberende seine met negatiewe ione wat inkom.

Die integrasie van lading in die dendritiese prieel is 'n integrasieprobleem van die tydsberekening, getal, meetkunde en teken, positief of negatief, van hierdie aktiveringsseine.

Dit is wat aangaan. En wat gebeur, is die neuron integreer hierdie seine, positief en negatief. So, ons sal hierdie een 'n glisienneuron maak, negatief, negatief, negatief.

Al daardie integrasie vind net hier in die streek van die sel plaas wat die aksonheuwel genoem word, wat die eerste plek is waar die aksiepotensiaalmeganisme gevind word. En natuurlik is daardie integrasie niks meer en niks minder nie as om uit te vind of die membraanpotensiaal bo minus 50 kom. As dit bo minus 50 kom, brand dit.

Neem die kern deel aan die, op watter manier sal die kern deelneem?

Dit is 'n interessante vraag. Ek bedoel die kern doen dit in 'n sekere sin.

Die geometrie van daardie selliggaam daar het 'n effek op die elektriese eienskappe en dit alles, maar as jy aan die tydskale dink. Hoe gereeld brand neurone? Teen 'n frekwensie dikwels van ongeveer 'n millisekonde. So, dit beteken alles wat ek jou net oud gemaak het, hierdie komplekse integrasieprobleem vind binne 'n millisekonde plaas. Die prosesse in die kern waaraan ek dink, tipies van transkripsie en vertaling en alles wat verskeie ordes van grootte stadiger as dit werk. Jy weet, hulle sal werk, selfs in die beste omstandighede, op sekondes, en dikwels meer as dit, minute voordat jy transkripsie en vertaling en sulke goed aan die gang kan kry. So, die kern, dink ek, is vir die grootste deel beter om saam te werk deur goed te produseer en dit uit te kry na die periferie, maar waarskynlik deur die uitdrukking van die genoom kan dit nie veel in 'n relevante millisekonde of so doen nie.

Maar ek sal nie geskok wees as een of ander neurobioloog beter weet as ek dat nukleoli iets doen nie. Ek bedoel daar is baie slim dinge wat aan die gang is. Ek is seker 'n sel het enigiets gemors, maar met betrekking tot die operasies waaroor ons gepraat het waarskynlik nie.

OK? Maar ek is altyd huiwerig om te sê iets gebeur nooit op enige moontlike manier nie. Goed. So, nou hoe sit dit alles saam? Wel, ons het nie net hierdie komplekse integrasie binne die dendritiese prieel nie, maar natuurlik is die neurone saam vas in stroombane self.

As ons meer tyd gehad het, sou ek die stroombaan teken wat jy gebruik om komplekse funksies in calculus te integreer, maar as ek nie baie tyd het nie, gaan ek net vir 'n baie eenvoudiger stroombaan hier gaan.

Ek gaan net terug na senuwees en spiere. En hier gaan ons.

Gestel ek tik net hier onder jou knie. Wat gebeur?

Daar is 'n refleks. Kom ons kry dit ten minste aan die gang, OK? Wat gebeur is as ek daar bo jou patella tik, hier is jou knieskyf hier, daar is 'n sensoriese neuron.

Die sensoriese neuron bring 'n sein uit en dit gaan hier in die werwelkolom. Dit is 'n refleks.

Dit hoef nie na jou brein op te gaan nie. Jy hoef nie baie daaroor te dink nie. En dit gaan in die werwelkolom hier in die dorsale wortelganglia in. Dit is 'n deursnee.

Die, jammer, sensoriese neuron kom hier in. En wat dit doen, is dat die sensoriese neuron 'n sinaps maak, en eintlik nog 'n sinaps, en dit maak 'n sinaps op 'n motoriese neuron. Die motoriese neuron kom terug en sinaps op daardie einste spier. Dit is die eenvoudigste moontlike stroombaan.

Ek voel, ek stuur een sensoriese sein na die rugmurg, daar is 'n opwindende positiewe sinaps op 'n motorneuron, hierdie motorneuron vuur en trek my spier saam, so ek gaan terug.

Terselfdertyd maak hierdie ou nog 'n sinaps, 'n positiewe opwindende sinaps op 'n seltjie wat 'n interneuron is, dit is 'n intermediêre neuron. Daardie intermediêre neuron maak 'n sinaps op 'n tweede motorneuron, maar dit is 'n inhiberende sinaps.

Daardie motorneuron stuur sy proses uit en beïnvloed die teenoorgestelde spier. So wat gebeur nou?

Kom ons kry dit reg. Ek het hier geslaan.

En die sein gaan terug na my rugmurg. Die sensoriese neuron veroorsaak dat een motoriese neuron, direk deur daarop te vuur, saamtrek. Dit veroorsaak dat 'n interneuron afvuur wat die teenoorgestelde motorneuron inhibeer. Wat gebeur as jy die teenoorgestelde motorneuron inhibeer? Jy verslap die sametrekking, of jy trek ten minste nie die teenoorgestelde spier saam nie.

So, wat gebeur, is dat jy 'n positiewe sein na die spier aan die een kant stuur en jy inhibeer die sein na die spier aan die ander kant.

Dit is 'n baie eenvoudige stroombaan. Dit het een sensoriese neuron.

Twee motoriese neurone. Een interneuron. Dit het twee positiewe opwindende sinapse. Dit het een negatiewe inhiberende sinaps.

Dit is omtrent dit. Vermoedelik is alles anders wat in die daaglikse lewe aangaan basies dieselfde ding. Dit is seker hoe middagete eet, verlief is en sulke dinge, hoewel die besonderhede nog uitgewerk moet word vir presies hoe daardie goed werk. Daar is 'n groot versameling van, ek gee jou die eenvoudige voorbeelde, want natuurlik ken ons nie baie van die komplekse voorbeelde nie. Daar is baie meer hieraan.

As ons tyd in die kursus gehad het, kan ons ingaan op wat bekend is oor meer stroombane. Ek grap. Ons weet van die stroombane wat jou help om visie te sien, wat jou in staat stel om seine in jou retina op te tel, dit terug te stuur en dinge te rekonstrueer met positiewe en negatiewe seine wat jou toelaat om byvoorbeeld 'n reguit lyn te sien en 'n reguit lyn te herken .

En daar is patrone van selle wat positiewe seine en negatiewe seine stuur, en wanneer jy hulle integreer, kan jy 'n sein kry as en net as daar 'n reguit lyn teen hierdie hoek in jou visuele veld is.

En mense weet van daardie soort goed, maar van die meer komplekse goed weet ons nie van nie. Daar is baie en baie neurotransmitters, glutamaat, glisien, histamien, serotonien. ATP kan 'n neurotransmitter wees.

Adenosien kan 'n neurotransmitter wees. Daar is peptied neurotransmitters.

Endorfiene, oksitosiene en selfs gasse. Distikstofoksied is 'n neurotransmitter.

En dan werk sommige van die middels wat jy dalk weet deur hierdie neuro-oordragstowwe te beïnvloed. Prozac en die algemene klas van selektiewe serotonien heropname inhibeerders. Prozac bewerk 'n spesifieke proses met 'n neurotransmitter.

Daar is 'n neuro-oordragstof serotonien. Nadat dit afgevuur is, in plaas daarvan dat asetielcholesterase in die sinaps is wat dit vernietig of 'n ander ensiem dit vernietig, word dit deur die selle teruggeneem.

As jy die proses kon inhibeer waardeur jy weer jou serotonien opneem, sal die serotonien langer in jou sinaps hou en jy sal gelukkiger wees, gee of neem, rofweg in die mate dat meer serotonien 'n goeie ding is. En dit is wat Prozac doen.

Eintlik is dit een van die dinge wat Prozac doen. Daar is nou goeie bewyse dat Prozac ook ander dinge doen, insluitend om neuronale selgroei te veroorsaak, maar dit is 'n heel ander storie.

Daar is dinge soos kokaïen. Kokaïen is 'n slegte ding omdat dit sekere natriumvervoerders en ander dinge inhibeer.

En as jy deur al die verskillende psigo-middels gaan, beïnvloed hulle verskillende dele van hierdie prosesse. So, vir Vrydag het ek 'n kollega genooi wat 'n regte neurobioloog is, ek is nie 'n kaartdraende neurobioloog nie, om te praat oor sommige van die meer ver buite dinge van leer en geheue.

Andy Chess wat 'n goeie vriend en 'n kollega is, gaan oor leer en geheue praat. En kuier dan lekker saam met hom, en ek sien jou later.


Aksie potensiaal

'n Neuron kan insette van ander neurone ontvang en, indien hierdie inset sterk genoeg is, die sein na stroomaf neurone stuur. Oordrag van 'n sein tussen neurone word gewoonlik gedra deur 'n chemikalie wat 'n neurotransmitter genoem word. Oordrag van 'n sein binne 'n neuron (van dendriet na aksonterminaal) word gedra deur 'n kort omkeer van die rustende membraanpotensiaal wat 'n aksie potensiaal. Wanneer neurotransmittermolekules bind aan reseptore wat op 'n neuron se dendriete geleë is, gaan ioonkanale oop. By opwindende sinapse laat hierdie opening positiewe ione die neuron binnedring en lei dit tot gevolg depolarisasie van die membraan—'n afname in die verskil in spanning tussen die binne- en buitekant van die neuron. 'n Stimulus van 'n sensoriese sel of 'n ander neuron depolariseer die teikenneuron tot sy drempelpotensiaal (−55 mV). Na +-kanale in die aksonheuwel maak oop, waardeur positiewe ione die sel binnedring (Figuur 3).

Sodra die natriumkanale oopgaan, depolariseer die neuron heeltemal tot 'n membraanpotensiaal van ongeveer +40 mV. Aksiepotensiale word beskou as 'n “alles-of niks” gebeurtenis, deurdat, sodra die drempelpotensiaal bereik is, die neuron altyd heeltemal depolariseer. Sodra depolarisasie voltooi is, moet die sel nou sy membraanspanning terug “terugstel” na die rustende potensiaal.Om dit te bereik, sluit die Na + kanale en kan nie oopgemaak word nie. Dit begin die neuron’s vuurvaste tydperk, waarin dit nie 'n ander aksiepotensiaal kan produseer nie omdat sy natriumkanale nie sal oopmaak nie. Terselfdertyd gaan spanning-gehekte K+-kanale oop, wat K+ toelaat om die sel te verlaat. Soos K + ione die sel verlaat, word die membraanpotensiaal weer negatief. Die verspreiding van K + uit die sel eintlik hiperpolariseer die sel, deurdat die membraanpotensiaal meer negatief word as die sel’ se normale ruspotensiaal. Op hierdie punt sal die natriumkanale terugkeer na hul rustende toestand, wat beteken dat hulle gereed is om weer oop te maak as die membraanpotensiaal weer die drempelpotensiaal oorskry. Uiteindelik diffundeer die ekstra K+-ione uit die sel deur die kaliumlekkasiekanale, wat die sel van sy hiperpolariseerde toestand terugbring na sy rustende membraanpotensiaal.

Oefenvraag

Die vorming van 'n aksiepotensiaal kan in vyf stappe verdeel word, wat in Figuur 3 gesien kan word.

Figuur 3. Aksiepotensiaal

  1. 'n Stimulus van 'n sensoriese sel of 'n ander neuron veroorsaak dat die teikensel na die drumpelpotensiaal depolariseer.
  2. As die drempel van opwekking bereik word, gaan alle Na + kanale oop en die membraan depolariseer.
  3. By die piekaksiepotensiaal gaan K+-kanale oop en K+ begin die sel verlaat. Terselfdertyd sluit Na + kanale.
  4. Die membraan word hiperpolariseer soos K + ione voortgaan om die sel te verlaat. Die hiperpolariseerde membraan is in 'n vuurvaste tydperk en kan nie brand nie.
  5. Die K + kanale sluit en die Na + /K + vervoerder herstel die ruspotensiaal.

Kaliumkanaalblokkeerders, soos amiodaroon en prokainamied, wat gebruik word om abnormale elektriese aktiwiteit in die hart te behandel, genaamd kardiale disritmie, belemmer die beweging van K + deur spanningsbeheerde K +-kanale. Watter deel van die aksiepotensiaal sou jy verwag dat kaliumkanale sal beïnvloed?

Figuur 4. Die aksiepotensiaal word langs die akson gelei terwyl die aksonmembraan depolariseer, en dan herpolariseer.

Miëlien en die voortplanting van die aksiepotensiaal

Vir 'n aksiepotensiaal om inligting aan 'n ander neuron te kommunikeer, moet dit langs die akson beweeg en die aksonterminale bereik waar dit neurotransmittervrystelling kan inisieer. Die spoed van geleiding van 'n aksiepotensiaal langs 'n akson word beïnvloed deur beide die deursnee van die akson en die akson se weerstand teen stroomlek. Miëlien dien as 'n isolator wat keer dat stroom die akson verlaat, dit verhoog die spoed van aksiepotensiaalgeleiding. In demyeliniserende siektes soos veelvuldige sklerose, vertraag aksiepotensiaalgeleiding omdat stroom uit voorheen geïsoleerde aksonareas lek.

Figuur 5. Knooppunte van Ranvier is gapings in miëlienbedekking langs aksone. Nodusse bevat spanning-gehekte K + en Na + kanale. Aksiepotensiale beweeg in die akson af deur van een nodus na die volgende te spring.

Die nodusse van Ranvier, geïllustreer in Figuur 5, is gapings in die miëlienskede langs die akson. Hierdie ongemiëlineerde spasies is ongeveer een mikrometer lank en bevat spanningsgehekte Na + en K + kanale. Vloei van ione deur hierdie kanale, veral die Na + kanale, regenereer die aksiepotensiaal oor en oor weer langs die akson. Hierdie 'spring' van die aksiepotensiaal van een nodus na die volgende word genoem soutende geleiding. Indien nodusse van Ranvier nie langs 'n akson teenwoordig was nie, sou die aksiepotensiaal baie stadig voortplant aangesien Na + en K + kanale voortdurend aksiepotensiale by elke punt langs die akson sou moes regenereer in plaas van by spesifieke punte. Knooppunte van Ranvier bespaar ook energie vir die neuron aangesien die kanale slegs by die nodusse teenwoordig hoef te wees en nie langs die hele akson nie.


  • Botulinumtoksien word geproduseer deur Clostridium botulinum, C. butyricum, C. baratii en C. argentinense.
  • Die ligte ketting van botulinumtoksien is 'n ensiem ('n protease) wat een van die samesmeltingsproteïene (SNAP-25, sintaksien of sinaptobrevien) by 'n neuromuskulêre aansluiting aanval, wat verhoed dat vesikels aan die membraan anker en asetielcholien vrystel.
  • Die swaar ketting van die gifstof is veral belangrik om die gifstof na spesifieke tipes aksonterminale te rig.
  • neurotoksien: 'n Toksien wat spesifiek op neurone, hul sinapse of die senuweestelsel in sy geheel inwerk.
  • asetielcholien: 'n Neurooordragstof in mense en ander diere. Dit is 'n ester van asynsuur en cholien met chemiese formule CH3COOCH2CH2N<sup>+</sup>(CH3)3.
  • akson: 'n Senuweevesel, wat 'n lang skraal projeksie van 'n senuweesel is, en wat senuwee-impulse weg van die liggaam van die sel na 'n sinaps gelei.

Botulinumtoksien is 'n proteïen en neurotoksien wat deur Clostridium botulinum, C. butyricum, C. baratii en C. argentinense geproduseer word. Botulinumtoksien kan botulisme veroorsaak, 'n ernstige en lewensgevaarlike siekte by mense en diere. In 1949 het die Arnold Burgen & rsquos-groep deur 'n elegante eksperiment ontdek dat botulinumtoksien neuromuskulêre oordrag blokkeer deur verminderde asetielcholienvrystelling. In 1973 het Alan Scott botulinumtoksien tipe A (BTX-A) in aapeksperimente gebruik. In 1980 het hy BTX-A vir die eerste keer amptelik by mense gebruik om &ldquogekruiste oë&rdquo (strabismus) te behandel, 'n toestand waarin die oë nie behoorlik met mekaar in lyn is nie, sowel as &ldquoonbeheerbare flikkering&rdquo (blefarospasma). In 1993 het Pasricha en kollegas getoon dat botulinumtoksien gebruik kan word vir die behandeling van achalasia, 'n spasma van die onderste slukderm-sfinkter. In 1994 het Bushara gewys dat botulinumtoksieninspuitings sweet inhibeer, dit was die eerste demonstrasie van nie-gespierde gebruik van BTX-A by mense. Die kosmetiese effek van BTX-A op plooie is vir die eerste keer deur J. D. en J. A. Carruthers gerapporteer in 'n 1992-studie oor BTX-A vir die behandeling van glabelêre fronslyne. Die aanvaarding van BTX-A-gebruik vir die behandeling van spierpynversteurings neem toe, met goedkeurings hangende in baie Europese lande. Die doeltreffendheid van BTX-A in die behandeling van 'n verskeidenheid ander mediese toestande (insluitend prostaatdisfunksie, asma en ander) is 'n gebied van voortgesette studie.

Figuur: Botulinum toksien: Struktuur van botulinumtoksien, 'n proteïen en neurotoksien wat deur die bakterie Clostridium botulinum geproduseer word

Voedselgedraagde botulisme kan oorgedra word deur kos wat nie reg verhit is voordat dit ingemaak is nie, of kos uit 'n blikkie wat nie reg gekook is nie. Die meeste gevalle van bababotulisme kan nie voorkom word nie, want die bakterieë wat hierdie siekte veroorsaak, is in grond en stof. Die bakterieë kan ook in huise op vloere, matte en werkblaaie gevind word, selfs na skoonmaak. Heuning kan die bakterieë bevat wat bababotulisme veroorsaak, daarom moet kinders jonger as 12 maande nie heuning gevoer word nie.

Botulinumtoksien is 'n twee-ketting polipeptied met 'n 100-kDa swaar ketting verbind deur 'n disulfiedbinding aan 'n 50-kDa ligte ketting. Hierdie ligte ketting is 'n ensiem ('n protease) wat een van die samesmeltingsproteïene (SNAP-25, sintaksien of sinaptobrevien) by 'n neuromuskulêre aansluiting aanval, wat verhoed dat vesikels aan die membraan anker om asetielcholien vry te stel. Deur die vrystelling van asetielcholien te inhibeer, meng die toksien in met senuwee-impulse en veroorsaak slap (versakende) verlamming van spiere in botulisme, in teenstelling met die spastiese verlamming wat by tetanus gesien word. Die swaar ketting van die gifstof is veral belangrik om die gifstof na spesifieke tipes aksonterminale te rig. Die gifstof moet binne die aksonterminale kom om verlamming te veroorsaak. Na die hegting van die gifstof swaar ketting aan proteïene op die oppervlak van akson terminale, kan die gifstof in neurone geneem word deur endositose. Die ligte ketting is in staat om endositotiese vesikels te klief en die sitoplasma te bereik. Die ligte ketting van die toksien het protease-aktiwiteit. Die tipe A-toksien breek die SNAP-25-proteïen, 'n tipe SNARE-proteïen, proteolities af. Die SNAP-25-proteïen word benodig vir vesikelsamesmelting wat neurotransmitters vrystel vanaf die aksonuiteindes (veral asetielcholien). Botulinumtoksien klief spesifiek hierdie SNARE's, en verhoed so dat neurosekretoriese vesikels met die senu-sinapse plasmamembraan koppel/versmelt en hul neuro-oordragstowwe vrystel.


Gesondheidsoplossings van ons borge

Bucholz, R.W., J.D. Heckman, en C.M. Hof-Brown. Rockwood en Green se breuk by volwassenes. 6de uitg. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2006.

Daroff, R.B., et al. Bradleys se Neurologie in Kliniese Praktyk, 6de Uitgawe. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012.

Kasper, D., et al. Harrison se beginsels van interne geneeskunde, 19de uitgawe. McGraw Hill Onderwys/Medies, 2015.

Rakel, Robert E., en David P. Rakel. Handboek van Huisartskunde, 9de Uitgawe. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2015.


Asetielcholien se effek op die spiermembraan

Die invloei van natrium depolariseer die spiersel in die omgewing van die motoriese eindplaat. Depolarisasie beteken die verskil in lading tussen die binne- en buitekant van die spier word verminder. ’n Ander tipe natriumkanaal, wat in reaksie op depolarisasie geaktiveer word, laat meer natrium in en die golf van opwekking versprei deur die spiersel. Dit lei tot die vrystelling van kalsiumione vanaf bergingsplekke binne die spiersel. Die kalsiumione begin 'n reeks biochemiese gebeurtenisse wat troponien, tropomiosien en miosien insluit wat veroorsaak dat die spier saamtrek.


Sommige resensies vir eksamen 3

wanneer kinders dit het, word dit genoem -- "GOWER'S SIGN" begin in die kinderjare, wat eers bene affekteer -- kuitspiere word hipertrofies as gevolg van oorkompensasie van die swakker spiere van die bene [kind staan ​​op van die vloer deur te loop/druk terug op hande omdat dye te veel is. swak om liggaam uit te brei]

-veroorsaak dood wanneer die respiratoriese spiere aangetas word

-geen genesing, maar behandeling om spiere te gebruik

-getoon op "Jerry's Kids" Labor Day Telethon

-as 'n stimulus sterk genoeg is, sal dit 'n Aksiepotensiaal uitlok. As dit te swak of onderdrempel is (-70 tot -54mV), sal dit NIE 'n AP uitlok nie.
-- 'n drempelstimulus en 'n stimulus wat sterker is as 'n drempelstimulus sal dieselfde kragaksiepotensiaal afvuur.

--nie sterk genoeg op sy eie om enige nuttige werk te doen nie. (dit is nie hoe spiere in die liggaam normaalweg funksioneer nie, maar verskaf nuttige inligting in laboratoriuminstellings)

--afstand verander, toon verander nie

--toon kan verander, maar afstand kan nie verander nie

--sametrekkings is vinniger omdat die sarkoplasmiese retikulum kalsium vinnig vrystel

--aangepas vir ANAEROBIESE METABOLISME [doen redelik goed met suurstof wat uit die bloed inkom, maar moegheid meer omdat meer suurstof van ander plekke af nodig is]

1. Sametrekkings word geïnisieer deur kalsium vanaf interstisiële vloeistof (ECF) ----Dit wil sê, depolarisasie is as gevolg van invloei van Ca+2, NIE Na+ nie

2. Kalsium bind aan 'n proteïen genaamd CALMODULIN in die sarkoplasma-->Ca+2 bind NIE aan Aktin nie

funksies:
--balans (ewewig)
- spierkoördinasie
--liggaamsposisie
--pas bewegings van liggaam aan wat deur ander breindele geïnisieer word

hipotalamus funksies:
-endokriene funksie (homeostase)
-temperatuur sentrum
-libido/honger/woede/vrees

sluit 6 verskillende seltipes in:
1. Astrosiete
2. Ependymale selle
3. Mikroglia
4. Schwann-selle (IN PNS)
5. Oligodendrosiete
6. Satelliet selle (IN PNS)

-Die miëlien in die SSS word vernietig deur outo-immuun teenliggaampies
**OLIGODENDROSIETE WORD VERNIETIG**

---Miëlien word vervang met verharde littekenweefsel, wat die aksiepotensiaal onderbreek

RESULTAAT:
---senuwee-geleiding word ontwrig: Dubbelvisie, bewing, gevoelloosheid, spraakgebreke, ens.

-- meer by wyfies as by mans gesien.
-- aanvang: tussen 20-40 jaar oud
--dood gewoonlik 25 jaar na diagnose deur ASEMHALINGSSTELLING omdat diafragma nie behoorlik saamtrek nie en hulle nie toelaat om asem te haal nie

RESULTAAT: Glikolipiede in die brein kan nie afgebreek word en in die "isolasie" of miëlien van die senuweeselle ophoop nie
--inmeng met senuwee-geleiding omdat die opgehoopte glikolipiede op die akson druk

**Algemeen in Ashkenazi Joodse bevolking

simptome:
--blindheid
- verlies aan koördinasie
-- demensie


Richards op die brein

Sinaps: uit die Grieks sinaptein, wat beteken om saam te bind. Plek waar kommunikasie tussen neurone plaasvind. Waar die "aksonterminale" van die stuurneuron uitreik na, maar nie heeltemal raak nie, die einde van die "dendriet"-tak van die ontvangende neuron. 'n Neuron gebruik sy dendriete om "seine" van ander senuweeselle te ontvang en sy "akson" om seine na ander selle te stuur. (Kandel, 65)

Elke neuron maak enige plek van 'n duisend tot tienduisend sinapse met ander neurone. 'n Sinaps kan óf aan ("opwindend") of af ("inhiberend") wees. 'n Stuk van die brein so groot soos 'n sandkorrel sal een biljoen sinapse bevat. (Ramachandran, 8) Alhoewel sinapse self nie verantwoordelik is vir alles wat die brein doen nie, neem hulle wel deurslaggewend deel aan elke daad of gedagte wat ons het, en in elke "emosie" wat ons uitdruk en ervaar. (LeDoux, 64) Die sinaps word vasgedruk deur baie omliggende strukture, insluitend "gliaselle", ander aksone en dendriete en ander sinapse. (Kolb, 153) Redakteur se nota - byvoeglike naamwoord: ‘sinapties,’ werkwoord: ‘sinaps.’ Ook na verwys as ‘neuronale sinaps.’

Bindend: neuro-oordragstowwe beweeg oor die sinaps soos vlotte oor 'n rivier en heg hulself aan reseptore aan die ander kant van die sinaps. Die "aktivering" van hierdie reseptore lei tot 'n ander elektriese gebeurtenis. (Goldberg2, 28)

Chemiese Sinaps: 'n (ekstrasellulêre) aansluiting waar "boodskappermolekules" vrygestel word wanneer dit deur 'n aksiepotensiaal gestimuleer word. (Kolb, 153) 'n Sinaps waar een sel "neurotransmitters" vrystel in die "sinaptiese spleet," en die neurotransmitter bind aan reseptore van die ander sel se "membraan." (Patestas, 29)

Elektriese Sinaps: 'n sinaps waar ione of klein molekules van een sel na 'n ander sel kan gaan deur klein, aangrensende kanale wat in die selmembrane van die twee selle voorkom, te deurkruis. (Patestas, 28) Gesmelte presinaptiese en postsinaptiese membraan wat 'n aksiepotensiaal toelaat om direk van een neuron na die volgende oor te gaan. (Kolb, 153) In elektriese sinaptiese transmissie word elektriese seine gekommunikeer as 'n "stroom" vloei oor elektriese sinapse. (MeSH) Ook na verwys as 'n 'gap-aansluiting.'

Vrylating: die aankoms van 'n "senuwee-impuls" by 'n aksonterminaal veroorsaak dat die sinaptiese vesikels hul neurotransmittermolekules in die sinaptiese ruimte tussen die neuron wat hulle vrygestel het en die aangrensende neuron ontlaai. (Die brein-Leslie Iversen, 76)

Sinaptiese potensiaal: 'n plaaslike sein beperk tot 'n sekere spasie. Propageer nie aktief nie. (Kandel, 449) 'n Verandering in die "membraanpotensiaal" van 'n postsinaptiese neuron. 'n Sinaptiese potensiaal kan óf opwindend óf inhiberend wees. As dit voldoende sterk is, sal 'n opwindende sinaptiese potensiaal 'n aksiepotensiaal in die postsinaptiese sel veroorsaak. (Kandel, 450) Ook na verwys as 'plaaslike sein.'

Sinaptiese regulering: sodra sinaptiese oordrag voltooi is, moet die neurotransmittermolekules vinnig geïnaktiveer word anders sal hulle te lank optree. (The Brain-Leslie Iversen, 78) As neuro-oordragstowwe nie doeltreffend opgeneem word nie, sal kommunikasie oor 'n sinaps misluk omdat die kloof versadig sal word met ou boodskappe. As neurotransmitters te vinnig opgeneem word, sal die boodskap te kort verskyn om volle effek op die postsinaptiese sel te hê. (Fields, 23) Deur die vloei van inligting oor 'n sinaps te reguleer, kan (neurale paaie) versterk of verswak word, wat in werklikheid die (paaie) toelaat om hul gedrag uit ervaring te verander - dit is om te "leer." (Veld, 22) Alle opwekking moet gereguleer word, beide om normale funksies te handhaaf en om beserings te voorkom. (LeDoux, 53)

Ensiematiese afbraak: "ensieme" in die sinaptiese spleet vernietig (onnodige) neuro-oordragstowwe. (Kolb, 155) Byvoorbeeld, die neuro-oordragstof "asetielcholien" word vernietig deur die ensiem 'asetielcholienesterase', wat 25 000 molekules van die oordragstof per sekonde kan kloof. (Veld, 22)

Heropname: proteïenmolekules in die "gliale" membraan pomp die neurotransmitter uit die sinaptiese spleet en in die "astrosiet" waar dit herverwerk word. Nadat die neurotransmitter uitgefiltreer en herwin is, lewer die astrosiet die herverwerkte stof terug na die presinaptiese terminaal. Die neuron voer dan 'n eenvoudige chemiese reaksie uit om die inerte neurotransmitter terug te omskep in aktiewe neurotransmitter en herverpak dit in "sinaptiese vesikels." (Fields, 22) Heropname het die voordeel bo ensiematiese afbraak deurdat die neurotransmittermolekules deur verskeie siklusse van vrystelling en hervang bewaar kan word. (Die brein-Leslie Iversen, 78)

Sinaptiese diffusie: sommige van die (onnodige) neurotransmitter diffundeer eenvoudig weg van die sinaptiese spleet en is nie meer beskikbaar om aan "reseptore" te "bind" nie. (Kolb, 155)

Sinaptiese sterkte: die (effektiwiteit) van kommunikasie tussen 'n paar gekoppelde neurone. As twee neurone sterk verbind is, kom die boodskap tussen hulle hard en duidelik in, maar as hulle swak verbind is, is die boodskappe flou. (Cerebrum 2009, 71)

Hebbiese leer: veranderinge in die verbindingssterkte tussen twee neurone wat veroorsaak word deur die feit dat die postsinaptiese sel aktief was toe presinaptiese insette aangekom het. (LeDoux, 137)

Sinaptiese strukture: Individuele neurone self is komplekse entiteite met unieke morfologieë en duisende "insette" en "uitsette." Hul onderlinge verbindings, die sinapse, is toegerus met leer-“algoritmes” wat hul sterkte verander. (Koch, 10)

Postsinaptiese neuron: die neuron wat seine van 'n ander neuron by 'n sinaps ontvang. Die seine beïnvloed die prikkelbaarheid van die post-sinaptiese sel. (Kandel, 445) (Dis) membraan is aan die sender-invoerkant van 'n sinaps. (Kolb, 153) Ook na verwys as 'teiken', 'teikensel', 'postsinaptiese sel', 'ontvangsel' en 'ontvangende neuron'.

Presinaptiese neuron: die neuron wat seine na 'n ander neuron by 'n sinaps stuur. (Kandel, 445) 'n Senuweesel waardeur 'n golf van opwekking na 'n sinaps oorgedra word. (GHR) (Dis) membraan is aan die sender-uitsetkant van 'n sinaps. (Kolb, 153) "Sinaptiese vesikels" is gekonsentreer by presinaptiese terminale.Hulle (vang) aktief oordragmolekules van die "sitoplasma." In ten minste sommige sinapse vind sender vrystelling plaas deur samesmelting van hierdie vesikels met die presinaptiese membraan, gevolg deur (vrystelling) van hul inhoud. (MeSH) Redakteur se nota - aksone kan verbind met 'n ander neuron se dendriete ('aksodendrities') of direk aan 'n ander neuron se selliggaam ('aksosomatiese'). Hulle kan ook direk op spiere in neuromuskulêre aansluitings ('aksoaksonaal') sinaps. Ook na verwys as 'presinaptiese sel', 'stuursel' en 'stuurneuron'.

Reseptor: gespesialiseerde (seloppervlak) proteïene op die buitenste oppervlak van die teikenselmembraan, wat 'n neurotransmitter herken en vasvang wat in die sinaptiese sleutel vrygestel is. (Kandel, 91) Groot proteïenmolekules wat as 'biologiese masjiene' optree. In elke reseptor is daar 'n deurgang ("kanaal") wat in die dendriet (of in die "selliggaam") van die ontvangende neuron kan oopmaak wanneer 'n neurotransmitter bespeur word. Wanneer die tonnel deur die reseptor kortstondig oopmaak, lek gelaaide "ione" wat in oplossing dryf uit, wat die "spanning" binne die postsinaptiese neuron verminder. As die spanningsverandering groot genoeg is, veroorsaak die spanningsval die postsinaptiese neuron om 'n (aksiepotensiaal) uit sy eie akson te "vuur" om die volgende neuron in die "kring" te sein. (Fields, 20) Reseptore bepaal of die sinaptiese werking opwindend of inhiberend sal wees deur verskillende "ioonkanale" in die "selmembraan" te beheer, hoofsaaklik "natrium" vir opwekking, en "chloried" vir inhibisie. (The Brain-Eric Kandel, 30)Ook na verwys as 'sinaptiese reseptor', 'reseptorproteïen' en 'postsinaptiese reseptor.' Redakteur se nota - om nie te verwar met "sensoriese reseptore nie."

Opwekkingsreseptor: reseptor wat elektief herken en "bind" (opwindende) neurotransmittermolekules. (LeDoux, 54)

GABA-reseptor: seloppervlakproteïen wat "gamma-aminobotersuur" bind en veranderinge veroorsaak wat die gedrag van selle beïnvloed. GABA-reseptore beheer "chloriedkanale." (MeSH) 'n Verskeidenheid kalmerende middels, insluitend "barbiturate", "alkohol" en algemene "narkosemiddels," bind aan GABA-reseptore en produseer 'n kalmerende effek op "gedrag" deur die reseptore se "inhiberende" funksies te verbeter. (Kandel, 99) Wanneer GABA-reseptore beset word, word die binnekant van die sel meer negatief as gevolg van die invloei van negatiewe ione, veral "chloried," deur 'n deurgang in die reseptor. Dit maak dit moeiliker vir glutamaat wat van ander terminale vrygestel word om 'n aksiepotensiaal voldoende te aktiveer. (LeDoux, 55) Redakteur se nota - 'n GABA-reseptor kan 'n "ionotropiese reseptor" of 'n "metabotropiese reseptor" wees.

Glutamaatreseptor: wanneer glutamaat aan die buitekant (van hierdie reseptor) bind, maak 'n deurgang deur die reseptor oop, wat positief gelaaide ione in die "buitensellulêre vloeistof" toelaat om binne die sel te beweeg, wat die chemiese balans tussen buite en binne verander. As genoeg glutamaatreseptore terselfdertyd beset word, word die spanning binne voldoende positief, en dan ontstaan ​​'n aksiepotensiaal. (LeDoux, 55) Glutamaatreseptore is geneig om op die dendriete geleë te wees, veral op die (dendritiese) stekels, terwyl GABA-reseptore geneig is om op die selliggaam of op die deel van dendriete naby die selliggaam te vind. (LeDoux, 56) Redakteur se nota - 'n glutamaatreseptor kan 'n "ionotropiese reseptor" of 'n "metabotropiese reseptor" wees.

Ionotropiese reseptor: een van twee hoofkategorieë reseptore. 'n Proteïen wat oor die seloppervlakmembraan strek, en 'n neurotransmitter "bindingsplek" en 'n "ioonkanaal" bevat waardeur ione kan beweeg. Die binding van die toepaslike neurotransmitter maak die ioonkanaal direk oop of sluit vir die beweging van ione. (Kandel, 449) Redakteur se nota - ionotropiese reseptore word gewoonlik gesluit totdat 'n "ligand" aan die reseptor bind. Hulle is voorbeelde van "ligand-omheinde ioonkanale."

Metabotropiese reseptor: 'n proteïen op die seloppervlak wat 'n neurotransmitter of "hormoon" (die "eerste boodskapper") bind en dan 'n chemikalie binne die sel (die "tweede boodskapper") "aktiveer" wat 'n selwye reaksie inisieer. (Kandel, 442) Redakteur se nota - metabotropiese reseptore het nie ioonkanale nie, maar as 'n neurotransmitter daaraan bind, kan dit die opening van 'n ioonkanaal iewers anders op die postsinaptiese neuronmembraan veroorsaak.

Opiaatreseptor: selmembraanproteïene wat "opioïede" bind en intrasellulêre veranderinge veroorsaak wat die gedrag van selle beïnvloed. Die "endogene" "ligande" vir opioïedreseptore by soogdiere sluit drie families peptiede in, die "enkefaliene", "endorfiene" en "dinorfiene." (MeSH) Redakteur se nota - dit is reseptore wat betrokke is by die persepsie en integrasie van "pyn" ” en emosionele ervaring. Hulle word gevind in sekere dele van die brein wat opiaatmiddels bind. Hulle is ook gekonsentreer in rugmurg areas. Ook na verwys as 'opioïedreseptor'.

Sinaptiese spleet: klein gaping by die sinaps tussen een neuron se akson en 'n ander neuron se dendriet. (Kandel, 65) 'n Klein kloof soutwater wat elke sel in die liggaam baai. (Velde, 19) Oneindig smal (25 biljoenstes van 'n meter). Die (uitvinding van die) "elektronmikroskoop" het bewys dat elke sinaps in die liggaam 'n kloof van skeiding het tussen die presinaptiese en die postsinaptiese neurone. 'n Boodskap gaan oor die sinaps in ongeveer een tiende van 'n oogknip, maar in vergelyking met die tweehonderd myl per uur spoed van die neurale impuls, vertraag die sinaps inligtingvloei baie soos 'n gereedskaphokkie op 'n toer. (Fields, 20) Ook na verwys as 'sinaptiese kloof.'


Staaffotoreseptorselle: Soma en Sinapse☆

Molekulêre meganisme van kalsiumhomeostase by die staafsinaps

Ca 2+ is 'n krities belangrike tweede boodskapper in beide ontwikkelende en volwasse fotoreseptore, wat nodig is vir die regulering van buitenste segmentfunksie, geenuitdrukking, samestelling en grootte van die lint en sinaptiese vesikelvrystelling. Eksositose by retinale lint sinapse val saam met [Ca 2+ ]i "hot spots" bemiddel deur aktivering van gespesialiseerde Ca-kanale wat saamgestel is uit die α1 porie subeenheid gekodeer deur die CACNA1F (Cav1.4) geen. Die aktiverings- en poorteienskappe van hierdie kanale word gemoduleer deur hulp-β, γ en α2δ4 subeenhede en deur Ca 2+ bindende proteïene soos kalmodulien en CaBP4. Van die belangrike verskille tussen Cav1.4-bevattende kanale en spanning-gehekte Ca 2+ kanale wat die vrystelling van die sender by konvensionele sinapse (Cav2.1-P/Q-tipe en Cav2.2-N-tipe isovorme) aandryf, is die hoë digtheid, lae aktiveringsspanning en gebrek aan inaktivering. 'n Sleutelkenmerk van Cav1.4-fisiologie is dat die kanale teen verbasend lae spannings aktiveer (-60 mV in soogdiere -42 mV in amfibieë en HEK293-selle wat heteroloog uitdruk), 'n hoogtepunt bereik by ~ 0 mV en ~5-voudig laer enkelkanaalgeleiding toon en waarskynlikheid van aktivering in vergelyking met ander L-tipe kanaal isovorme. Aktivering by negatiewe spannings is van kritieke belang vir die behoorlike funksie van toniese staaf-neurotransmissie deur die "afstemming" tussen sendervrystelling en die dinamiese reeks van buitenste segmentstaafspannings (wat wissel van ~-45 mV in die donker tot ~ -75 mV in lig- versadigde selle). Die verskuiwing in die negatiewe rigting is moontlik deur die binding van CaBP4 ("calmodulin-binding protein isoform 4"), 'n modulerende Ca 2+ -bindende proteïen wat selektief in fotoreseptorterminale uitgedruk word. Nog 'n belangrike kenmerk van Cav1.4-funksie is die afwesigheid van Ca 2+ -afhanklike inaktivering (CDI) en beperkte spanningsafhanklike inaktivering (VDI) wat verseker dat die kanaal nie inaktiveer in die teenwoordigheid van volgehoue ​​depolarisasie nie. Beide amplitude en kinetika van kanaalaktivering word egter gemoduleer deur ander lipiede en proteïene, insluitend langketting poli-onversadigde vetsure (LC-PUFAs soos DHA en arakidonsuur), cannabinoïde CB1 reseptore, dopamien D4 reseptore, somatostatien en insulien.

Direkte metings van [Ca 2+ ]i binne staafterminale het getoon dat die dinamiese omvang ~10-voudig is, wat wissel van ~50 nM in die lig en ~500 nM in duisternis, en dat vesikelvrystelling 'n lineêre funksie is van [Ca 2+ ]i. Dit moet nog gesien word in watter mate eksositose van geredelik vrystelbare vesikels bemiddel word deur globale, ruimtelik gemiddeld [Ca 2+ ]i in die staafterminaal (in welke geval vesikelvrystelling gereguleer sal word deur <<μM Ca 2+ ), deur kalsiummikrodomeine en/of deur kalsiumnanodomeine ('n proses wat verhogings >>μM Ca 2+ vereis). Eksperimentele bewyse van studies wat by lint-sinapse uitgevoer is, ondersteun baie verskillende modelle. Dit is moontlik dat staafeksositose alle (nanodomein-, mikrodomein- en globale Ca 2+ vlakke) behels as gevolg van komplekse regulering van presinaptiese Ca 2+ homeostase deur Cav1.4-kanale, ryanodien-reseptorkanale en winkel-aangedrewe kanale. Hierdie proses sal beter verstaan ​​word na die afdoende identifikasie van staaf sinaptotagmin isovorme.

Ca 2+ moduleer ook die staafmembraanpotensiaal deur anoktamien Ca 2+ - afhanklike chloriedstrome (ANO2 ekCl(Ca)), kaliumstrome (BK) en Ca 2+ -Geïnduseerde Ca 2+ Vrystelling (CICR). Verlies- en wins-van-funksie mutasies in die CACNA1F- of CaBP4-gene kompromitteer Ca 2+-invloei en vrystelling van die sender, wat nagvisie in menslike siektes benadeel, soos die X-gekoppelde aangebore stilstaande nagblindheid (CSNB2). Daar is getoon dat tientalle CACNA1F-mutasies die samestelling, oriëntasie en funksie van die lint-sinaps benadeel. Hierdie studies het ook gelei tot die intrigerende idee dat Cav1.4-kanale 'n dubbele funksie kan hê deur beide Ca 2+ invloei en steierwerk van die presinaptiese molekulêre kompleks te onderdruk.

’n Sleutelvereiste vir seinoordrag naby aan die absolute visuele drempel (d.w.s. opsporing van enkelfotone) is dat presinaptiese kalsiumseine kan reageer op klein (mikrovolt) veranderinge in die membraanpotensiaal. Om dit te bereik, bevat die staaf-sinaps 'n "detonator"-meganisme wat spanning-aangedrewe Ca 2+ invloei met vrystelling van Ca 2+ uit "ryanodine-winkels" kombineer. Staafneurotransmissie is dus afhanklik van ten minste drie funksioneel en molekulêr afsonderlike dog interaksie meganismes: (1) spanning-aangedrewe kanale dryf vinnige fasiese eksositose tydens groot en kort depolarisasies, (2) grootmaat eksositose wat plaasvind tydens swak en/of volgehoue ​​depolarisasies (geïnduseer) deur die vang van min kwanta) word deur CICR onderworpe en kan by ektopiese terreine plaasvind, terwyl (3) winkel-aangedrewe kanale bydra tot [Ca 2+ ]i onder toestande van ligversadiging wanneer spanning-gehekte Ca 2+ kanale gesluit is en ER-store uitgeput van Ca 2+ . CICR versterk swak enkel-foton seine en brei die dinamiese omvang van die sinaps uit deur die omvang van moduleerbare presinaptiese [Ca 2+] te vergrooti. Die omvang van die aktivering daarvan hang lineêr af van bestendige toestand [Ca 2+ ]i vlakke en kan bydra tot die oënskynlike verlies aan koöperasie, 'n verskynsel wat kenmerkend is van staafeksositose en sinaptiese oordrag (Fig. 2). Die bydrae van CICR tot eksositose is minder uitgesproke by keël- en SSS sinapse wat nie soveel afhanklik is van getroue transduksie van verdwynende klein veranderinge in presinaptiese spanning nie. Nog 'n belangrike kenmerk van staafsein is dat soos Cav1.4-kanale sluit en ER-winkels Ca 2+ -uitgeput word onder lig-aangepaste toestande, die sel kompenserende spanning-onafhanklike invloeibane aktiveer wat verseker dat die sel minimale vlakke van bestendige toestand handhaaf [Ca 2+ ]i. Hierdie paaie vorm winkel-aangedrewe Ca 2+-intree (SOCE)-meganisme gebaseer op STIM1-uitputtingsensors en gekoppelde winkel-aangedrewe Ca 2+ -deurlaatbare kanale. Daar is voorgestel dat aktivering van hierdie kanale die dinamiese omvang van staafseine na die hoë-mesopiese reeks verhoog. Hierdie stroombane kan egter in ontaarde stawe ontwrig word, wat lei tot ossillatoriese aktiwiteit en ontwrigte eksositose.

Figuur 2 . Glutamaat vrystelling van stawe is eweredig aan die aktiveringsfunksie van L-tipe kalsiumkanale in die staafterminaal.

Data van Witkovsky, P., Schmitz, Y., Akopian, A., Krizaj, D., Tranchina, D., 1997. Toename van staaf na horisontale sel-sinaptiese oordrag: verhouding met glutamaatvrystelling en dihidropiridien-sensitiewe kalsiumstroom. J. Neurosci. 17, 7297–7306.

Om lewensvatbaar te bly en transmissie van die ligsein te ondersteun (bemiddel deur afname in [Ca 2+ ]i), moet stawe in staat wees om Ca 2+ doeltreffend uit die sitosol te verwyder. Dit word bewerkstellig deur aktivering van hoë-affiniteit Ca 2+ ATPases (PMCA isovorme 1 en 2), sarkoplasmiese-endoplasmiese retikulum Ca 2+ ATPases (SERCA isovorm 2) en mitochondriale uniporters. Stawe maar nie keëls nie, druk die hoë-affiniteit PMCA2 isovorm uit wat die sensitiwiteit van die sinaps verhoog vir klein dekremente van lig (Fig. 3). Die aflewering van PMCA's aan die staaf sinaps vereis die steierwerk en/of aktivering van die Cav1.4-kanaal, 'n proses wat ontwrig word in retinas wat geneties gemanipuleer is om CACNA1F te ontbreek.

Figuur 3 . PMCA's is kalsiumvervoerders wat 'n kritieke funksie speel in die beheer van sinaptiese oordrag tussen stawe en postsinaptiese selle. Stawe druk beide die lae affiniteit PMCA1 en hoë affiniteit PMCA2 isovorme uit, terwyl keëls (gemerk deur die lektien PNA) slegs PMCA1 uitdruk. Let op die uitdrukking van die lintsteier-proteïenfagot in sinaptiese terminale in die buitenste pleksiforme laag (OPL). NET, buitenste kernlaag van die retina IS, binneste segmente van stawe OS, buitenste segmente van stawe.

Data van Duncan, JL, Yang, H., Doan, T., Silverstein, RS, Murphy, GJ, Nune, G., Liu, X., Kopenhagen, D., Tempel, BL, Rieke, F., Krizaj, D., 2006. Skotopiese visuele sein in die muis retina word gemoduleer deur hoë-affiniteit plasma membraan kalsium ekstrusie. J. Neurosci. 26(27), 7201–7211, en ongepubliseer.

Fotoreseptor mitochondria sekwestreer groot hoeveelhede Ca 2+ ione en kan dus dien as 'n buffermeganisme wat Ca 2+ vloede funksioneel tussen binne- en buitenste segmente isoleer. Staaf binneste segmente druk ook BK, K uitv, KCn, Kx kaliumkanale en anoktamien 2 (ANO2)-chloriedkanale wat met die PMCA-pomp kan kololokaliseer. Veral belangrik is die KCn kanale wat onderliggend is aan die hiperpolarisasie-geaktiveerde stroom (ekh) in die soma, akson en terminaal wat die donker sein teenstaan ​​deur die mate van hiperpolarisasie tydens volgehoue ​​blootstelling aan intense beligting te verminder. Alhoewel die rol van chloriedkanale en fotoreseptorchloriedregulering in die algemeen onduidelik is, kan ANO2-kanale help om die sel by sy donker potensiaal te stabiliseer en daardeur teen regeneratiewe depolarisasies te beskerm. Die staafterminaal bevat verskeie ioonvervoerders met gespesialiseerde funksies wat regulering van die fotostroomkinetika en die metaboliese lewensvatbaarheid van stawe insluit. Benewens PMCA's is daar Na/K ATPases (subeenhede ATP1A3 en ATP1B2) wat die Na + en K + gradiënte handhaaf wat nodig is om die sirkulerende fotostroom te onderhou en vir die binding van retinoschisien, 'n proteïen met 'n onbekende funksie maar met mutasies wat bekend om retinale siekte te veroorsaak (X-gekoppelde jeugdige retinoschisis). Plasma membraan glutamaat vervoerders (EAAT5), en 'n glutamien vervoerder (moontlik SN1/SN2) help om die presinaptiese poel van glutamaat aan te vul deur die glutamaat-glutamien siklus.


Materiale en Metodes

Genetika

Almal C. elegans stamme is by 20°C gekweek soos beskryf [43]. Die wilde-tipe stam N2 is gemutageniseer met EMS volgens standaard prosedures [43]. Die n2420 mutasie is geïsoleer op grond van sy krimpgedrag uit die F2-nageslag van diere wat ongeveer 6 000 gemutageniseerde haploïede genome dra. Die n2420 mutasie is verskeie kere teen N2 teruggekruis. Dit is gekarteer na die X-chromosoom deur koppeling aan lon-2 ook, n2420 mannetjies het spontane krimpende gedrag getoon. Verdere drie-faktor kartering geplaas n2420 tussen dpy-8 en unc-6: van n2420/dpy-8 unc-6 heterosigote, 18/19 Dpy nie-Unc gesegregeerd n2420, en 1/18 Unc nie-Dpy geskei n2420. Ons het twee tekortkominge getoets uDf1 en stDf1 wat die streek wat bevat verwyder akr-2 en dit waargeneem n2420/Df diere het ook wilde-tipe beweging getoon Df/+ diere.

Onderdrukkers van n2420 is soos volg geïsoleer: tien EMS-gemutageniseer n2420 L4 P0 diere is op 'n groot NGM bord geplaas en is daagliks vir 2 d na vars borde oorgeplaas. Jong volwasse F2-diere is van elke P0-bord versamel en weg van die bakterieëvoedsel op 'n nuwe bord geplaas. Na 1 uur is wurms wat in die kos ingekruip het, versamel. Slegs een tot twee sulke diere per bord is gered om onafhanklikheid van isolate te verseker. Ons het 'n geskatte 120 000 gemutageniseerde haploïede genome gekeur. Drie-en-vyftig onderdrukkersmutante is teruggekruis met N2. 'n Lys van die stamme wat onderdrukkermutasies bevat, is in Tabel S1. Ons het diegene geïdentifiseer wat nie die geskei het nie n2420 mutante fenotipe na terugkruising as vermoedelike intragene mutasies, waarvoor ons DNA-volgordes van akr-2 lokus. Ekstrageniese onderdrukkermutasies het geskei n2420-agtige diere en is gegroepeer in levamisool-weerstandige of levamisool-sensitiewe klasse. Komplementeringstoetse met bekende levamisool-weerstandige mutante is uitgevoer deur gebruik te maak van standaardprosedures, en DNA-volgordebepaling van die onderdrukkermutante het vervolgens geen-identiteite bevestig. Die acr-12(n2616) mutasie is gekarteer tussen X:11.80 (pkP6133) en X:12.93 (pkP6122) met behulp van enkelnukleotied polimorfismes tussen die N2-stam en die Hawaiiaanse stam CB4856 [44],[45]. Almal akr-12 mutasies is bevestig deur DNA-volgordebepaling. Ander dubbelmutante is gekonstrueer deur gebruik te maak van standaardprosedures, en genotipes is bevestig deur alleelvolgordebepaling. Inligting oor hierdie stamme word in Tabel S2 getoon.

Molekulêre biologie

Algemene molekulêre biologie is uitgevoer volgens Sambrook et al. [46]. 'n pJB8-gebaseerde kosmied biblioteek [47] is gebruik in die aanvanklike kiemlyn transformasie redding van die acr-2(n2420gf) fenotipe.Subklone pSC175, pSC176 en pSC178 is gegenereer vanaf die reddende kosmied C46C10 kloon. Kosmied- en plasmied-DNA's is onderskeidelik teen 10 ng/ml en 50 ng/ml ingespuit, met behulp van pRF4 as 'n saam-inspuitingsmerker volgens standaardprosedures [48]. Veelvuldige onafhanklike lyne is ondersoek vir redding van die stuiptrekking fenotipe. Vir mutasievolgordebepaling is pare primers gebruik om alle eksons en ekson-intron-grense te versterk. akr-2 cDNA's is geïsoleer deur 'n gemengde-stadium cDNA-biblioteek te sift wat deur P. Okkema voorberei is, deur gebruik te maak van akr-2 genomiese DNA as sonde. Vier onafhanklike klone is geïsoleer uit 2×10 6 plate. Drie het soortgelyke grootte insetsels en identiese eindreekse gehad. Volledige volgordes van die cDNA 21A kloon is bepaal, wat die voorspelde geenstruktuur van akr-2.

Transkripsie akr-2 promotor-gedrewe GFP (pSC205) of mCherry (pCZGY847) konstrukte is gemaak met behulp van 3,5 kb of 1,8 kb van akr-2 5′ stroomop rye, onderskeidelik. Die 3.5-kb-promotor het ook die hele stroomopgeen F38B6.1 ingesluit en gedeelte van F38B6.2, die 1.8-kb-promotor het slegs die promotorgebied van akr-2. Punc-25-acr-2 (pSC374) is gekonstrueer deur die vervanging van die akr-2 promotor met 1-kb unc-25 promotor. Pacr-12::acr-12 transgene is gegenereer deur gebruik te maak van PCR-amplified akr-12 genomiese DNA wat 1.4 kb van 5' stroomop-volgordes, die hele koderingsgebied en 0.9 kb van 3'-stroomaf-volgordes ingesluit het. unc-63 cDNA is gesubkloneer vanaf pAF55 (Prab-3::unc-63) [49]. Punc-25-acr-12 (pCZGY745), Pacr-2-acr-12 (pCZGY744), Punc-25-unc-63(cDNA) (pCZGY745), en Pacr-2-unc-63(cDNA) (pCZGY744) is gekonstrueer met behulp van die Gateway-kloningtegnologie (Invitrogen) (Tabel S2). Die volgorde van gevolglike DNS-klone is bevestig. Transgeniese lyne is gegenereer met behulp van óf plin-15(+), pRF4, of Pttx-3-XFP as coinjection merkers (Tabel S2). Integrasie van ekstrachromosomale skikkings is vooraf gevorm na aanleiding van Trimetiel Psoraleen-UV mutagenese.

Kwantifisering van stuiptrekkings

Tien tot 20 L4-larwes is op vars gesaaide NGM-plate geplaas. Die volgende dag is jong volwassenes oorgeplaas na vars borde en opgeneem deur video vir 90 s, vyf rame per sekonde. Video's is beoordeel deur waarnemers wat blind was vir genotipe. 'n "Convulsie" is gedefinieer as 'n gebeurtenis waarby die neus van die wurm agteruit beweeg sonder dat die stert van die wurm beweeg het. Vir elke stam is video-waarneming op wurms van ten minste twee onafhanklike eksperimente uitgevoer.

Farmakologiese analise

Alle geneesmiddelmanipulasies is uitgevoer volgens gepubliseerde prosedures [7], [8], [21]. Dwelms is by Sigma-Aldrich aangekoop. Vir levamisool- en aldikarb-toetse is 1-d-oue volwasse hermafrodiete op plate geplaas wat die geneesmiddel van gekose konsentrasie bevat, en die effekte op dierebeweging is met 15- tot 30-min-intervalle waargeneem. Diere is aangeteken as verlam wanneer geen liggaamsbewegings in reaksie op steek waargeneem is nie. In mecamylamine toetse, die uitwerking van die dwelm op acr-2(n2420gf) diere is eers geassesseer deur gebruik te maak van 'n konsentrasiereeks van 50 µM tot 400 µM, en die gedrag van acr-2(n2420gf) diere is na 5 uur tot byna wilde tipe onderdruk op plate wat 100 µM tot 400 µM mecamylamine bevat het. Kwantifisering van die konvulsietempo is uitgevoer op 1-d-oue volwasse hermafrodiete. Diere is eers op gesaaide plate geplaas met geen geneesmiddel nie, en die konvulsietempo is deur video soos hierbo aangeteken om tyd 0 te stel. Die diere is dan oorgeplaas na gesaaide plate wat 100 µM mecamylamine bevat, en die konvulsietempo is elke 60 min vir 3 uur aangeteken . Diere is dan oorgeplaas na plate wat geen dwelm bevat nie en opgeneem deur video op 30 minute daarna.

Wurm-opsporingstoets

Wurmspoor-eksperimente is volgens [50] uitgevoer. Standaard NGM-plate is voorberei met die byvoeging van 0.01% broomfenolblou (Sigma-Aldrich) en is toegelaat om vir ten minste 5 uur af te koel. Plate is dan versprei met 240 µl 2% HB101 bakterieë in M9 medium en is oornag by kamertemperatuur geïnkubeer. Die volgende dag is vyf dragtige wurms op elke bord geplaas in 'n 5-µl druppel M9 medium. Assays is aangeteken teen 'n frekwensie van 1 raam/s vir 10 min, wat begin het wanneer die druppels M9 geabsorbeer het. Videobeelde is ontleed met behulp van ImageJ-sagteware (NIH).

Elektrofisiologiese Studies

Elektrofisiologiese metodes is aangepas uit vorige studies [28], [51]. Volwasse aalwurms is vasgeplak (Histoacryl Blue, B. Braun) langs die dorsale kant van die liggaam op die oppervlak van 'n plastiek dekstrook. ’n Verskerpte wolframstaaf (A-M Systems) is gebruik om ’n laterale insnyding uit te voer en om die ingewande te verwyder. Die kutikula-flap is teruggeplak om die ventrale mediale liggaamswandspiere bloot te lê, en die preparaat is vir 20 s met kollagenase tipe IV behandel teen 'n konsentrasie van 0.5 mg/ml.

Vir Figure 4, 5A, 5B, S2 en S4 is membraanstrome in die heelselkonfigurasie aangeteken deur gebruik te maak van 'n EPC-10 pleisterklemversterker (HEKA). Verkryging en bevelspanning is beheer met behulp van die HEKA Patchmaster sagteware. Vir Figure 5C en S3 is membraanstrome aangeteken met behulp van 'n RK-400 pleisterklemversterker (Bio-Logic). Verkryging en bevelspanning is beheer deur gebruik te maak van die pClamp9 sagteware (Axon Instruments) wat 'n 1322A Digidata (Axon Instruments) aandryf. Data is ontleed en geteken met behulp van Mini Analysis (Synaptosoft) en Microcal Origin sagteware (Microcal Software). Die weerstand van opname-pipette was binne 3-4.5 MΩ. Kapasitansie, weerstand en lekstroom is nie vergoed nie. Alle eksperimente is by kamertemperatuur uitgevoer.

Die badoplossing het 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl bevat2, 10 mM glukose, 15 mM HEPES en sukrose tot 340 mOsm (pH 7,35). Eksterne CaCl2 konsentrasie was 0,5, of 2 of 5 mM, soos aangedui in elke figuur. Vir die 0,5 mM CaCl2 oplossing, die konsentrasie van MgCl2 is verhoog tot 4 mM om die membraan te help stabiliseer [52]. Die pipetoplossing bevat 125 mM K glukonaat, 20 mM KOH, 10 mM hepes, 1 mM MgATP, 3 mM NaATP, 5 mM EGTA, 15 mM KCl en sukrose tot 335 mOsm (pH 7.2). GABA is verdun tot 0.1 mM in die badoplossing wat 2 mM CaCl bevat2 en is druk uitgewerp in die omgewing van spierselle. Alle chemikalieë is van Sigma-Aldrich verkry.

Elektrofisiologiese Studies van X. laevis Oösiete

X. laevis oösiete is voorberei, ingespuit, spanning-geklem, en superfuse volgens die prosedure beskryf in [13]. Elke stel opnames is op dieselfde dag gedoen, 2 of 3 dae na die cRNA-inspuitings. Dosis-respons eksperimente is uitgevoer soos beskryf in [13]. Waardes verkry by 500 µM en 1 mM is uitgesluit van die passing as gevolg van die oopkanaalblok wat by hoë asetielcholienkonsentrasies waargeneem is. RNA-isolasie is uitgevoer soos beskryf in [13]. cDNA's is verkry deur omgekeerde-transkripsie PKR met behulp van die volgende primer kombinasies.

acr-2(+) en acr-2(n2420gf): oTB429 5′-AAACTCGAGatgaagaagacggtcaaaat-3′ en oTB430 5′-TTTGGGCCCttaagaatacatatcagac-3′

akr-3: oTB439 5′-AAACTCGAGatgcagaaaatatggttatt-3′ en oTB440- 5′-TTTGGGCCCtcatgaattcaacattc-3′

akr-12: oTB431 5′-AAACTCGAGatgctctataaaaaacg-3′ en oTB432- 5′-TTTGGGCCCtcacttcaagttccatgaac-3′ .

PCR fragmente is verteer met XhoI en Bsp120I beperkingsensieme en gekloneer in pTB207, 'n uitdrukkingsvektor vir in vitro transkripsie wat die 3' UTR van die Xenopus laevis β-globien geen. Die resulterende plasmiedklone is pTB244 akr-2, pTB245 acr-2(n2420gf), pTB246 akr-12, en pTB247 akr-3. Daarbenewens het ons die volgende klone gebruik wat in [13] beskryf word: pTB211 unc-38, p+TB212 unc-63, pTB215 ric-3, pTB216 unc-74, en pTB217 unc-50.

cRNA is in vitro gesintetiseer vanaf gelineariseerde plasmied DNA-sjablone met behulp van die mMessage mMachine T7 transkripsiestel (Ambion). Litiumchloried-gepresipiteerde cRNA is hersuspendeer in RNAse-vrye water en gestoor by -80°C.

Asetielcholienchloried (ACh), (−)-nikotien waterstoftartraat (Nic), 1,1-dimetiel-4-fenielpiperasienjodied (DMPP), cholienbitartraat (Cho), (−)-tetramisool hidrochloried (levamisol, Lev), mecamylamine hidrochloried (Mec) is van Sigma-Aldrich aangekoop.


Kyk die video: Epilepsie - Wat is dat? (September 2022).


Kommentaar:

  1. Murphy

    Ek is nie gretig om na te kyk nie ...

  2. Norice

    Jy het die merk getref. Dit is uitstekende gedagte. Ek ondersteun jou.

  3. Broin

    Jy laat die fout toe. Ek kan dit bewys. Skryf vir my in PM, ons sal bespreek.

  4. Saffire

    Wat volg ook hieruit?

  5. Feliciano

    Die nuuskierige vraag



Skryf 'n boodskap