Inligting

19.2: Bevolkingsgenetika - Biologie

19.2: Bevolkingsgenetika - Biologie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Vaardighede om te ontwikkel

  • Beskryf die verskillende tipes variasie in 'n populasie
  • Verduidelik waarom slegs oorerflike variasie deur natuurlike seleksie opgetree kan word
  • Beskryf genetiese drywing en die bottelnek effek
  • Verduidelik hoe elke evolusionêre krag die alleelfrekwensies van 'n populasie kan beïnvloed

Individue van 'n populasie vertoon dikwels verskillende fenotipes, of druk verskillende allele van 'n bepaalde geen uit, waarna verwys word as polimorfismes. Populasies met twee of meer variasies van bepaalde kenmerke word polimorfies genoem. Die verspreiding van fenotipes onder individue, bekend as die bevolkingsvariasie, word beïnvloed deur 'n aantal faktore, insluitend die bevolking se genetiese struktuur en die omgewing (Figuur (PageIndex{1})). Om die bronne van 'n fenotipiese variasie in 'n populasie te verstaan, is belangrik om te bepaal hoe 'n populasie sal ontwikkel in reaksie op verskillende evolusionêre druk.

Genetiese variansie

Natuurlike seleksie en van die ander evolusionêre kragte kan slegs op oorerflike eienskappe inwerk, naamlik 'n organisme se genetiese kode. Omdat allele van ouer na nageslag oorgedra word, kan diegene wat voordelige eienskappe of gedrag verleen, geselekteer word, terwyl skadelike allele geselekteer kan word. Verworwe eienskappe is meestal nie oorerflik nie. Byvoorbeeld, as 'n atleet elke dag in die gimnasium oefen en spierkrag opbou, sal die atleet se nageslag nie noodwendig 'n liggaamsbouer word nie. As daar 'n genetiese basis is vir die vermoë om vinnig te hardloop, kan dit aan die ander kant oorgedra word aan 'n kind.

Oorerflikheid is die fraksie van fenotipe variasie wat toegeskryf kan word aan genetiese verskille, of genetiese variansie, tussen individue in 'n populasie. Hoe groter die oorerflikheid van 'n populasie se fenotipiese variasie is, hoe meer vatbaar is dit vir die evolusionêre kragte wat op oorerflike variasie inwerk.

Die diversiteit van allele en genotipes binne 'n populasie word genetiese variansie genoem. Wanneer wetenskaplikes betrokke is by die teel van 'n spesie, soos met diere in dieretuine en natuurreservate, probeer hulle om 'n bevolking se genetiese variansie te verhoog om soveel as moontlik van die fenotipiese diversiteit te bewaar. Dit help ook om die risiko's wat verband hou met inteling, die paring van naverwante individue, te verminder, wat die ongewenste effek kan hê om skadelike resessiewe mutasies bymekaar te bring wat abnormaliteite en vatbaarheid vir siektes kan veroorsaak. Byvoorbeeld, 'n siekte wat deur 'n seldsame, resessiewe alleel veroorsaak word, kan in 'n populasie bestaan, maar dit sal slegs manifesteer wanneer 'n individu twee kopieë van die alleel dra. Omdat die alleel skaars is in 'n normale, gesonde bevolking met onbeperkte habitat, is die kans dat twee draers sal paar, laag, en selfs dan sal slegs 25 persent van hul nageslag die siekte-allel van albei ouers erf. Alhoewel dit waarskynlik een of ander tyd sal gebeur, sal dit nie gereeld genoeg gebeur vir natuurlike seleksie om die alleel vinnig uit die populasie te kan elimineer nie, en gevolglik sal die alleel op lae vlakke in die genepoel gehandhaaf word. As 'n familie van draers egter met mekaar begin kruis, sal dit die waarskynlikheid drasties verhoog dat twee draers sal paar en uiteindelik siek nageslag voortbring, 'n verskynsel wat bekend staan ​​as intelingsdepressie.

Veranderinge in alleelfrekwensies wat in 'n populasie geïdentifiseer word, kan lig werp op hoe dit ontwikkel. Benewens natuurlike seleksie, is daar ander evolusionêre kragte wat in die spel kan wees: genetiese drywing, geenvloei, mutasie, nie-ewekansige paring en omgewingsafwykings.

Genetiese drift

Die teorie van natuurlike seleksie spruit uit die waarneming dat sommige individue in 'n bevolking meer geneig is om langer te oorleef en meer nageslag te hê as ander; dus sal hulle meer van hul gene aan die volgende generasie oordra. 'n Groot, kragtige manlike gorilla, byvoorbeeld, is baie meer geneig as 'n kleiner, swakker een om die bevolking se silwerrug te word, die trop se leier wat baie meer paar as die ander mannetjies van die groep. Die pakleier sal meer nageslag verwek, wat die helfte van sy gene deel, en waarskynlik ook groter en sterker sal word soos hul pa. Met verloop van tyd sal die gene vir groter grootte in frekwensie in die bevolking toeneem, en die bevolking sal gevolglik gemiddeld groter word. Dit wil sê, dit sou gebeur as hierdie spesifieke seleksiedruk, of dryfveer selektiewe krag, die enigste een was wat op die populasie inwerk. In ander voorbeelde kan beter kamoeflering of 'n sterker weerstand teen droogte 'n seleksiedruk veroorsaak.

Nog 'n manier waarop 'n populasie se alleel- en genotipefrekwensies kan verander, is genetiese drywing (Figuur (PageIndex{2})), wat bloot die effek van toeval is. Sommige individue sal per toeval meer nageslag hê as ander - nie as gevolg van 'n voordeel wat deur een of ander geneties-gekodeerde eienskap verleen word nie, maar net omdat een mannetjie toevallig op die regte tyd op die regte plek was (toe die ontvanklike wyfie verbygeloop het) of want die ander een was toevallig op die verkeerde tyd op die verkeerde plek (toe 'n jakkals gejag het).

Kunsverbinding

Dink jy genetiese drywing sal vinniger op 'n eiland of op die vasteland plaasvind?

Klein bevolkings is meer vatbaar vir die kragte van genetiese drywing. Groot bevolkings, aan die ander kant, word gebuffer teen die gevolge van toeval. As een individu van 'n bevolking van 10 individue toevallig op 'n jong ouderdom sterf voordat dit enige nageslag aan die volgende generasie oorlaat, sal al sy gene - 1/10 van die bevolking se genepoel - skielik verlore gaan. In 'n bevolking van 100 is dit net 1 persent van die algehele genepoel; daarom het dit baie minder impak op die bevolking se genetiese struktuur.

Genetiese drywing kan ook vergroot word deur natuurlike gebeurtenisse, soos 'n natuurramp wat 'n groot deel van die bevolking doodmaak—lukraak. Bekend as die bottelnek effek, lei dit daartoe dat 'n groot gedeelte van die genoom skielik uitgewis word (Figuur (PageIndex{3})). In een klap word die genetiese struktuur van die oorlewendes die genetiese struktuur van die hele bevolking, wat baie kan verskil van die voor-rampbevolking.

Nog 'n scenario waarin bevolkings 'n sterk invloed van genetiese drywing kan ervaar, is as 'n gedeelte van die bevolking vertrek om 'n nuwe bevolking op 'n nuwe plek te begin of as 'n bevolking deur 'n fisiese versperring van een of ander aard verdeel word. In hierdie situasie is dit onwaarskynlik dat daardie individue verteenwoordigend van die hele bevolking sal wees, wat lei tot die stigter-effek. Die stigter-effek vind plaas wanneer die genetiese struktuur verander om te pas by dié van die nuwe bevolking se stigtersvaders en -moeders. Daar word geglo dat die stigterseffek 'n sleutelfaktor in die genetiese geskiedenis van die Afrikanerbevolking van Nederlandse setlaars in Suid-Afrika was, soos blyk uit mutasies wat algemeen in Afrikaners voorkom, maar skaars in die meeste ander bevolkings. Dit is waarskynlik te wyte aan die feit dat 'n hoër-as-normale deel van die stigterskoloniste hierdie mutasies gedra het. As gevolg hiervan spreek die bevolking buitengewoon hoë voorkoms van Huntington se siekte (HD) en Fanconi-anemie (FA), 'n genetiese afwyking uit wat bekend is om bloedmurg en aangebore abnormaliteite te veroorsaak—selfs kanker.1

Wetenskaplike metodeverbinding: toets die bottelnek-effek

Vraag: Hoe beïnvloed natuurrampe die genetiese struktuur van 'n bevolking?

Agtergrond: Wanneer 'n groot deel van 'n bevolking skielik deur 'n aardbewing of orkaan uitgewis word, is die individue wat die gebeurtenis oorleef gewoonlik 'n ewekansige steekproef van die oorspronklike groep. Gevolglik kan die genetiese samestelling van die bevolking dramaties verander. Hierdie verskynsel staan ​​bekend as die bottelnek effek.

Hipotese: Herhaalde natuurrampe sal verskillende bevolkingsgenetiese strukture oplewer; daarom, elke keer as hierdie eksperiment uitgevoer word, sal die resultate verskil.

Toets die hipotese: Tel die oorspronklike bevolking uit deur verskillende kleure krale te gebruik. Byvoorbeeld, rooi, blou en geel krale kan rooi, blou en geel individue verteenwoordig. Nadat u die nommer van elke individu in die oorspronklike bevolking aangeteken het, plaas hulle almal in 'n bottel met 'n smal nek wat slegs 'n paar krale op 'n slag sal uitlaat. Gooi dan 1/3 van die bottel se inhoud in 'n bak. Dit verteenwoordig die oorlewende individue nadat 'n natuurramp 'n meerderheid van die bevolking doodgemaak het. Tel die aantal verskillende kleure krale in die bak, en teken dit aan. Plaas dan al die krale terug in die bottel en herhaal die eksperiment nog vier keer.

Ontleed die data: Vergelyk die vyf populasies wat uit die eksperiment voortgespruit het. Bevat die populasies almal dieselfde aantal verskillende kleure krale, of verskil hulle? Onthou, hierdie populasies het almal uit dieselfde presiese ouerpopulasie gekom.

Vorm 'n gevolgtrekking: Waarskynlik sal die vyf resulterende populasies redelik dramaties verskil. Dit is omdat natuurrampe nie selektief is nie—dit maak individue lukraak dood en spaar hulle. Dink nou aan hoe dit 'n werklike bevolking kan raak. Wat gebeur wanneer 'n orkaan die Mississippi Golfkus tref? Hoe vaar die seevoëls wat op die strand woon?

Nog 'n belangrike evolusionêre krag is geenvloei: die vloei van allele in en uit 'n populasie as gevolg van die migrasie van individue of gamete (Figuur (PageIndex{4})). Terwyl sommige bevolkings redelik stabiel is, ervaar ander meer vloed. Baie plante stuur byvoorbeeld hul stuifmeel ver en wyd, deur wind of per voël, om ander populasies van dieselfde spesie 'n ent verder te bestuif. Selfs 'n bevolking wat aanvanklik stabiel lyk, soos 'n trots van leeus, kan sy billike deel van immigrasie en emigrasie ervaar soos wat ontwikkelende mannetjies hul moeders verlaat om 'n nuwe trots by geneties onverwante wyfies te soek. Hierdie veranderlike vloei van individue in en uit die groep verander nie net die geenstruktuur van die bevolking nie, maar dit kan ook nuwe genetiese variasie aan bevolkings in verskillende geologiese liggings en habitatte bekendstel.

Mutasie

Mutasies is veranderinge aan 'n organisme se DNA en is 'n belangrike drywer van diversiteit in bevolkings. Spesies ontwikkel as gevolg van die ophoping van mutasies wat mettertyd plaasvind. Die voorkoms van nuwe mutasies is die mees algemene manier om nuwe genotipiese en fenotipiese variansie bekend te stel. Sommige mutasies is ongunstig of skadelik en word vinnig uit die bevolking uitgeskakel deur natuurlike seleksie. Ander is voordelig en sal deur die bevolking versprei. Of 'n mutasie voordelig of skadelik is of nie, word bepaal deur of dit 'n organisme help om tot seksuele volwassenheid te oorleef en voort te plant. Sommige mutasies doen niks en kan, onaangeraak deur natuurlike seleksie, in die genoom bly. Sommige kan 'n dramatiese effek op 'n geen en die gevolglike fenotipe hê.

Nie-ewekansige paring

As individue nie-willekeurig met hul eweknieë paar nie, kan die gevolg 'n veranderende bevolking wees. Daar is baie redes waarom nie-ewekansige paring plaasvind. Een rede is eenvoudige maatskeuse; byvoorbeeld, vroulike erwe verkies dalk poue met groter, helderder sterte. Eienskappe wat tot meer parings vir 'n individu lei, word deur natuurlike seleksie geselekteer. Een algemene vorm van maatskeuse, genaamd assortatiewe paring, is 'n individu se voorkeur om met maats te paar wat fenotipies soortgelyk is aan hulleself.

Nog 'n oorsaak van nie-ewekansige paring is fisiese ligging. Dit is veral waar in groot bevolkings versprei oor groot geografiese afstande waar nie alle individue gelyke toegang tot mekaar sal hê nie. Sommige kan kilometers van mekaar af wees deur bosse of oor rowwe terrein, terwyl ander dalk onmiddellik naby woon.

Omgewingsafwyking

Gene is nie die enigste spelers wat betrokke is by die bepaling van bevolkingsvariasie nie. Fenotipes word ook deur ander faktore, soos die omgewing, beïnvloed (Figuur (PageIndex{5})). ’n Strandganger sal waarskynlik donkerder vel hê as ’n stadsbewoner, byvoorbeeld weens gereelde blootstelling aan die son, ’n omgewingsfaktor. Sommige hoofkenmerke, soos geslag, word deur die omgewing vir sommige spesies bepaal. Sommige skilpaaie en ander reptiele het byvoorbeeld temperatuurafhanklike geslagsbepaling (TSD). TSD beteken dat individue tot mans ontwikkel as hul eiers binne 'n sekere temperatuurreeks geïnkubeer word, of wyfies by 'n ander temperatuurreeks.

Geografiese skeiding tussen bevolkings kan lei tot verskille in die fenotipiese variasie tussen daardie bevolkings. Sulke geografiese variasie word tussen die meeste bevolkings gesien en kan betekenisvol wees. Een tipe geografiese variasie, wat 'n kliniek genoem word, kan gesien word as bevolkings van 'n gegewe spesie geleidelik oor 'n ekologiese gradiënt verskil. Spesies van warmbloedige diere, byvoorbeeld, is geneig om groter liggame te hê in die koeler klimate nader aan die aarde se pole, wat hulle toelaat om hitte beter te bewaar. Dit word as 'n breedtegraad beskou. Alternatiewelik is blomplante geneig om op verskillende tye te blom, afhangende van waar hulle langs die helling van 'n berg is, bekend as 'n hoogtelyn.

As daar geenvloei tussen die populasies is, sal die individue waarskynlik geleidelike verskille in fenotipe langs die kliniek toon. Beperkte geenvloei, aan die ander kant, kan lei tot skielike verskille, selfs spesiasie.

Opsomming

Beide genetiese en omgewingsfaktore kan fenotipiese variasie in 'n bevolking veroorsaak. Verskillende allele kan verskillende fenotipes verleen, en verskillende omgewings kan ook veroorsaak dat individue anders lyk of optree. Slegs daardie verskille wat in 'n individu se gene gekodeer is, kan egter aan sy nageslag oorgedra word en dus 'n teiken van natuurlike seleksie wees. Natuurlike seleksie werk deur te selekteer vir allele wat voordelige eienskappe of gedrag verleen, terwyl teen dié vir skadelike eienskappe selekteer. Genetiese drywing spruit uit die toevallige voorkoms dat sommige individue in die kiemlyn meer nageslag as ander het. Wanneer individue die populasie verlaat of by hulle aansluit, kan alleelfrekwensies verander as gevolg van geenvloei. Mutasies in 'n individu se DNA kan nuwe variasie in 'n populasie inbring. Alleelfrekwensies kan ook verander word wanneer individue nie lukraak met ander in die groep paar nie.

Kunsverbindings

[skakel] Dink jy genetiese drywing sal vinniger op 'n eiland of op die vasteland plaasvind?

[skakel] Genetiese drywing sal waarskynlik vinniger plaasvind op 'n eiland waar kleiner bevolkings na verwagting sal voorkom.

  1. 1 A. J. Tipping et al., "Molekulêre en genealogiese bewyse vir 'n stigterseffek in Fanconi-anemie-families van die Afrikanerbevolking van Suid-Afrika," PNAS 98, nr. 10 (2001): 5734-5739, doi: 10.1073/pnas.091402398.

Woordelys

assortatiewe paring
wanneer individue geneig is om te paar met diegene wat fenotipies soortgelyk aan hulself is
bottelnek effek
vergroting van genetiese drywing as gevolg van natuurlike gebeure of katastrofes
klink
geleidelike geografiese variasie oor 'n ekologiese gradiënt
geenvloei
vloei van allele in en uit 'n bevolking as gevolg van die migrasie van individue of gamete
genetiese drywing
effek van toeval op 'n bevolking se genepoel
genetiese variansie
diversiteit van allele en genotipes in 'n populasie
geografiese variasie
verskille in die fenotipiese variasie tussen bevolkings wat geografies geskei is
oorerflikheid
fraksie van bevolkingsvariasie wat aan sy genetiese variansie toegeskryf kan word
inteling
paring van naverwante individue
inteling depressie
toename in abnormaliteite en siektes in inteling populasies
nie-ewekansige paring
veranderinge in 'n populasie se genepoel as gevolg van maatskeuse of ander kragte wat veroorsaak dat individue meer met sekere fenotipes as ander paar
bevolkingsvariasie
verspreiding van fenotipes in 'n populasie
selektiewe druk
omgewingsfaktor wat veroorsaak dat een fenotipe beter is as 'n ander

Muis Genomika

Fernando J. Benavides, Jean-Louis Guénet, in The Laboratory Mouse (Tweede uitgawe), 2012

Genetiese merkers kan gedefinieer word as spesifieke DNS-volgordes met 'n bekende ligging op 'n chromosoom en is noodsaaklike hulpmiddels vir koppelings- en assosiasiestudies. Hierdie studies is net nie haalbaar sonder die moontlikheid om die oorsprong van die rekombinante chromosome op die DNA's wat verkry word uit kartering van kruisings, te onderskei nie. Die beskikbaarheid van genetiese merkers hou direk verband met die teenwoordigheid van polimorfismes. Genetiese polimorfisme is die voorkoms van alternatiewe DNS-volgordes (allele) by 'n lokus onder individue, groepe of populasies, teen 'n frekwensie groter as 1%. In die laboratoriummuis het die ontleding van hierdie genetiese variasies ontwikkel met die behoefte aan genetiese merkers in koppelingstudies. Daar is verskeie verskillende tegnieke om genetiese variasies in die muis op te spoor, waarvan die meeste met forensiese DNS-profiele gedeel word. Die geskiedenis van hierdie tegnieke, tesame met hul voordele en nadele, is elders hersien [165-167]. Die beskikbaarheid van 'n enorme aantal genetiese merkers polimorf tussen ingeteelde stamme was instrumenteel in die ontwikkeling van genetiese kaarte en die daaropvolgende identifikasie van gene deur posisionele kloning [29]. Soos ons in hierdie hoofstuk verduidelik, is baie polimorfismes in die muis beskryf, maar slegs twee word nou algemeen gebruik as genetiese merkers in koppelingsanalise: mikrosatelliete en SNP's.


(R x R) + (r x R) + (R x r) + (r x r) = 1.

RR Rr

Rr rr

d. Ons kan ook sê dat die allele R en r die frekwensies verteenwoordig waarteen die allele R en r in ons populasie voorkom. e. Die alleelfrekwensies word met mekaar vermenigvuldig (bv. (R x R) en (R xr)) omdat die allele onafhanklik van een generasie na die volgende oorgedra word (Mendel se wet van onafhanklike assortiment), en verteenwoordig die waarskynlikheid dat daardie spesifieke allele sal wees gepaar in ons ewekansige trekking en daaropvolgende paring. f. Die totale akkumulasie van hierdie genotipes is gelyk aan 1.0, want hulle verteenwoordig die hele (100%) populasie. g. Die vergelyking R 2 + 2Rr + r 2 = 1.0 is 'n voorstelling van die frekwensie van die verskillende genotipes binne die generasie wat deur die baster ouers geskep is. h. Volgens konvensie verwys ons na p as die frekwensie van een alleel in die genepoel en q as die frekwensie van die tweede alleel in die genepoel. i. Aangesien daar die enigste twee allele in die poel is, moet die som van hul frekwensies gelyk wees aan 100% van die allele.


Curriculum Vitae

Onderwys

Ph.D. in Biologie, UNC Chapel Hill, 2012

BA. in Biologie, Macalester College, 2005

Navorsingsbelangstellings

Genomiese impak van selfsugtige genetiese elemente

Oorsprong en evolusie van nuwe gene

Bevolkingsgenetika en genomika

Curriculum Vitae

Publikasies

Baker RH, Narechania A, Robb DeSalle, Johns PM, Reinhardt JA, Wilkinson GS. Spermatogenese dryf vinnige geneskepping en vermanliking van die X-chromosoom by stingeloogvlieë (Diopsidae) aan. Genoombiologie en evolusie. 2016 8(3): 896-914.

Reinhardt JA, Brand CL, Paczolt KA, Johns PM, Baker RH, Wilkinson GS. Meiotiese dryfkrag beïnvloed uitdrukking en evolusie van x-gekoppelde gene in stingel-oogvlieë. PLoS Genetika. 2014. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1004362

Reinhardt JA, Kolaczkowski B, Jones CD, Begin DJ, Kern AD. Parallelle geografiese variasie in Drosophila melanogaster. Genetika 2014 http://www.genetics.org/content/197/1/361.full.pdf

Reinhardt JA, Wanjiru BM, Brant AT, Saelao P, Begun DJ, en Jones CD. De Novo ORF's in Drosophila is belangrik vir organiese fiksheid en het vinnig ontwikkel uit voorheen nie-koderende reekse. PLoS Genetika. 2013 9(10): e1003860. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1003860

Reinhardt JA en Jones CD. Twee vinnig ontwikkelende gene dra by tot manlike fiksheid in Drosophila. Tydskrif vir Molekulêre Evolusie. 2013 77(5-6), 246-259. http://dx.doi.org/10.1007/s00239-013-9594-8

Lee YC en Reinhardt JA. Wydverspreide polimorfisme in die posisies van stopkodons in Drosophila melanogaster. Genoombiologie en evolusie. 2012 4(4), 533-549.

Reinhardt JA, Baltrus DA, Nishimura MT, Jeck WR, Jones CD, Dangl JL. De novo samestelling met behulp van lae dekking kort lees volgorde data van die ryspatogeen Pseudomonas syringae pv. Oryzae. Genoomnavorsing. Februarie 2009, 19(2):294-305. http://genome.cshlp.org/content/19/2/294.full.pdf

Jeck WR, Reinhardt JA, Baltrus DA, Hickenbotham MT, Magrini V, Mardis ER, Dangl JL, Jones CD. Uitbreiding van samestelling van kort DNS-volgordes om foute te hanteer. Bioinformatika 24 September 2007.


Navorsing

C. elegans larwe stadiums

Die lewe in die natuur is 'n fees of hongersnood C. elegans, en die wurm het 'n verskeidenheid robuuste reaksies op hongersnood (Baugh, Hu hangende WormBook-hoofstuk). Larwes wat uitbroei in die afwesigheid van voedsel stop ontwikkeling in die eerste larfstadium (L1 arrestasie) en hervat ontwikkeling in reaksie op voeding (hersien in Baugh 2013). Ons stel belang in die sein- en geenregulerende meganismes wat die ontwikkeling van 'n hele dier in staat stel om te stop en te begin in reaksie op die beskikbaarheid van voedingstowwe. Merkwaardig genoeg is die lewensduur van uitgehongerde larwes vergelykbaar met dié van volwassenes wat gevoer word. Ons stel ook belang in die genetiese basis van hongerweerstand. Daar is egter gevolge vir hongersnood in die vroeë lewe, insluitend volwasse patologie sowel as potensieel aanpasbare transgenerasie-effekte. Ons gebruik die wurm as model om te verstaan ​​hoe vroeë lewenservaring volwasse siektes sowel as kiemlynoordrag van epigenetiese effekte beïnvloed.

Gegewe hul lewensgeskiedenis, kort generasietyd en steeds verbeterde gereedskap vir genetiese en genomiese analise, C. elegans is by uitstek geskik vir hierdie navorsing. Hierdie werk is relevant vir omgewingsaanpassing en ontwikkelingsrobuustheid sowel as kanker, veroudering en metaboliese siektes.

Voedingsbeheer van ontwikkeling

L1 arrestasie en herstel bied 'n geleentheid om ontwikkeling te stop en te begin in reaksie op die beskikbaarheid van voedingstowwe (hersien in Baugh 2013). Om te verstaan ​​hoe ontwikkelingshomeostase gehandhaaf word met wisselende beskikbaarheid van voedingstowwe, is van kritieke belang om fenotipiese robuustheid te verstaan. Byvoorbeeld, hoe word ontwikkeling oor die dier gekoördineer in die oorgang tussen groei en rus? Ons gebruik hierdie stelsel om sein- en geenregulerende meganismes te ondersoek wat die wurm in staat stel om ontwikkeling omkeerbaar te stop.

Insuliensein reguleer L1 arrestasie (Baugh 2006). Ontwrigting van die insulienreseptor daf-2 veroorsaak dat gevoerde larwes ontwikkeling stop. Omgekeerd, ontwrigting van sy transkripsionele effektor, die FoxO-transkripsiefaktor daf-16, veroorsaak dat uitgehongerde larwes ontwikkel. Maar daf-16/FoxO reguleer ontwikkeling sel-nie-outonoom deur TGF-ß en steroïedhormoon seinweë te inhibeer wat andersins ontwikkeling bevorder (Kaplan, Chen 2015). Interessant genoeg kodeer die genoom vir 40 insulienligande. Chemosensoriese neurone en dermselle dra albei by tot sistemiese regulering (Chen 2014, Kaplan 2018). daf-16/FoxO reguleer transkripsie van die meerderheid van die insuliengene, wat wydverspreide positiewe en negatiewe terugvoerregulering produseer wat ontwikkelingsdinamika en homeostase beïnvloed (Kaplan, Maxwell 2019). Hierdie komplekse seinnetwerk koördineer groei, ontwikkeling en metabolisme sodat samehangende fisiologiese toestande regoor die dier gehandhaaf word, aangesien dit op wisselende omgewingstoestande reageer (Kaplan 2016).

L1 arrestasie en herstel bied 'n uitstekende geleentheid om voedingsbeheer van geenuitdrukking te bestudeer. Etlike duisende gene word differensieel uitgedruk in gevoede en uitgehongerde larwes, en uitgehongerde larwes reageer vinnig op voeding (Baugh 2009, Maxwell 2012). RNA Polimerase II word gewerf na groeigene tydens L1 arrestasie waar dit onaktief bly maar gereed is tot voeding (Maxwell 2014). Voedingsbeheer van Pol II-inisiasie en -verlenging dra by tot vinnige, wydverspreide veranderinge in geenuitdrukking in die oorgang van stilte na groei.

Genetiese ontleding van hongersnoodweerstand

L1 arrestasie bied 'n ryp geleentheid om die genetiese basis van hongerweerstand te ondersoek (hersien in Baugh 2013). Gegewe die lewensgeskiedenis van C. elegans en verwante aalwurms, is verhongeringsweerstand van kritieke belang vir fiksheid. Verhongeringsweerstand hou ook intiem verband met veroudering en metaboliese siektes. Inderdaad, gene wat bekend is om hongerweerstand te beïnvloed in C. elegans beïnvloed ook veroudering regdeur metasoa en word geassosieer met diabetes by mense.

Soos in mense, het vroeë-lewe-hongersnood in wurms patologiese gevolge later in die lewe. Uitgebreide L1-hongersnood verminder reproduktiewe sukses by volwassenes (Jobson, Jordan 2015) deur die ontwikkeling van kiemlyngewasse en ander abnormaliteite in reproduktiewe ontwikkeling te veroorsaak (Jordan 2019). Ons ondersoek hoe hongersnood in die vroeë lewe later sein en lipiedmetabolisme beïnvloed met die doel om terapeutiese intervensies te identifiseer.

Insuliensein reguleer hongerweerstand (Baugh 2006). Ontwrigting van die insulienreseptor daf-2 verhoog weerstand, en ontwrigting van sy transkripsionele effektor, die FoxO-transkripsiefaktor daf-16, verminder weerstand. daf-16/FoxO orkestreer 'n metaboliese verskuiwing tydens hongersnood, wat glukoneogenese en sintese van die disakkaried trehalose bevorder om oorlewing te handhaaf (Hibshman 2017). Ons ondersoek addisionele effektormeganismes waardeur daf-16/FoxO bevorder hongerweerstand sowel as daf-16-onafhanklike effekte van insuliensein op weerstand.

Ons ontwikkel innoverende benaderings tot onbevooroordeelde genetiese ontleding van hongerweerstand wat die ontsagwekkende krag van volgordebepaling benut. Hierdie benaderings is gebaseer op seleksie van geneties diverse populasies vir hongersnoodweerstand en gebruik van volgordebepaling om veranderinge in stam/alleelfrekwensie te meet. Om natuurlike variasie te bestudeer, poel ons wilde stamme om die eksperimentele populasie te skep, gebruik volgordebepaling om relatiewe hongerweerstand van elke stam te bepaal, genoomwye assosiasie-analise om kwantitatiewe eienskap-lokusse te identifiseer (Webster 2019), en fyn kartering en genoomredigering om spesifieke genetiese variante. Ons gebruik ook mutagenese om eksperimentele populasies te skep. Deur die genoom met mutasies te versadig, behoort hierdie benadering ons in staat te stel om alle gene te identifiseer wat hongerweerstand beïnvloed.

Epigenetiese oorerwing van hongerweerstand

Met 'n kort generasietyd en robuuste epigenetiese meganismes, C. elegans is 'n ideale model om epigenetiese oorerwing te bestudeer. Daar is toenemende bewyse dat epigenetiese effekte oor generasies in hierdie en ander diere oorgedra word, maar die mate waarin hulle omgewingsaanpassing bemiddel, is onduidelik. Gevolglik is dit moeilik om die ekologiese of evolusionêre betekenis van epigenetiese oorerwing te bepaal. Verder word meganismes van epigenetiese oorerwing steeds ontdek, met die potensiaal om fundamentele bydraes te lewer tot ons begrip van fenotipiese variasie en siekterisiko by mense.

Dieetbeperking veroorsaak dat wurms minder maar groter nageslag produseer (Hibshman 2016). Hierdie nageslag is ook meer bestand teen L1-hongersnood wanneer hulle uitbroei. Dieetbeperking verander insuliensein om die maternale oösietvoorsiening van vitellogenien-geelproteïen te verhoog (Jordaan 2019). Verhoogde eiergeelvoorsiening beskerm nageslag teen die patologiese gevolge van hongersnood deur insuliensein in nageslag te beïnvloed. Hierdie werk toon dat insuliensein in moeder en nageslag aanpassing by voedingstofstres oor generasies heen bemiddel. Verder identifiseer dit oösietvoorsiening as 'n epigenetiese meganisme en eiergeelproteïen as 'n epigenetiese faktor. Om hierdie fassinerende voorbeeld van epigenetiese oorerwing verder toe te lig, ondersoek ons ​​hoe oösietvoorsiening gereguleer word en hoe eiergeel insuliensein in nageslag beïnvloed.

Vroeë-lewe hongersnood verhoog hongersnood weerstand transgenerasioneel. Alhoewel L1-hongersnood reproduktiewe sukses in daardie generasie verminder, verhoog dit drie generasies later hongersnood (Jobson, Jordan 2015). Net so, verlengde hongersnood tydens dauer diapause ('n ontwikkelingsgestopte alternatiewe derde-larfstadium) verhoog hongersnoodweerstand en lewensduur drie generasies later (Webster 2018). Hierdie resultate dui daarop dat transgenerasionele epigenetiese oorerwing omgewingsaanpassing bemiddel. Hierdie stelsel bied 'n geleentheid om potensieel aanpasbare meganismes vir kiemlyn epigenetiese geheue te identifiseer.


Abstrak

Die onlangse opkoms van Ernstige Akute Respiratoriese Sindroom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), die onderliggende oorsaak van Koronavirussiekte 2019 (COVID-19), het gelei tot 'n wêreldwye pandemie wat aansienlike morbiditeit, mortaliteit en ekonomiese verwoesting veroorsaak. In reaksie hierop het baie laboratoriums die aandag na SARS-CoV-2 herlei, wat beteken dat daar 'n dringende behoefte is aan gereedskap wat gebruik kan word in laboratoriums wat nie gewoond is om met koronavirusse te werk nie. Hier rapporteer ons 'n reeks hulpmiddels vir SARS-CoV-2-navorsing. Eerstens beskryf ons 'n maklike enkelplasmied SARS-CoV-2 omgekeerde genetika-stelsel wat maklik is om geneties te manipuleer en gebruik kan word om aansteeklike virus te red deur verbygaande transfeksie (sonder in vitro-transkripsie of addisionele uitdrukkingsplasmiede). Die reddingstelsel word vergesel deur ons paneel van SARS-CoV-2-teenliggaampies (teen byna elke virale proteïen), SARS-CoV-2-kliniese isolate en SARS-CoV-2-permissiewe sellyne, wat almal openlik vir die wetenskaplike gemeenskap beskikbaar is. . Deur hierdie instrumente te gebruik, demonstreer ons hier dat die omstrede ORF10-proteïen in besmette selle uitgedruk word. Verder wys ons dat die belowende hergebruikte antivirale aktiwiteit van apilimod afhanklik is van TMPRSS2-uitdrukking. Altesaam vorm ons SARS-CoV-2-hulpmiddelstel, wat direk verkry kan word via ons webwerf by https://mrcppu-covid.bio/, 'n hulpbron met aansienlike potensiaal om COVID-19-entstofontwerp, dwelmtoetsing en ontdekkingswetenskap te bevorder .

Aanhaling: Rihn SJ, Merits A, Bakshi S, Turnbull ML, Wickenhagen A, Alexander AJT, et al. (2021) 'n plasmied DNS-bekendgestel SARS-CoV-2 omgekeerde genetika-stelsel en koronavirus-gereedskapstel vir COVID-19-navorsing. PLoS Biol 19(2): e3001091. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001091

Akademiese redakteur: Andrea Cimarelli, Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), FRANKRIJK

Ontvang: 1 September 2020 Aanvaar: 5 Januarie 2021 Gepubliseer: 25 Februarie 2021

Kopiereg: © 2021 Rihn et al. Hierdie is 'n ooptoegangartikel wat versprei word onder die bepalings van die Creative Commons Erkenningslisensie, wat onbeperkte gebruik, verspreiding en reproduksie in enige medium toelaat, mits die oorspronklike outeur en bron gekrediteer word.

Databeskikbaarheid: Alle relevante data is binne die koerant en sy ondersteunende inligtinglêers. Alle volgordedata is in 'n publieke bewaarplek gedeponeer en toegangsnommers word in die aanvullende materiaal en metodes-lêers verskaf.

Befondsing: Hierdie werk is moontlik gemaak deur nood-COVID-19-belegging deur die Britse Mediese Navorsingsraad (MRC https://mrc.ukri.org/), MC PC 19026 (aan die MRC484 Universiteit van Glasgow CVR), sowel as die volgende MNR-toekennings : MR/ K024752/1(aan SJW), MC_UU_12014/10 (aan SJW en MP), MC_UU_12014/8 (aan AK), MC_UU12014/2 (aan AP), MC_UU_12016/2 (na DRA_120_tot DRA), MC_UU_120 fonds RO en JH, toegeken aan DLR) en MR/P022642/1 (aan SJW en SJR), saam met Wellcome Trust-ondersteuning (201366/Z/16/Z aan SJR, https://wellcome.ac.uk/), Bill & Melinda Gates Foundation-ondersteuning (INV-016128 aan SJW, AHP en AK https://www.gatesfoundation.org/), UKRI-ondersteuning (MR/V028448/1 aan MP en SJW), en ondersteuning van die Duitse Navorsingstigting ( 406109949 na VH https://www.dfg.de/en/) en Bundesministerium für Bildung und Forschung (01K/1723G na VH https://www.bmbf.de/). RJG was supported by a British Council Newton Fund grant (279705176 https://www.britishcouncil.org/) under the DOST492 Newton PhD Scholarship partnership funded by the UK Department for Business, Energy and Industrial Strategy, Philippines Department of Science and Technology-Science Education Institute, and the University of the Philippines Visayas. GDL is funded by the Department of Health and Social Care using UK Aid funding and is managed by the NIHR. The views expressed in this publication are those of the author(s) and not necessarily those of the Department 497 of Health and Social Care. We thank Indian Immunologicals Ltd (IIL, Hyderabad, India https://www.indimmune.com/) for funding the design and construction of the icDNA-launched reverse genetics SARS-CoV-2 virus and its mCherry and NLuc derivatives. AZ, JF and XL are supported through Australian National Health & Medical Research Council (NHMRC https://www.nhmrc.gov.au/) Project Grant funding (APP1106411, APP1079086) and funding from the Menzies Health Institute Queensland. SM is supported by an Australian NHMRC Senior Research Fellowship (APP11544347). Die befondsers het geen rol in studie-ontwerp, data-insameling en -analise, besluit om te publiseer of voorbereiding van die manuskrip gehad nie.

Mededingende belange: Die skrywers het verklaar dat geen mededingende belange bestaan ​​nie.

Afkortings: AA, A549-ACE2 AAT, A549-ACE2-TMPRSS2 ACE2, angiotensin-converting enzyme 2 BAC, bacterial artificial chromosome BAL, bronchoalveolar lavage CMV, cytomegalovirus co-IP, co-immunoprecipitation COVID-19, Coronavirus Disease 2019 CPE, cytopathic effect FMDV, foot-and-mouth disease virus GST, glutathione S-transferase HCoV, human coronavirus HDV, hepatitis delta virus icDNA, infectious cDNA IF, immunofluorescence IgG, immunoglobulin G IP, immunoprecipitation MBP, maltose-binding protein MERS-CoV, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus MOI, multiplicity of infection NLuc, Nanoluciferase nsp, nonstructural proteins RG, reverse genetics SARS-CoV-2, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 SV40, Simian Virus 40 terminator VA, Vero E6-ACE2 VAT, Vero E6-ACE2-TMPRSS2 VT, Vero E6-TMPRSS2 WB, western blotting wt, wild-type YAC, yeast artificial chromosome


Shang, J. et al. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2. Proc. Natl Acad. Wetenskap. 117, 11727–11734 (2020).

Hou, Y. et al. New insights into genetic susceptibility of COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis. BMC Med. 18, 216 (2020).

Lu, R. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 395, 565–574 (2020).

Simmons, G. et al. Inhibitors of cathepsin L prevent severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. Proc. Natl Acad. Wetenskap. VSA 102, 11876–11881 (2005).

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. A multibasic cleavage site in the spike protein of SARS-CoV-2 is essential for infection of human lung cells. Mol. Sel 78, 779–784.e775 (2020).

Ye, Q., Wang, B. & Mao, J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19. J. Infekteer. 80, 607–613 (2020).

Herold, T. et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19. J. Allergiekliniek. Immunol. 146, 128–136.e124 (2020).

Aziz, M., Fatima, R. & Assaly, R. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: a meta-analysis. J. Med. Virol. https://doi.org/10.1002/jmv.25948 (2020).

Zhang, Q. et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Wetenskap https://doi.org/10.1126/science.abd4570 (2020).

Cao, Y. et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 6, 11 (2020).

Ellinghaus, D. et al. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 (2020).

Zeberg, H. & Pääbo, S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Natuur https://doi.org/10.1038/s41586-020-2818-3 (2020).

Shi, Y. et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses. Seldood verskil. 27, 1451–1454 (2020).

Nguyen, A. et al. Human leukocyte antigen susceptibility map for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. J. Virol. 94, e00510–00520 (2020).

Rodrigues de Moura, R., Coelho, A. V. C., de Queiroz Balbino, V., Crovella, S. & Brandão, L. A. C. Meta-analysis of Brazilian genetic admixture and comparison with other Latin America countries. Am. J. Hum. Biol. 27, 674–680 (2015).

Kehdy, F. S. G. et al. Origin and dynamics of admixture in Brazilians and its effect on the pattern of deleterious mutations. Proc. Natl Acad. Wetenskap. 112, 8696–8701 (2015).

Lima-Costa, M. F. et al. Genomic ancestry and ethnoracial self-classification based on 5,871 community-dwelling Brazilians (The Epigen Initiative). Wetenskap. Rep. 5, 9812 (2015).

Secolin, R. et al. Distribution of local ancestry and evidence of adaptation in admixed populations. Wetenskap. Rep. 9, 13900 (2019).

Rocha, C. S., Secolin, R., Rodrigues, M. R., Carvalho, B. S. & Lopes-Cendes, I. The Brazilian Initiative on Precision Medicine (BIPMed): fostering genomic data-sharing of underrepresented populations. NPJ Genom. Med. 5, 42 (2020).

Chapman, S. J. & Hill, A. V. Human genetic susceptibility to infectious disease. Nat. Rev. Genet. 13, 175–188 (2012).

Karczewski, K. J. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Natuur 581, 434–443 (2020).

Auton, A. et al. A global reference for human genetic variation. Natuur 526, 68–74 (2015).

Naslavsky, M. S. et al. Exomic variants of an elderly cohort of Brazilians in the ABraOM database. Hom. Mutat. 38, 751–763 (2017).

Novelli, A. et al. HLA alleles frequencies and susceptibility to COVID-19 in a group of 99 Italian patients. HLA https://doi.org/10.1111/tan.14047 (2020).

Wang, W., Zhang, W., Zhang, J., He, J. & Zhu, F. Distribution of HLA allele frequencies in 82 Chinese individuals with coronavirus disease-2019 (COVID-19). HLA 96, 194–196 (2020).

Dendrou, C. A., Petersen, J., Rossjohn, J. & Fugger, L. HLA variation and disease. Nat. Ds Immunol. 18, 325–339 (2018).

Alcendor, D. J. Racial disparities-associated COVID-19 mortality among minority populations in the US. J. Clin. Med. 9, https://doi.org/10.3390/jcm9082442 (2020).

Kaufman, H. W., Niles, J. K. & Nash, D. B. Disparities in SARS-CoV-2 positivity rates: associations with race and ethnicity. Popul. Health Manag. https://doi.org/10.1089/pop.2020.0163 (2020).

Poulson, M. et al. National disparities in COVID-19 outcomes between black and white Americans. J. Natl Med. Assoc. https://doi.org/10.1016/j.jnma.2020.07.009 (2020).

Deng, L., Ruiz-linares, A., Xu, S. & Wang, S. Ancestry variation and footprints of natural selection along the genome in Latin American populations. Wetenskap. Rep. 6, 1–7 (2016).

Cáceres, A. & González, J. R. Following the footprints of polymorphic inversions on SNP data: from detection to association tests. Nukleïensure Res. 43, e53–e53 (2015).

Homburger, J. R. et al. Genomic insights into the ancestry and demographic history of South America. PLoS Genet. 11, https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005602 (2015).

Mozzi, A., Pontremoli, C. & Sironi, M. Genetic susceptibility to infectious diseases: current status and future perspectives from genome-wide approaches. Infekteer. Genet. Evol. 66, 286–307 (2018).

Lafaille, F. G. et al. Human SNORA31 variations impair cortical neuron-intrinsic immunity to HSV-1 and underlie herpes simplex encephalitis. Nat. Med. 25, 1873–1884 (2019).

Mashbat, B. et al. A rare mutation in SPLUNC1 affects bacterial adherence and invasion in meningococcal disease. Clin. Infekteer. Dis. 70, 2045–2053 (2020).

Shikov, A. E. et al. Analysis of the spectrum of ACE2 variation suggests a possible influence of rare and common variants on susceptibility to COVID-19 and severity of outcome. Voorkant. Genet. 11, 551220 (2020).

Kawaguchi, S. & Matsuda, F. High-definition genomic analysis of HLA genes via comprehensive HLA allele genotyping. Metodes Mol. Biol. 2131, 31–38 (2020).

Kawaguchi, S., Higasa, K., Yamada, R., Matsuda, F. & Comprehensive, H. L. A. Typing from a current allele database using next-generation sequencing data. Metodes Mol. Biol. 1802, 225–233 (2018).

Kawaguchi, S., Higasa, K., Shimizu, M., Yamada, R. & Matsuda, F. HLA-HD: an accurate HLA typing algorithm for next-generation sequencing data. Hom. Mutat. 38, 788–797 (2017).

Danecek, P. et al. The variant call format and VCFtools. Bioinformatika 27, 2156–2158 (2011).

Yates, A. D. et al. Ensembl 2020. Nukleïensure Res. 48, D682–D688 (2020).

Wang, K., Li, M. & Hakonarson, H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nukleïensure Res. 38, e164–e164 (2010).

McLaren, W. et al. The ensembl variant effect predictor. Genoom Biol. 17, 122 (2016).

Epi4K consortium Epilepsy Phenome/Genome Project Ultra-rare genetic variation in common epilepsies: a case-control sequencing study. Lancet Neurol. 16, 135–143 (2017).

Halachev, M. et al. Increased ultra-rare variant load in an isolated Scottish population impacts exonic and regulatory regions. PLoS Genet. 15, e1008480 (2019).

Gibson, G. Rare and common variants: twenty arguments. Nat. Rev. Genet. 13, 135–145 (2012).

Mi, H., Muruganujan, A. & Thomas, P. D. PANTHER in 2013: modeling the evolution of gene function, and other gene attributes, in the context of phylogenetic trees. Nukleïensure Res. 41, D377–386 (2013).

Schwarz, J. M., Rödelsperger, C., Schuelke, M. & Seelow, D. MutationTaster evaluates disease-causing potential of sequence alterations. Nat. Metodes 7, 575–576 (2010).

González-Pérez, A. & López-Bigas, N. Improving the assessment of the outcome of non-synonymous SNVs with a consensus deleteriousness score, Condel. Am. J. Hum. Genet. 88, 440–449 (2011).

Choi, Y., Sims, G. E., Murphy, S., Miller, J. R. & Chan, A. P. Predicting the functional effect of amino acid substitutions and indels. PLoS EEN 7, e46688 (2012).

Adzhubei, I., Jordan, D. M. & Sunyaev, S. R. Predicting functional effect of human missense mutations using PolyPhen-2. Curr. Protoc. Hom. Genet. Hoofstuk 7, Unit7.20 (2013).

Sim, N. L. et al. SIFT web server: predicting effects of amino acid substitutions on proteins. Nukleïensure Res. 40, W452–457 (2012).

Tavtigian, S. V. et al. Comprehensive statistical study of 452 BRCA1 missense substitutions with classification of eight recurrent substitutions as neutral. J. Med. Genet. 43, 295–305 (2006).

Rentzsch, P., Witten, D., Cooper, G. M., Shendure, J. & Kircher, M. CADD: predicting the deleteriousness of variants throughout the human genome. Nukleïensure Res. 47, D886–D894 (2019).

Capriotti, E. & Fariselli, P. PhD-SNPg: a webserver and lightweight tool for scoring single nucleotide variants. Nukleïensure Res. 45, W247–W252 (2017).

Shihab, H. A. et al. An integrative approach to predicting the functional effects of non-coding and coding sequence variation. Bioinformatika 31, 1536–1543 (2015).

Calabrese, R., Capriotti, E., Fariselli, P., Martelli, P. L. & Casadio, R. Functional annotations improve the predictive score of human disease-related mutations in proteins. Hom. Mutat. 30, 1237–1244 (2009).

Rodrigues, C. H., Pires, D. E. & Ascher, D. B. DynaMut: predicting the impact of mutations on protein conformation, flexibility and stability. Nukleïensure Res. 46, W350–W355 (2018).

Robinson, J. et al. IPD-IMGT/HLA-databasis. Nukleïensure Res. 48, D948–D955 (2020).

Excoffier, L. & Lischer, H. E. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol. Ecol. Hulpbron. 10, 564–567 (2010).

Reynisson, B., Alvarez, B., Paul, S., Peters, B. & Nielsen, M. NetMHCpan-4.1 and NetMHCIIpan-4.0: improved predictions of MHC antigen presentation by concurrent motif deconvolution and integration of MS MHC eluted ligand data. Nukleïensure Res. 48, W449–W454 (2020).

Nielsen, M., Justesen, S., Lund, O., Lundegaard, C. & Buus, S. NetMHCIIpan-2.0-Improved pan-specific HLA-DR predictions using a novel concurrent alignment and weight optimization training procedure. Immunome Res. 6, 9 (2010).

Gonzalez-Galarza, F. F. et al. Allele frequency net database (AFND) 2020 update: gold-standard data classification, open access genotype data and new query tools. Nukleïensure Res. 48, D783–D788 (2020).


On the origin of obesity: identifying the biological, environmental and cultural drivers of genetic risk among human populations

Correspondence to: Dr D Meyre, McMaster University, 1280 Main St West, Michael DeGroote Centre for Learning & Discovery, Room 3205, Hamilton, ON L8S 4L8, Canada.

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Pediatrics, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Division of Pediatric Endocrinology, McMaster Children's Hospital, Hamilton, ON, Canada

Department of Biology, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Agent-Based Modelling Laboratory, York University, Toronto, ON, Canada

Department of Biology, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Institute of Biological and Environmental Sciences, University of Aberdeen, Aberdeen, UK

State Key Laboratory of Molecular Developmental Biology, Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China

Department of Health Research Methods, Evidence, and Impact, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Department of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada

Correspondence to: Dr D Meyre, McMaster University, 1280 Main St West, Michael DeGroote Centre for Learning & Discovery, Room 3205, Hamilton, ON L8S 4L8, Canada.

Opsomming

Genetic predisposition to obesity presents a paradox: how do genetic variants with a detrimental impact on human health persist through evolutionary time? Numerous hypotheses, such as the thrifty genotype hypothesis, attempt to explain this phenomenon yet fail to provide a justification for the modern obesity epidemic. In this critical review, we appraise existing theories explaining the evolutionary origins of obesity and explore novel biological and sociocultural agents of evolutionary change to help explain the modern-day distribution of obesity-predisposing variants. Genetic drift, acting as a form of ‘blind justice,’ may randomly affect allele frequencies across generations while gene pleiotropy and adaptations to diverse environments may explain the rise and subsequent selection of obesity risk alleles. As an adaptive response, epigenetic regulation of gene expression may impact the manifestation of genetic predisposition to obesity. Finally, exposure to malnutrition and disease epidemics in the wake of oppressive social systems, culturally mediated notions of attractiveness and desirability, and diverse mating systems may play a role in shaping the human genome. As an important first step towards the identification of important drivers of obesity gene evolution, this review may inform empirical research focused on testing evolutionary theories by way of population genetics and mathematical modelling.

Neem asseblief kennis: Die uitgewer is nie verantwoordelik vir die inhoud of funksionaliteit van enige ondersteunende inligting wat deur die skrywers verskaf word nie. Enige navrae (behalwe ontbrekende inhoud) moet aan die ooreenstemmende outeur vir die artikel gerig word.


Laai nou af!

Ons het dit vir jou maklik gemaak om 'n PDF-e-boeke te vind sonder om te grawe. And by having access to our ebooks online or by storing it on your computer, you have convenient answers with Lab Eight Population Genetics And Evolution Answers . To get started finding Lab Eight Population Genetics And Evolution Answers , you are right to find our website which has a comprehensive collection of manuals listed.
Ons biblioteek is die grootste hiervan wat letterlik honderdduisende verskillende produkte verteenwoordig het.

Finally I get this ebook, thanks for all these Lab Eight Population Genetics And Evolution Answers I can get now!

Ek het nie gedink dit sou werk nie, my beste vriend het my hierdie webwerf gewys, en dit doen! Ek kry my gewildste e-boek

wtf hierdie wonderlike e-boek gratis?!

My vriende is so kwaad dat hulle nie weet hoe ek al die hoë kwaliteit e-boeke het wat hulle nie het nie!

Dit is baie maklik om kwaliteit e-boeke te kry)

soveel vals webwerwe. dit is die eerste een wat gewerk het! Baie dankie

wtffff ek verstaan ​​dit nie!

Kies net jou klik en dan aflaai-knoppie, en voltooi 'n aanbod om die e-boek te begin aflaai. As daar 'n opname is, neem dit net 5 minute, probeer enige opname wat vir jou werk.


Personalized Epigenetics

3 Genetic and Epigenetic Variations

Genetic variations are sequence differences identified in a population, including single-nucleotide polymorphisms (SNPs), insertions/deletions, and other structural variations. An endeavor to provide a comprehensive resource on genetic variants in humans, the 1000 Genomes Project, was initiated in the year 2008 to determine the whole-genome sequences from a large number of people. The June 2014 release ( http://www.1000genomes.org ) delivers over 79 million human genetic variations based on the genomic sequences from 2535 individuals from 26 different populations around the world. The profiles of genetic variations for individuals were unique for geographic populations [36] . Many genetic variations identified do not affect human survivability, but a significant number of variations have been associated with various kinds of human disorders. The effects of genetic variations on gene expression are highly diverse. Genetic variations within genes may alter transcript structures and generate malfunctioning proteins. Genetic variations in the intergenic regions may disrupt the motifs in transcription factor-binding sites and result in changes to mRNA or noncoding RNA expression levels. Integrative annotation has been provided for a large collection of variants and nearly 100 cancer-related genetic variations have been revealed [37] . These disease-associated genetic variations could become molecular markers for disease classification and important determinants of drug response.

Deleterious genetic mutations have been found in genes encoding critical components of the epigenetic machineries and resulting in global methylation changes. In cancer genomes, various kinds of genetic disruptions have been documented for over 40 epigenetic genes, including DNA methyltransferases, chromatin remodeling complexes, and enzymes controlling histone modifications [38] . For instance, a total of 62 of 281 (22.1%) patients with acute myeloid leukemia carried somatic mutations in the DNMT3A gene [39] . These mutations, highly recurrent in patients, disrupt DNMT3A catalytic activity and were associated with several disease phenotypes, prognosis, and response of patients to chemotherapy [40] . Although homozygous germ-line variants have been identified in chromatin remodeling complexes or histone modifiers, such as SMARCC1 and SETD2, most deleterious genetic variants were heterozygous in normal tissues [41] . Apparently, homozygous germ-line variants affecting protein functions are often lethal for epigenetic genes playing vital roles in normal development and lack of family members with the overlapping functions.

Genetic variants have also been found for another de novo DNA methyltransferase, DNMT3B. The mutated DNMT3B gene leads to the immunodeficiency, centromeric region instability, and facial anomalies (ICF) syndrome. Deleterious mutations are frequently observed in the catalytic domain of the DNMT3B proteins and such DNMT3B mutants were believed to have residual activity [42] . Accordingly, DNMT3B mutations may be present homozygously. One characteristic of ICF syndrome is a decrease in the level of satellite DNA methylation, which might result in chromosome anomalies and expression of noncoding RNAs [43] . The mutations in methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) have been widely studied because MeCP2 gene mutations are the cause of Rett syndrome. The MeCP2 gene is located on the X chromosome and codes for a protein highly expressed in the brain as an important component of neuronal chromatin [42] . Because of the genome location and expression profile of MeCP2, Rett syndrome is a severe neurological disorder and a prominent cause of mental retardation in females. Although MeCP2 mutations are also found in mentally handicapped males, without a backup copy to compensate for the defective one, males carrying germ-line mutations in the MeCP2 gene often die shortly after birth [42] . Although targets for therapeutic intervention are clear for ICF or Rett syndrome, specific drugs effective against these disorders have not yet been developed.


Kyk die video: Die Transkription - Proteinbiosynthese Teil 1 (Oktober 2022).