Inligting

Sal neurone lewe ná die dood van 'n mens? Indien wel, hoe lank?

Sal neurone lewe ná die dood van 'n mens? Indien wel, hoe lank?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ek weet nie of dit korrek is of nie, maar ek het dit by 'n vriend gehoor en ek wil 'n duidelike verduideliking hieroor kry. Ek hoop daar is iemand wat my kan help.


Ek dink dit hang ietwat af van hoe die mens sterf - veral van die toestande. As hulle in 'n baie koue omgewing sterf (sê maar aan die bopunt van 'n ysige bergreeks), sal hulle vries en metaboliese prosesse sal aansienlik vertraag, en so ook seldood. Maar so 'n hipotermie-gebaseerde verlangsaming is 'n spesiale geval. Normaalweg, as jou hart stop of jy nie suurstof na jou brein kry nie (miskien as gevolg van 'n beroerte), sal jou neurone redelik vinnig begin sterf. Binne baie minute sal daar beslis aansienlike permanente selverlies wees – seker binne ure. As suurstof aansienlik uitgeput is, sal ATP-produksie ook aansienlik daal. As dit gebeur, sal die verskillende ATP-afhanklike prosesse stadiger word tot 'n kruip (insluitend die Na/K ATPase en ander ioonpompe en kanale wat nodig is om die spanningsverskil tussen die binne- en buitekant van die sel in stand te hou en te verander). Dit op sigself is erg genoeg aangesien baie van die ensieme en meganismes wat afhanklik is van die spanningsverskil sal misluk (en waarskynlik genoeg rede vir baie selle om te begin doodgaan), maar een van die gevolge hiervan is blykbaar 'n toename in die ekstrasellulêre glutamaat, wat uiteindelik lei tot (via NMDA-reseptore byvoorbeeld) 'n instroming van kalsiumione in die neurone. Te veel van die kalsiumione is weereens giftig vir 'n verskeidenheid van die prosesse binne die sel en is 'n bykomende en groot rede vir neuronale seldood.

Kortom, sover ek weet, leef neurone nie lekker sonder genoeg suurstof nie en dus na 'n tipiese menslike dood.


Die Libet-eksperiment en die implikasies daarvan vir bewuste wil

Dr Peter Clarke oorweeg of die eksperimente van Benjamin Libet die werklikheid van menslike wil bevraagteken. Alhoewel dit nogal 'n tegniese referaat is, maak dr Clarke dit duidelik dat daar veel meer aan die bespreking is, en baie meer onsekerheid, as wat toegelaat word in die populêre interpretasies van hierdie eksperimente. Of jy nou dieselfde filosofiese standpunt oor monisme en dualisme as dr Clarke beklee of nie, hierdie referaat sal jou help om interpretasies van Libet se eksperimente uit te daag wat die realiteit van menslike bewuste wil ontken.

Opsomming: 'n Beroemde eksperiment van Benjamin Libet en sy kollegas is geïnterpreteer as om te wys dat ons brein vrywillige bewegings inisieer voordat ons bewus is daarvan dat ons besluit het om te beweeg, en dat dit die doeltreffendheid van ons testamente bevraagteken. Hierdie aansprake is deur baie neurowetenskaplikes en filosowe betwis. Hierdie artikel bied 'n inleiding tot die kontroversie.

Die neurofisiologiese eksperimente van Benjamin Libet en sy medewerkers in die 1980's [1] is deur die skrywers en baie ander geïnterpreteer as om te wys dat ons brein bewuste vrywillige bewegings sowel as die wil om te beweeg inisieer voordat ons bewustelik bewus is van die wil om te beweeg . Ek sal kortheidshalwe na hierdie eis verwys as die Libet-eis. Dit is omstrede, maar as dit geldig is, sal dit belangrike implikasies hê vir ons begrip van hoe die verstand verband hou met die brein en vir die rol van bewuste wil in die uitvoering van vrywillige aksies. Voordat ek in besonderhede oor die Libet-eksperiment ingaan, moet ek eers inligting verskaf oor die verstand-breinverhouding en die neurofisiologie van vrywillige beweging.


Breinselle kan die liggaam oorleef

Breinselle kan volgens nuwe navorsing minstens twee keer so lank leef as die organismes waarin hulle woon.

Die studie, wat vandag (25 Februarie) in die joernaal Proceedings of the National Academy of Sciences gepubliseer is, het bevind dat muisneurone, of breinselle, wat in rotte ingeplant is, saam met die rotte tot op ouderdom kan oorleef, twee keer so lank as die lewensduur van die oorspronklike muise.

Die bevindinge is goeie nuus vir lewensverlengingsentoesiaste.

"Ons is besig om stadig maar voortdurend die lewe van mense te verleng," sê studie mede-outeur Dr Lorenzo Magrassi, 'n neurochirurg aan die Universiteit van Pavia in Italië.

As die menslike lewensduur dus tot 160 jaar uitgerek kan word, "dan gaan jy nie jou neurone verloor nie, want jou neurone het nie 'n vaste leeftyd nie."

Langlewende selle

Terwyl die meeste van die selle in die menslike liggaam voortdurend vervang word, word mense gebore met byna al die neurone wat hulle ooit sal hê. [10 vreemde feite oor die brein]

Magrassi en sy kollegas wou weet of neurone die organismes waarin hulle leef kan oorleef (behalwe degeneratiewe siektes soos Alzheimer's).

Om dit te doen, het die navorsers neurone van muise geneem en dit in die brein van ongeveer 60 rotfetusse ingeplant.

Die span het toe die rotte hul hele lewe laat leef, hulle doodgemaak wanneer hulle sterf en waarskynlik nie vir meer as twee dae sou oorleef nie, en toe hul brein geïnspekteer. Die lewensduur van die muise was slegs sowat 18 maande, terwyl die rotte tipies twee keer so lank geleef het.

Daar is gevind dat die rotte heeltemal normaal is (hoewel nie slimmer nie), sonder enige tekens van neurologiese probleme aan die einde van hul lewens.

En die neurone wat van muise oorgeplant is, het nog gelewe toe die rotte dood is. Dit beteken dat dit moontlik is dat die selle selfs langer kon oorleef het as hulle in 'n langerlewende spesie oorgeplant is.

Lewensverlenging

Die bevindinge dui daarop dat ons breinselle nie sal faal voordat ons liggame dit doen nie.

“Dink watter verskriklike ding dit kan wees as jy jou eie brein oorleef,” het Magrassi aan LiveScience gesê.

Terwyl die bevindings in rotte gedoen is, nie mense nie, kan dit ook implikasies hê vir neuronale oorplantings wat gebruik kan word vir degeneratiewe siektes soos Alzheimer se siekte of Parkinson se siekte, het Magrassi gesê.

Maar net omdat breinselle onbepaald kan lewe, beteken dit nie dat mense vir ewig kan lewe nie.

Veroudering is afhanklik van meer as die lewensduur van al die individuele dele in die liggaam, en wetenskaplikes verstaan ​​steeds nie presies wat veroorsaak dat mense verouder nie, het Magrassi gesê.


Oor hierdie genetika navorsing nuus

Bron: Universiteit van Illinois in Chicago
Kontak: Jackie Carey & # 8211 Universiteit van Illinois in Chicago
Prent: Die beeld word gekrediteer aan Dr. Jeffrey Loeb/UIC

Oorspronklike navorsing: Vrye toegang.
“Selektiewe tydafhanklike veranderinge in aktiwiteit en selspesifieke geenuitdrukking in menslike nadoodse brein” deur Fabien Dachet, James B. Brown, Tibor Valyi-Nagy, Kunwar D. Narayan, Anna Serafini, Nathan Boley, Thomas R. Gingeras , Susan E. Celniker, Gayatry Mohapatra & Jeffrey A. Loeb. Wetenskaplike verslae


Het neurone 'n keuse in die dood?

In 'n artikel wat in hierdie uitgawe van Die Amerikaanse Tydskrif vir Patologie, Cribbs en kollegas 1 bied dwingende bewyse vir aktivering van kaspase in kwesbare neurone in Alzheimer se siekte (AD) gebaseer op spesifieke kaspase-gemedieerde splitsing van 'n substraatproteïen. Hierdie bevindinge voeg die sitoskelet proteïen fodrien by aktien en amyloïed β proteïen voorloper (AβPP) splitsingsprodukte wat kaspase aktivering in AD demonstreer. 2,3 Wat ontbreek in hierdie analise, vir hierdie data om in ooreenstemming met 'n apoptotiese kaskade te wees, is kernkondensasie/fragmentasie en dood teen 'n tempo wat voorspel word uit die vertoon van terminale gebeure van seldood in die meeste van die kwesbare neurone. In vorige artikels het ons aangevoer dat die dinamika van apoptotiese dood, wat slegs ure vereis, die breë vertoon van apoptose vir 'n chroniese siekte soos AD uitsluit. 4,5 Hier redeneer ons ook dat veranderinge wat as apoptoties in eenvoudige stelsels beskou word, dalk nie so is nie bona fide apoptose in komplekse lewende sisteme wat alle beskikbare inligting gebruik om homeostatiese balans te handhaaf.

Die kompleksiteit van biologiese sisteme bied so dikwels so 'n formidabele uitdaging dat dit moeilik is om te dink dat dit alles gebaseer is op interaksies wat geklassifiseer word as kovalente, ioniese, van der Waals en waterstofbindings tussen 'n klein aantal atoomspesies. Uit sulke eenvoudige reëls word die genetiese kode, subsellulêre en organismiese morfogenese, sosiale struktuur en die biosfeer gedefinieer, en dit was so lank as wat daar lewe op aarde was. Met eenvoudige reëls het reduksionistiese benaderings moderne biologie goed gedien om die basiese weë te ondersoek, maar wanneer so min kenmerke 'n kompleksiteit onderlê wat uit die aard daarvan selfregulerend is, moet die elemente noodwendig 'n veelvoud van aksie tussen die determinante hê eerder as die singulariteit genoodsaak deur reduksionistiese biologie. Hierdie aspek was nie duideliker as die resultate van omgekeerde genetika nie. In die meeste gevalle is die funksie van proteïene wat aan siekte gekoppel is, ongedefinieer. Dit is nie te wyte aan 'n gebrek aan geïdentifiseerde funksie nie, maar eerder aan die veelheid van geïdentifiseerde funksies, wat daarop dui dat veelheid, nie singulariteit nie, 'n intrinsieke eienskap van biologiese sisteme is. In plaas daarvan om 'n enkele rol te beklee, beklee proteïene, weë, orgaanstelsels en spesies die beskikbare nis, wat, soos individue, deur beide intrinsieke (samestelling) en ekstrinsieke (omgewings) faktore bepaal word.

Die enorme hulpbronne en intense pogings wat in AD-navorsing gestort is, het dit vir ons moontlik gemaak om die onderskeid tussen singulariteit en veelvoud te konfronteer. In hierdie uitgawe van die Joernaal, Cribbs en kollegas 1 ondersoek die saak vir apoptose as die meganisme vir neuronale dood in AD. Soos hierbo genoem, vind hulle dat kaspase-gemedieerde fodrienfragmente by aktien en AβPP gevoeg kan word as bewys vir aktivering van apoptose as die meganisme van neuronale seldood in AD. Alhoewel hulle kaspase-aktivering as neurities, sinapties, somaties of mitochondriale beskryf het, merk aktivering nie bona fide neuronale dood in AD. In plaas daarvan meng die ondersoekers metafore van singulariteit en veelheid. In vitro, apoptotiese veranderinge lei altyd tot die dood (singulariteit), terwyl in vivo, hulle doen dit nie noodwendig nie (veelvoud). In weefselkultuur is die dood van elke neuron 'n unieke gebeurtenis, wat die kans op oorlewing van sy buurman in die skottel min verander en beslis nie dié van ander plate in die broeikas nie. Daarteenoor stel die verlies van neurone in die menslike brein die oorlewing van die individu, sy gesin en, tot 'n mate, die samelewing as geheel in gevaar aangesien dit onewewig en onstabiliteit bevorder. Terwyl dinamika van kritieke belang is vir die lewe, kan onstabiliteit die stelsel vinnig vernietig, en vernietiging en verwydering word slegs bevoordeel as dit 'n hoër vlak organisasie bevorder.

Apoptose is 'n program om selle te verwyder wat nadelig is vir hoër vlak organisasie in ontwikkeling, neoplasie, of na onherstelbare skade. Dat soveel tekens van apoptose in neurone in AD geaktiveer word, kan versoen word as ons reduksionisme opskort en aanvaar dat een van die weë waardeur selle stres hanteer, aktivering van verskeie proteolitiese en strukturele veranderinge is, nie as die proksimale gebeurtenis tot die dood nie, maar as 'n herkonfigurasie van sellulêre homeostase. Anders as homogene organe, waar dood van beskadigde selle wenslik kan wees, in die volwasse brein, is bewaring van breinseltopografie krities. Daarom is dit waarskynlik dat evolusie neuronale oorlewing ten alle koste bevorder het (sien hieronder) sodat, in die konteks van 'n menslike brein, 'n veelheid van reaksies sal werk om neuronale oorlewing te bevorder deur faktore wat nie gesien word nie. in vitro en dalk nie eers in nie in vivo modelle wat nie-fisiologiese homeostatiese balanse het. 'n Voorbeeld hiervan is AβPP-ooruitdrukking muise, wat amyloïed-β (Aβ) neerslae en ander veranderinge van AD toon. 6 By hierdie muise word Aβ onvanpas gewerf na 'n toneel waar dit nie gevra of gesoek word nie, en die teenwoordigheid daarvan kan veranderinge inisieer wat daaruit kom, sowel as die veranderinge wat dit normaalweg voorafgaan. Aβ en gefosforileerde tau kan eerder krities wees vir homeostase in AD. Klassifikasie as óf die oorsprong van die siekte (singulariteit) óf irrelevant tot siekte doen 'n ondiens aan die veelheid van rolle wat Aβ of gefosforileerde tau mag speel. Toenames in beide tydens besering op enige ouderdom, sowel as die sentrale beginsel van biologie van die behoud van hoër orde, argumenteer vir 'n homeostatiese funksie van response geïnduseer in siekte eerder as 'n etiologiese rol. 'n Proteïen se rol kan afwesig wees of afwykend wees met genetiese mutasie, 'n argument wat beslis ondersteun word deur die abnormaliteite in muise wat normale AβPP of normale tau oordruk, maar bevorder deur mutasies in beide. Met so 'n sterk druk om te lewe, soos hulle gedurende normale veroudering doen, is dit nie onverwags dat neurone, en moontlik ander postmitotiese selle, 'n ongewone oortolligheid het in hul vermoë om op belediging te reageer deur anti-apoptotiese seinering te veroorsaak, en hierdie balans is wat definieer neuronale homeostase in AD. In plaas daarvan om by die dood se deur te swig, kies neurone ander portale. Dit is hierdie keuses, ons argumenteer, wat neuronale langlewendheid in normale veroudering sowel as neuronale volharding in AD definieer.


Yale neem die eerste video ooit van brein wat dooie neurone uitvee

In die gemiddelde menslike liggaam sterf tientalle miljarde selle daagliks. Dit is 'n natuurlike proses, belangrik om die liggaam gesond te hou. Nou, vir die eerste keer, het navorsers by Yale School of Medicine die dood van neurone in muise direk afgebeeld, asook hoe die liggaam hulle daarna uitvee.

Alhoewel dit dalk lyk asof breinselle dinge is wat jy beslis in die buurt sal wil hou, is dit beter om ontslae te raak van dié wat nie werk nie. 'n Opbou van dooie selle kan immers die senuweestelsel beskadig en is by neurodegeneratiewe siektes betrokke.

Om dit te voorkom, het die brein – en inderdaad die res van die liggaam – ’n natuurlike proses wat dooie selle uitvee. Maar wetenskaplikes was nie seker oor die presiese meganismes aan die werk tydens hierdie sellulêre proses van die verwydering van lyke nie.

So vir die nuwe studie het navorsers by Yale nader gekyk na wat aangaan. Met behulp van 'n nuwe stelsel wat hulle "2Phatal" noem, het die span die dood in spesifieke breinselle in lewende muise veroorsaak, en gekyk hoe fluoresserend-gemerkte selle die gemors skoonmaak.

Die span het ontdek dat drie tipes selle ingekom het, wat elkeen 'n ander rol het. Dit was almal gliale selle wat neurone omring en ondersteun. In die eerste paar uur na seldood het mikroglia oor die hoofliggaam van die dooie neuron geswerm om dit weg te ruim. Intussen het astrasiete die verbindende dendriete skoongemaak. Intussen sal NG2-selle ingekap soos nodig.

Alhoewel elke tipe sel hul voorkeure gehad het vir watter deel van die dooie sel hulle "geëet" het, het die span opgemerk dat as een tipe sel nie in staat sou wees om die sterwende sel aan te voel en te verswelg nie, ander seltipes sou ondergaan, wat verseker dat die werk kry gedoen selfs al is dit stadiger voltooi.

Interessant genoeg het dit gelyk of die gliale selle in bejaarde breine baie stadiger werk, en dit het tot twee keer so lank geneem om die dooie neuron te verwyder. Dit, sê die span, kan die proses impliseer in neurodegeneratiewe siektes wat met ouderdom kom.

"Vermoedelik, as selle besig is om te sterf en daar ondoeltreffende verwydering daarvan is, kan die puin verdere skade en ontsteking veroorsaak," sê Jaime Grutzendler, hoofnavorser van die studie. "En as ons sterwende selle doeltreffend kan verwyder, kan ons ouderdomsverwante neurodegenerasie voorkom?"

Die navorsing is in die joernaal gepubliseer Wetenskap vooruitgang. Kyk na die selle wat die dooie neuron uitvee in die video hieronder.


Toegang opsies

Kry volledige joernaaltoegang vir 1 jaar

Alle pryse is NETTO pryse.
BTW sal later by die betaalpunt bygevoeg word.
Belastingberekening sal tydens afhandeling gefinaliseer word.

Kry tydsbeperkte of volledige artikeltoegang op ReadCube.

Alle pryse is NETTO pryse.


Breinweefselmonsters van mense van alle ouderdomme dui daarop dat ons in ons vroeë tienerjare ophou om nuwe neurone te laat groei

Dit was 'n aanloklike idee wat blykbaar bevestig is deur 'n rits wetenskaplike studies - dat die menslike brein meer neurone by sy stroombaan kan voeg selfs nadat dit volwassenheid bereik het.

Maar nuwe navorsing dui daarop dat dit dalk nie die geval is nie.

Die bevindinge, wat Woensdag in Nature gepubliseer is, sal beslis 'n plons maak, sê Amar Sahay, 'n professor by die Harvard-stamselinstituut wat nie by die werk betrokke was nie.

"Maar dit is wetenskap," het Sahay gesê. "Dit is nie altyd 'n reguit lyn van punt A na punt B nie. Soms is dit 'n kronkelende pad."

Navorsers weet al dekades lank dat baie diere - insluitend muise, kanaries en ape - die vermoë het om in die loop van hul lewens nuwe neurone te produseer in 'n proses wat bekend staan ​​as neurogenese.

'n Klein aantal vraestelle het aangedui dat mense ook oor hierdie vermoë beskik, spesifiek in 'n binneste deel van die brein bekend as die hippokampus, wat met geheue geassosieer word.

'n Span van UC San Francisco het gehoop om bewyse van hierdie neurogenese in aksie te sien.

Spanlede het breinweefselmonsters ondersoek wat ingesamel is van 59 menslike proefpersone wat in ouderdom wissel van 'n 14-week-oue fetus tot 'n 77-jarige man. Maar hulle kon nie kry waarna hulle gesoek het nie.

In plaas daarvan het hul navorsing aan die lig gebring dat neurogenese by mense aansienlik afneem na een jaar van die lewe. Na adolessensie blyk dit heeltemal te stop.

Die bevindinge was 'n bietjie van 'n skok vir die navorsingspan.

"Ons het in hierdie werk gegaan en gedink ons ​​gaan bewyse van neurogenese vind omdat ander groepe dit gedoen het," sê dr Mercedes Paredes, 'n assistent-professor in neurologie by UCSF en een van die leiers van die studie. “Ons was dus eintlik verbaas toe ons geen bewyse daarvan in ons volwasse monsters gesien het nie.”

Neurone is die vreemd gevormde selle wat inligting in die brein verwerk en oordra. Arturo Alvarez-Buylla, die hoofondersoeker van die studie, het hulle beskryf as die brein se halfgeleiers.

Die oorgrote meerderheid neurone word tydens fetale ontwikkeling gegenereer. Maar wetenskaplikes het getoon dat daar in sommige streke van die brein steeds nuwe neurone in volwasse diere gemaak kan word.

"Dit is regtig 'n prestasie van biologie," het Alvarez-Buylla gesê. "Die sel moet gebore word, dan migreer en in die weefsel integreer, nuwe uitbreidings maak om met ander selle te verbind, en dan moet dit bydra tot die breinfunksie."

Alhoewel hierdie proses goed bestudeer is by diere, het slegs 'n handjievol pogings gesoek om te ontdek of neurogenese ook by mense na kinderjare voorkom.

"Dit is moeilik," het Paredes gesê. "Dit is moeilik om menslike breinweefsel te bestudeer, nie net om die monsters te kry nie, maar om te weet hoe om dit te ontleed en vertroue in die resultaat te hê."

Die monsters wat in hierdie werk gebruik is, is by hospitale in San Francisco, Los Angeles, China en Spanje versamel. Die meeste van die breinweefsel is herwin van mense wat pas gesterf het, maar 22 monsters is versamel van lewende mense wat as behandeling vir epilepsie geopereer is.

"In daardie gevalle kon ons die weefsel baie vinnig kry, dit op die beste manier moontlik bewaar en dit dan met minder kommer vir agteruitgang ontleed," het Paredes gesê.

In plaas daarvan om self na nuwe neurone te soek, het die skrywers gesoek na kombinasies van proteïene wat geassosieer word met jong neurone of met die stamselle wat nuwe neurone sou word.

Om seker te maak daar was geen fout met hul opsporingsmetode nie, het die skrywers probeer om bewyse te vind van nuwe neurongroei in fetale breinweefsel, waar hulle seker was dat nuwe neurone besig was om te ontwikkel. En inderdaad, toe hulle na die fetale hippokampus gekyk het, kon hulle sien dat dit gevul is met jong neurone.

"So in daardie geval, het ons gedink, het ons beslis die gereedskap om hulle te sien," het Paredes gesê.

Daarna het hulle nagegaan om seker te maak dat hul metodes in staat is om neurogenese in die brein van volwassenes op te spoor.

Om te sien of dit die geval was, het hulle twee lykskouingsmonsters van volwassenes ontleed en gesoek na bewyse van jong neurone in 'n ander area van die brein wat bekend is om nuwe neurone in die kinderjare te produseer. Daar het die skrywers wel voorbeelde van jong neurone gevind, maar baie min.

"Dit het ons gewys dat ons wel die vermoë het om hulle op te spoor, selfs in volwasse gevalle," het Paredes gesê.

Nadat hulle oortuig was dat daar niks fout was met hul opsporingstegniek nie, het die spanlede begin sin maak uit hul data.

Hul navorsing het aan die lig gebring dat daar aansienlik minder onvolwasse neurone in die 1-jarige brein is in vergelyking met vroeër stadiums van die lewe. Daarbenewens het die oudste monster waar hulle nog bewyse van jong neurone gesien het, van 'n 13-jarige gekom.

"Dit was 'n baie uitgebreide en gedetailleerde onderneming wat van kritieke belang is vir die veld," het Sahay gesê.

Die skrywers het 'n paar gedagtes gedeel oor hoekom hul bevindings in stryd is met vorige werk oor neurogenese by mense. Hulle het byvoorbeeld geskryf dat opsporingstegnieke wat deur ander spanne gebruik word om jong neurone te openbaar minder betroubaar kan wees as wat voorheen gedink is.

Maar hulle het ook gesê dat meer werk gedoen moet word om presies te verstaan ​​wat in die menslike brein aangaan.

"Daar is net 'n handjievol studies daar buite wat reeds probeer het om hierna te kyk, en hulle het tot baie verskillende gevolgtrekkings gekom," sê Shawn Sorrells, 'n senior navorser in Alvarez-Buylla se laboratorium wat die werk saam gelei het. "Ons het gevoel daar is ruimte vir nog 'n stem oor hierdie en nog 'n stel data wat meer leidrade kan gee oor wat in mense gebeur."

Hy het bygevoeg dat die versoening van al die verskillende bevindings "deel van die wetenskaplike onderneming is."

Een van die redes waarom wetenskaplikes so belangstel in die moontlikheid van volwasse menslike neurogenese, is dat dit 'n manier voorstel waarop die menslike brein homself kan herstel, het Alvarez-Buylla gesê.

"'n Nuwe neuron wat in die brein gemaak word, sal 'n ongelooflike hulpmiddel wees om breine reg te maak," het hy gesê.

Die studie-outeurs en ander kenners op die gebied het saamgestem dat daar geen rede is om op te gee op die droom dat neurogenese eendag ingespan kan word om mense te help nie.

"Die wegneemete is nie dat dit sinloos is om neurogenese te bestudeer nie," het Sahay gesê. "Neurowetenskap is propvol voorbeelde van hoe om plastisiteit in die brein te herstel."

Miskien sal toekomstige werk onthul watter meganismes diere gebruik om nuwe neurone tot volwassenheid te genereer, asook hoe die menslike brein geleer kan word om hierdie uitdagende prestasie te bemeester, het wetenskaplikes gesê.

Hou jy van wetenskap? Ek doen! Volg my @DeborahNetburn en "like" Los Angeles Times Science & Health op Facebook.

MEER IN WETENSKAP

14:35: Hierdie storie is deurgaans opgedateer met bykomende inligting.

Hierdie storie is oorspronklik om 10:30 vm.

Kry ons gratis Coronavirus Today nuusbrief

Teken in vir die jongste nuus, beste stories en wat dit vir jou beteken, plus antwoorde op jou vrae.

Jy kan soms promosie-inhoud van die Los Angeles Times ontvang.

Deborah Netburn is 'n rolprentskrywer by die Los Angeles Times. Sy het in 2006 by die koerant aangesluit en het vermaak, huis en tuin, nasionale nuus, tegnologie en mees onlangs wetenskap gedek.


Genetiese meganismes van veroudering

In die vroeë dae van die molekulêre studie van veroudering was baie mense skepties dat dit selfs die moeite werd was om na te kyk. Cynthia Kenyon, 'n baanbrekernavorser op hierdie gebied aan die Universiteit van Kalifornië, San Francisco, het houdings in die laat 1980's beskryf: "Die verouderingsveld is destyds deur baie molekulêre bioloë as 'n agterwater beskou, en die studente het nie belang gestel nie, of is selfs deur die idee afgestoot. Baie van my fakulteitskollegas het dieselfde gevoel. Een het vir my gesê dat ek van die rand van die aarde af sou val as ek veroudering bestudeer.”

Dit was omdat baie wetenskaplikes gedink het dat veroudering (meer spesifiek, oudword) 'n redelik vervelige, passiewe proses op molekulêre vlak moet wees - niks meer as die natuurlike gevolg van dinge wat verslyt word nie. Evolusionêre bioloë het aangevoer dat veroudering nie deur enige komplekse of ontwikkelde meganisme gereguleer kan word nie, want dit vind plaas na die ouderdom van voortplanting, wanneer natuurlike seleksie nie meer 'n kans het om op te tree nie. Kenyon en 'n handjievol kollegas het egter gedink dat as die prosesse betrokke by veroudering gekoppel is aan prosesse wat vroeër in 'n organisme se leeftyd opgetree het, die ware verhaal dalk interessanter sou wees as wat mense besef het. Deur versigtige, dikwels swak befondsde werk aan Caenorhabditis elegans, die laboratoriumrondewurm, het hulle die grondslag gelê vir wat nou 'n bedrywige veld is.

'N Sleutel vroeë bevinding was dat die inaktivering van 'n geen genoem daf-2 was fundamenteel om die lewensduur van die wurms te verleng. “daf-2 mutante was die wonderlikste dinge wat ek nog ooit gesien het. Hulle was aktief en gesond en hulle het meer as twee keer so lank as normaal gelewe,” het Kenyon in ’n refleksie oor hierdie eksperimente geskryf. "Dit het magies gelyk, maar ook 'n bietjie creepy: hulle moes dood gewees het, maar daar het hulle rondbeweeg."

Hierdie geen en 'n tweede een genoem daf-16 is albei betrokke by die vervaardiging van hierdie effekte by wurms. En namate wetenskaplikes die gene se aktiwiteite verstaan ​​het, het dit al hoe duideliker geword dat veroudering nie apart is van die prosesse wat 'n organisme se ontwikkeling beheer voor die ouderdom van seksuele volwassenheid dit van dieselfde biochemiese masjinerie gebruik maak nie. Hierdie gene is belangrik in die vroeë lewe, wat die wurms help om stresvolle toestande tydens hul jeug te weerstaan. Soos die wurms ouer word, modulasie van daf-2 en daf-16 beïnvloed dan hul gesondheid en lang lewe.

Hierdie verrassende resultate het gehelp om die aandag op die veld te vestig, en oor die volgende twee dekades het baie ander ontdekkings 'n geheimsinnige netwerk van seintransduksiepaaie verlig - waar een proteïen 'n ander proteïen bind, wat 'n ander aktiveer, wat 'n ander afskakel, ensovoorts - wat, as versteur, kan lewensduur wesenlik verander. Teen 1997 het navorsers dit by wurms ontdek daf-2 is deel van 'n familie van reseptore wat seine stuur wat veroorsaak word deur insulien, die hormoon wat bloedsuiker beheer, en die struktureel soortgelyke hormoon IGF-1, insulienagtige groeifaktor 1 daf-16 was verder af in dieselfde ketting. Wetenskaplikes het gevind dat dit gelei het tot 'n proteïen genaamd FoxO, wat aan die DNA in die kern bind, wat 'n skaduryke leër van gene aan- en afskakel.

Dat dit alles op die regulering van gene neerkom, is miskien nie verbasend nie, maar dit dui daarop dat die prosesse wat veroudering en lewensduur beheer, uiters kompleks is, en op baie stelsels gelyktydig inwerk op maniere wat moeilik uitmekaar kan wees. Maar soms is dit moontlik om 'n bietjie lig te laat skyn op wat gebeur, soos in die Yankner-groep se nuwe koerant.


Dood van ontwikkelende neurone: Nuwe insigte en implikasies vir konnektiwiteit

Y.-A. Barde se huidige adres is Cardiff Universiteit, Sir Martin Evans-gebou, Museumlaan, Cardiff CF10 3AX, Wallis, VK.

Martijn P.J. Dekkers, Vassiliki Nikoletopoulou, Yves-Alain Barde Dood van ontwikkelende neurone: Nuwe insigte en implikasies vir konnektiwiteit. J Cell Biol 11 November 2013 203 (3): 385–393. doi: https://doi.org/10.1083/jcb.201306136

Die konsep dat teikenweefsels die oorlewing van neurone bepaal, het baie van die denke oor neuronale ontwikkeling by gewerwelde diere geïnspireer, nie die minste nie omdat dit ondersteun word deur dekades se navorsing oor senuweegroeifaktor (NGF) in die perifere senuweestelsel (PNS). Onlangse ontdekkings help nou om te verstaan ​​waarom slegs sommige ontwikkelende neurone selektief van NGF afhanklik is. Hulle dui ook aan dat die oorlewing van die meeste neurone in die sentrale senuweestelsel (SNS) nie bloot deur enkele groeifaktore soos in die PNS gereguleer word nie. Daarbenewens het komponente van die seldoodmasjinerie begin erken word as reguleerders van selektiewe aksonale degenerasie en sinaptiese funksie, en speel dus 'n kritieke rol in die bedrading van die senuweestelsel.

Hoekom sterf soveel neurone tydens ontwikkeling?

Geprogrammeerde seldood vind dwarsdeur die lewe plaas, aangesien selomset deel is van homeostase en instandhouding in die meeste organe en weefsels. Die situasie in die senuweestelsel is hoofsaaklik anders, aangesien die oorgrote meerderheid neurone hul laaste rondte van seldeling vroeg in ontwikkeling ondergaan. Kort nadat hulle die selsiklus verlaat het, begin neurone aksone verleng om hul teikens te innerwe. Dit is gedurende hierdie tydperk dat hulle hoogs vatbaar is om geprogrammeerde seldood te ondergaan: 'n groot persentasie, soveel as 50% in verskeie ganglia in die perifere senuweestelsel (PNS) sowel as in verskeie sentrale senuweestelsel (SSS) areas, is uitgeskakel rondom die tyd wat verbindings met ander selle gemaak word. Later in ontwikkeling neem die geneigdheid van neurone om apoptose te begin progressief af. Die waarskynlikheid dat 'n neuron apoptose ondergaan, blyk te word bepaal deur 'n streng gereguleerde apoptotiese masjinerie (opgesom in Fig. 1). Daarom verander modulasie van die uitdrukkingsvlakke of die aktiwiteit van komponente van hierdie apoptotiese balans die sensitiwiteit vir doodsbevorderende leidrade, wat tydelike beperking van seldood moontlik maak.

Geprogrammeerde seldood elimineer baie neurone tydens ontwikkeling, selfs in organismes wat uit slegs min selle bestaan, soos Caenorhabditis elegans. Aangesien neurone en hul teikens aanvanklik geskei word, is dit moontlik dat die aanvanklike generering van 'n oorvloed neurone bloot deel is van 'n meganisme om te verseker dat distale teikens voldoende geïnnerveer is (Oppenheim, 1991 Conradt, 2009 Chen et al., 2013). In verskeie ander weefsels as die senuweestelsel word geprogrammeerde seldood gebruik om selle uit te skakel wat nie meer nodig is nie, gebrekkig of skadelik vir die funksie van die organisme is. Daar is egter sterk bewyse dat die uitskakeling van oortollige neurone in die ontwikkelende senuweestelsel nie noodsaaklik is nie. Byvoorbeeld, vroeë werk in C. elegans het aan die lig gebring dat die voorkoming van geprogrammeerde seldood nie beduidende gedragsveranderinge tot gevolg het nie (Ellis en Horvitz, 1986). In die C57BL/6-muisstam het uitwissing van die eksekuteurskaspases 3 en 7 (Fig. 1) 'n merkwaardig beperkte neuropatologiese en morfologiese impak in die SSS (Leonard et al., 2002 Lakhani et al., 2006) in vergelyking met die 129X1 /SvJ-stam, waarin uitwissing van hierdie kaspases neuro-ontwikkelingsdefekte veroorsaak (Leonard et al., 2002). Soortgelyke gevolgtrekkings is bereik deur die Bcl-2-geassosieerde X-proteïen (BAX)-afhanklike pad in baie neuronale populasies, insluitend motoneurone, te blokkeer (Buss et al., 2006a). 'n Onlangse studie in die ontwikkelende retina het getoon dat in muise wat nie die sentrale apoptotiese reguleerder BAX het nie, die normale mosaïekverspreiding van intrinsiek fotosensitiewe retinale ganglion selle (ipRGCs) versteur is (Chen et al., 2013). Alhoewel hierdie abnormale verspreiding onontbeerlik is vir die intrinsieke fotosensitiwiteit van die ipRGC's, is dit nodig vir die vestiging van behoorlike verbindings met ander neurone in die retina, wat nodig is vir staaf-/kegelfoto-invoer (Chen et al., 2013). Alhoewel hierdie bevinding 'n fisiologiese rol vir geprogrammeerde seldood in die SSS beklemtoon, bly die funksionele gevolge taamlik oorweldigend in die lig van 'n proses wat sulke groot getalle neurone uitskakel (Purves en Lichtman, 1984 Oppenheim, 1991 Miller, 1995 Gohlke et al. ., 2004). Dit blyk dus dat apoptotiese verwydering van die surplus neurone wat tydens ontwikkeling gegenereer word hoofsaaklik die doel dien om die grootte van die senuweestelsel te optimaliseer om minimaal, maar voldoende te wees.

'n Molekulêre substraat vir die neurotrofiese teorie

Kwantitatief is geprogrammeerde seldood van neurone in die PNS en SSS die mees dramatiese wanneer neurone begin kontak maak met die selle wat hulle innerveer. Because experimental manipulations such as target excision typically lead to the death of essentially all innervating neurons (Oppenheim, 1991), the concept emerged that the fate of developing neurons is regulated by their targets. This notion is often referred to as the “neurotrophic theory” (Hamburger et al., 1981 Purves and Lichtman, 1984 Oppenheim, 1991), but it is important to realize that it evolved in the absence of direct mechanistic or molecular support (Purves, 1988). Originally described as a diffusible agent promoting nerve growth, the eponymous NGF later provided a strong and very appealing molecular foundation for this theory (Korsching and Thoenen, 1983 Edwards et al., 1989 Hamburger, 1992). The tyrosine kinase receptor tropomyosin receptor kinase A (TrkA), which was initially identified as an oncogene (Martin-Zanca et al., 1986), was fortuitously discovered to be the critical receptor necessary for the prevention of neuronal cell death by NGF (Klein et al., 1991). Both the remarkable expression pattern of TrkA in NGF-dependent neurons and the onset of its expression during development (Martin-Zanca et al., 1990) provided further additional support for the neurotrophic theory. However, for a surprisingly long time, the question was not asked as to why only specific populations of neurons strictly depend on NGF for survival, while others do not. Indeed, it was only recently shown that TrkA causes cell death of neurons by virtue of its mere expression, and that this death-inducing activity is prevented by addition of NGF (Nikoletopoulou et al., 2010). These findings thus indicate that TrkA acts as a “dependence receptor,” a concept introduced after observations that various cell types die when receptors are expressed in the absence of their cognate ligands (Bredesen et al., 2005 Tauszig-Delamasure et al., 2007). Accordingly, embryonic mouse sympathetic or sensory neurons survive in the absence of NGF when TrkA is deleted (Nikoletopoulou et al., 2010). The closely related neurotrophin receptor TrkC also acts as a dependence receptor (Tauszig-Delamasure et al., 2007 Nikoletopoulou et al., 2010). Here, it is interesting to note a series of older, convergent results indicating that deletion of neurotrophin-3 (NT3), the TrkC ligand, leads to a significantly larger loss of sensory and sympathetic neurons in the PNS than the deletion of TrkC (Tessarollo et al., 1997). This phenotypic discrepancy fits well with the idea that inactivation of the ligand of a dependence receptor is expected to yield a more profound phenotype than inactivation of the receptor itself (Tauszig-Delamasure et al., 2007). How TrkA and TrkC induce apoptosis remains to be fully elucidated. It seems that proteolysis is involved, either of TrkC itself (Tauszig-Delamasure et al., 2007), as was suggested for other dependence receptors (Bredesen et al., 2005), or by the proteolysis of the neurotrophin receptor p75NTR, which associates with both TrkA and TrkC (Fig. 2 Nikoletopoulou et al., 2010). Surprisingly, although TrkA and TrkC cause cell death, the structurally related TrkB receptor does not (Nikoletopoulou et al., 2010), a difference that appears to be accounted for by their differential localization in the cell membrane. TrkA and TrkC colocalize with p75NTR in lipid rafts, whereas TrkB, which also associates with p75NTR (Bibel et al., 1999), is excluded from lipid rafts (Fig. 2 unpublished data). Interestingly, the transmembrane domains of TrkA and TrkC are closely related, and differ clearly from that of TrkB. It turns out that a chimeric protein of TrkB with the transmembrane domain of TrkA causes cell death, which can be prevented by the addition of the TrkB ligand brain-derived neurotrophic factor (BDNF unpublished data). The suggestion that the lipid raft localization of TrkA and TrkC is important for their death-inducing function is in line with a number of reports indicating that certain apoptotic proteins preferentially localize in lipid rafts in the plasma membrane. After activation of the extrinsic apoptosis pathway, translocation of the activated receptors to lipid rafts in the membrane is required for assembling the death-inducing signaling complex (DISC Davis et al., 2007 Song et al., 2007). Indeed, regulators of the extrinsic pathway (e.g., cFLIP Fig. 1) prevent this translocation, explaining how they attenuate cell death induction (Song et al., 2007). Similarly, the localization of the dependence receptor DCC (deleted in colorectal cancer) in lipid rafts is a prerequisite for its pro-apoptotic activity in absence of its ligand, Netrin-1 (Furne et al., 2006).

Despite the fact that TrkB does not act as a dependence receptor, its activation by BDNF is required for the survival of several populations of cranial sensory neurons (Ernfors et al., 1995 Liu et al., 1995). It appears that other death-inducing receptors predispose these neurons to be eliminated, such as p75NTR, which is expressed at high levels in some of these ganglia, or TrkC in vestibular neurons (Stenqvist et al., 2005). This latter case is of special interest, as NT3 is known not to be required for the survival of these neurons (Stenqvist et al., 2005). In addition to inducing apoptosis in the absence of their ligand, TrkA and TrkC have long been recognized to have a pro-survival function similar to TrkB, as can be inferred from the loss of specific populations of peripheral sensory neurons in mutants lacking these receptors (Klein et al., 1994 Smeyne et al., 1994).

Cell death in the CNS

Although TrkA is primarily expressed in peripheral sympathetic and sensory neurons, it is also found in a small population of cholinergic neurons in the basal forebrain (Sobreviela et al., 1994), a proportion of which requires NGF for survival (Hartikka and Hefti, 1988 Crowley et al., 1994 Müller et al., 2012). Selective deletion of TrkA was recently shown not to cause the death of these neurons (Sanchez-Ortiz et al., 2012). This supports the notion that TrkA acts as a dependence receptor for this small population of CNS neurons, like for peripheral sensory and sympathetic neurons. TrkA activation by NGF is essential for the maturation, projections, and function of these neurons (Sanchez-Ortiz et al., 2012), as was previously described for sensory neurons in the PNS as well (Patel et al., 2000).

Whether or not receptors other than TrkA act as dependence receptors in the CNS is an important open question, particularly because TrkB, which is expressed highly by most CNS neurons, does not act as a dependence receptor (Nikoletopoulou et al., 2010). In retrospect, the structural similarities between TrkA and TrkB, just like those between NGF and BDNF (Barde, 1989), have substantially misled the field by suggesting that BDNF would act in the CNS like NGF in the PNS. Adding to the confusion were early findings showing that BDNF supports the growth of spinal cord motoneurons in vitro or in vivo after axotomy (Oppenheim et al., 1992 Sendtner et al., 1992 Yan et al., 1992). However, in the absence of lesion, deletion of BDNF does not lead to significant losses of neurons in the developing or adult CNS (Ernfors et al., 1994a Jones et al., 1994 Rauskolb et al., 2010), unlike the case in some populations of PNS neurons. The poor correlation of the role of BDNF in CNS development and in axotomy and in vitro experiments is surprising, especially because the role of NGF in vivo could in essence be recapitulated by in vitro experiments. Although the reasons for this discrepancy are not fully understood, the strong up-regulation of death-inducing molecules such as p75NTR after axotomy (Ernfors et al., 1989) may be a part of the explanation. At present, most of the growth factors promoting the survival of PNS neurons fail to show significant survival properties for developing neurons in the CNS, as for example was shown for NT3 (Ernfors et al., 1994b Fariñas et al., 1994), glial cell line–derived neurotrophic factor (GDNF Henderson et al., 1994), ciliary neurotrophic factor (CNTF DeChiara et al., 1995), and several others.

In the developing CNS, neuronal activity and neurotransmitter input seem to play a more significant role than single growth factors in regulating neuronal survival. In particular, it has been known for a long time that blocking synaptic transmission at the neuromuscular junction has a pro-survival effect on spinal cord motoneurons (Pittman and Oppenheim, 1978 Oppenheim et al., 2008). By contrast, surgical denervation of afferent connections leads to increased apoptosis of postsynaptic neurons (Okado and Oppenheim, 1984), whereas inhibiting glycinergic and GABAergic synaptic transmission has both pro- and anti-apoptotic effects on motoneurons (Banks et al., 2005). Throughout the developing brain, blocking glutamate-mediated synaptic transmission involving NMDA receptors markedly increases normally occurring neuronal death (Ikonomidou et al., 1999 Heck et al., 2008). The mechanism involves a reduction of neuronal expression of anti-apoptotic proteins, such as B-cell lymphoma 2 (BCL-2 Hansen et al., 2004). Conversely, a limited increase in neuronal activity leads to down-regulation of the pro-apoptotic genes BAX and caspase 9 (Léveillé et al., 2010), thereby reducing the propensity of these cells to initiate programmed cell death (Hardingham et al., 2002). In addition to directly modulating the expression of apoptotic proteins, neuronal activity affects the expression of several secreted growth factors, such as BDNF (Hardingham et al., 2002 Hansen et al., 2004) and GDNF (Léveillé et al., 2010). So, even though BDNF is not a major survival factor in the developing CNS, it appears to be critical for activity-dependent neuroprotection (Tremblay et al., 1999). A recent publication revealed that certain populations of neurons in the CNS do not follow the predictions of the neurotrophic theory and showed that apoptosis of cortical inhibitory neurons is independent of cues present in the developing cerebral cortex (Southwell et al., 2012). This study indicates that programmed cell death of a large proportion of interneurons in the CNS is regulated by intrinsic mechanisms that are largely resistant to the presence or absence of extrinsic cues (Dekkers and Barde, 2013).

Taken together, even though the extent of naturally occurring cell death in the different regions of the CNS is not nearly as well characterized as in the PNS, let alone quantified, it appears that its regulation may significantly differ. Although single secreted neurotrophic factors seem to be largely dispensable for survival, neuronal activity and other intrinsic mechanisms drive the propensity of the neurons in the CNS to undergo apoptosis. An important open question in this context is a possible involvement of non-neuronal cells, such as glial cells (see Corty and Freeman , in this issue).

The apoptotic machinery as a regulator of connectivity

Activation of the executor caspases has been most studied in cell bodies and typically results in the demise of the entire cell (Williams et al., 2006). However, recent evidence shows that caspases are also activated locally in neuronal processes and branches destined to be eliminated, for example in axons overshooting their targets that are subsequently pruned back to establish the precise adult connectivity (Finn et al., 2000 Raff et al., 2002 Luo and O’Leary, 2005 Buss et al., 2006b). Initially, axonal degeneration and axon pruning were thought to be independent of caspases (Finn et al., 2000 Raff et al., 2002). Later work in Drosophila melanogaster (Kuo et al., 2006 Williams et al., 2006) and in mammalian neurons (Plachta et al., 2007 Nikolaev et al., 2009 Vohra et al., 2010) demonstrated that interfering with the apoptotic balance or the executor caspases can prevent or at least delay axonal degeneration. Simon et al. (2012) have found that a caspase 9 to caspase 3 cascade is crucial for axonal degeneration induced by NGF withdrawal, with caspase 6 activation playing a significant but subsidiary role. Upstream of the caspases, BCL-2 family members such as BAX and BCL-Xl are required (Nikolaev et al., 2009 Vohra et al., 2010). It is conceivable that the failure of ipRGCs in BAX-deficient mice to form appropriate connections to other cells in the retina (Chen et al., 2013) may be in part attributable to defective axonal degeneration. Surprisingly, Apaf1 appears not to be involved in this process (Cusack et al., 2013), suggesting that axon degeneration depends on the concerted activation of the intrinsic initiator complex in a different way from apoptosis.

Strikingly, a series of recent studies showed that several caspases and components of the intrinsic pathway also affect normal synaptic physiology in adulthood (Fig. 3, A–D). Here, pro-apoptotic proteins are predominantly involved in weakening the synapses, whereas the anti-apoptotic proteins have been mainly associated with synaptic strengthening (Fig. 3 B). In particular, caspase 3 promotes long-term depression (LTD), a stimulation paradigm that results in a period of decreased synaptic transmission (Li et al., 2010), and also prevents long-term potentiation (LTP), the converse situation leading to strengthened synaptic transmission (Jo et al., 2011). Likewise, the proapoptotic BCL-2 family members BAX and BAD stimulate LTD (Jiao and Li, 2011). By contrast, the anti-apoptotic protein BCL-Xl increases synapse numbers and strength (H. Li et al., 2008), and the inhibitor of apoptosis protein (IAP) family member survivin was reported to be involved in LTP in the hippocampus (Iscru et al., 2013) and in activity-dependent gene regulation (O’Riordan et al., 2008).

These findings indicate that the apoptotic machinery acts at different levels in the cell, ranging from driving sub-lethal degradation of a compartment (Fig. 3 C) and attenuating synaptic transmission at the neuronal network level (Fig. 3 B) to destroying the entire cell during development or in disease (Fig. 3 D). How the cell spatially restricts the extent of activation of the apoptotic machinery is yet unclear. For example, elimination of the somata of developing neurons after neurotrophin deprivation is preceded by axonal degeneration, but not all instances of axonal degeneration lead to the death of the neuron (Campenot, 1977 Raff et al., 2002). Local regulation of caspase activation by IAPs is well established as a means for ensuring the elimination of neuronal processes in D. melanogaster (Kuo et al., 2006 Williams et al., 2006). Recent findings suggest a similar role for IAP in mammalian neurons, where it limits caspase activation to the degenerating axon (Fig. 3 C Cusack et al., 2013 Unsain et al., 2013). The spontaneous mutation Wallerian degeneration slow (WldS Lunn et al., 1989) has been instrumental to understand that trauma-induced axon degeneration is a regulated process different from, and independent of, cell body degeneration (Wang et al., 2012), but also distinct from axon pruning (Hoopfer et al., 2006). Work on the chimeric protein encoded by the WldS mutation also led to the identification of the protein NMNAT2 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 2) as a labile axon survival factor (Gilley and Coleman, 2010). How the WldS chimeric protein and NMNAT2 result in axon protection is unclear, but several lines of evidence seem to converge on local regulation of mitochondrial function and motility (Avery et al., 2012 Fang et al., 2012).

Related to the spatial limiting of apoptotic activity is the question of how a local source of neurotrophins leads to the rescue of a developing peripheral neuron. When neurons encounter a source of neurotrophins, only the receptors close to the target will be activated, whereas the others, located further away, are not. The cell, therefore, needs to integrate a pro-survival signal from the activated receptors, and death-inducing signals from the nonactivated dependence receptors. The continued signaling of activated neurotrophin receptors that are retrogradely transported to the soma (Grimes et al., 1996 Howe et al., 2001 Wu et al., 2001 Harrington et al., 2011) likely play a role in counteracting the pro-apoptotic signaling proximal to the source of neurotrophins. It will be interesting to investigate whether similar mechanisms play a role in axon pruning and traumatic axon degeneration as well.

Programmed cell death in the adult brain

Most of the nervous system becomes post-mitotic early in development. In rodents, two brain areas retain the capacity to generate new neurons in the adult: the sub-ventricular zone, which generates neurons that migrate toward the olfactory bulb, and the sub-granular zone of the dentate gyrus of the hippocampus, where neurons are generated that integrate locally. Similar to what is observed during embryonic development, these adult-generated neurons are produced in excess, and a large fraction undergoes apoptosis when contacting its designated targets (Petreanu and Alvarez-Buylla, 2002 Kempermann et al., 2003 Ninkovic et al., 2007). Preventing apoptosis of adult-generated neurons in the olfactory bulb only has limited functional consequences (Kim et al., 2007), whereas a similar maneuver in the dentate gyrus does lead to impaired performance in memory tasks (Kim et al., 2009). Why superfluous hippocampal neurons would need to be eliminated for proper function is a matter of speculation, but may be linked with the fact that these are excitatory projection neurons, whereas in the olfactory bulb only axon-less inhibitory granule cells are integrated. The extent of survival in both these areas critically depends on the activity of the neuronal network in which these newly born neurons have to integrate (Petreanu and Alvarez-Buylla, 2002 Kempermann et al., 2006 Ninkovic et al., 2007). In this context, BDNF, the expression level of which is well known to be regulated by network activity, supports the survival of young adult–generated neurons and possibly even stimulates the proliferation of neural progenitors (Y. Li et al., 2008 Waterhouse et al., 2012). Interestingly, in young adult mouse mutants that exhibit spontaneous epileptic seizures, significantly higher levels of BDNF have been measured (Lavebratt et al., 2006 Heyden et al., 2011). Concomitantly, the entire hippocampal formation is considerably enlarged by as much as 40% (Lavebratt et al., 2006 Angenstein et al., 2007), which in turn is dependent on the epileptic seizures (Lavebratt et al., 2006). Whether or not there is a causal relationship between increased BDNF levels and hippocampal volume remains to be established.

Afsluiting

Now that is has become clear that action of the apoptotic machinery can be limited spatially and temporally, several questions need to be addressed: how do neurons integrate intrinsic and extrinsic pro- and anti-apoptotic signals and how they are spatially restricted to allow degradation of a dendrite or axon, or modulation of synaptic transmission? Another important issue is the regulation of cell death by intrinsic mechanisms in the central nervous system of vertebrates, not least because programmed cell death is observed in the CNS in a number of neurodegenerative diseases (Vila and Przedborski, 2003). Indeed, several of the central apoptotic components discussed here are also involved in these disorders (Hyman and Yuan, 2012). New insights in the regulation of programmed cell death in the developing nervous system may therefore continue to help to better understand the pathophysiological mechanisms of neurodegenerative disorders.


Kyk die video: Hadis dana - Kada čovjek umre.. - mr. Aljo ef. Cikotić (Oktober 2022).