Inligting

Redes vir die MIV-1-epidemie

Redes vir die MIV-1-epidemie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Die MIV-1-sprong na mense het dus so vroeg as die 1920's plaasgevind, maar die VIGS-epidemie het eers in die vroeë 1980's begin.

Sommige dinge wat ek nie hieroor verstaan ​​nie:

  • Hoekom die vertraging?
  • Wat is nodig vir 'n suksesvolle soönose-oordrag in die eerste plek?
  • As Bosvleispraktyke (die eet van vleis van nie-mak diere, in hierdie geval MIV-besmette vrugtevlermuise) al vir eeue dieselfde is, hoekom het MIV eers werklik in HIERDIE eeu versprei?

as Bosvleispraktyke (die eet van vleis van nie-mak diere, in hierdie geval MIV-besmette vrugtevlermuise) al vir eeue dieselfde is, hoekom het MIV eers werklik in HIERDIE eeu versprei?

Ons kan nie regtig die bestaan ​​van soortgelyke epidemies in die meer verre verlede uitsluit nie. Trouens, dit was amper seker oordraggebeurtenisse van bosvleis (nie noodwendig van dieselfde virus nie). Die ding wat die 20ste eeu anders gemaak het, soos die ander kommentator tereg sê, is die mobiliteit. Voorheen sou sulke uitsendings gelei het tot plaaslike epidemies wat hul verloop sou verloop het - wat superbeheerders of individue met immuniteit gelaat het en al die ander doodgemaak het. En aangesien die meeste van die Afrika-kulture nie 'n geskrewe rekord gelaat het nie, sou ons nie van sulke geïsoleerde plaaslike epidemies weet nie. Om nie te praat nie dat in die onwaarskynlike geval dat sulke rekords bestaan, dit kwalik wetenskaplik sou wees - die siekte sal heel waarskynlik aan "bose geeste" of 'n ander bonatuurlike oorsaak toegeskryf word.

Dus, dit is eintlik die mobiliteit, die openbare beleid (massa-inentings deur koloniale owerhede wat dieselfde spuite herhaaldelik gebruik het) en die feit dat ons inligting op 'n baie beter manier kan behou wat die MIV-epidemie anders maak as dié wat byna sekerlik het. in die meer verre verlede gebeur het.


Wat is die verskillende tipes MIV?

Een van die struikelblokke vir die behandeling van die Menslike Immuniteitsgebrekvirus is die hoë genetiese veranderlikheid daarvan.

MIV muteer baie maklik wat lei tot die vorming van baie verskillende MIV-stamme, selfs binne die liggaam van 'n enkele besmette persoon. Op grond van genetiese ooreenkomste kan die talle virusstamme in tipes, groepe en subtipes geklassifiseer word.

Daar is twee tipes MIV:

MIV-1 en MIV-2:

Beide tipes word oorgedra deur seksuele kontak, deur bloed, en van moeder tot kind, en dit blyk dat hulle klinies ononderskeibare vigs veroorsaak.

MIV-1 is verwant aan virusse wat gevind word in sjimpansees en gorillas wat in Wes-Afrika woon, terwyl MIV-2-virusse verwant is aan virusse wat in sooi mangabeys voorkom. MIV-2 blyk minder maklik oorgedra te word, en die tydperk tussen aanvanklike infeksie en siekte is langer in die geval van MIV-2.

Die relatief ongewone MIV-2-tipe is in Wes-Afrika gekonsentreer en word selde elders aangetref.

MIV-1 is oorheersende virus oor die hele wêreld. Wanneer mense na MIV verwys sonder om die tipe virus te spesifiseer, sal hulle na MIV-1 verwys.

Die stamme van MIV-1 kan in vier groepe geklassifiseer word: die “major” groep M, die “uitskieter” groep O en twee nuwe groepe, N en P. Hierdie vier groepe kan vier afsonderlike bekendstellings van ape-immuungebrek verteenwoordig virus in mense.

Groep M: Met ‘M’ vir “major”, is dit verreweg die mees algemene tipe MIV, met meer as 90% van MIV/VIGS-gevalle wat afkomstig is van infeksie met MIV-1 groep M. Groep M kan verder onderverdeel word in subtipes gebaseer op genetiese volgorde data.

Dit is bekend dat sommige van die subtipes meer virulent of weerstandig teen verskillende medikasie is. Die subtipes is soos volg:

Subtipe A – Subtipe A en CRF A/G oorheers in Wes- en Sentraal-Afrika, wat ook baie van die Russiese epidemie veroorsaak.

Subtipe B – subtipe B is die mees algemene subtipe/CRF in Europa, Amerika, Japan en Australië. Alhoewel dit die geval bly, word ander subtipes meer gereeld en maak dit nou ten minste 25% van nuwe infeksies in Europa uit.

Subtipe C – grootliks oorheersend in suidelike en oostelike Afrika, Indië en Nepal. Dit het die wêreld se ergste MIV-epidemies veroorsaak en is verantwoordelik vir ongeveer die helfte van alle infeksies.

Subtipe D – word gewoonlik slegs in Oos- en Sentraal-Afrika gesien.

Subtipe F – gevind in Sentraal-Afrika, Suid-Amerika en Oos-Europa.

Subtipe G & # 8211 gevind in Afrika en Sentraal-Europa.

Subtipe H – beperk tot sentraal-Afrika.

Subtipe J – hoofsaaklik gevind in Noord-, Sentraal- en Wes-Afrika, en die Karibiese Eilande, Subtipe K – beperk tot die Demokratiese Republiek van die Kongo en Kameroen.

Subtipe E is nog nooit geïdentifiseer as 'n nie-rekombinante net herkombineer met subtipe A as CRF01_AE.

Die ‘N’ staan ​​vir “nie-M, nie-O”. Hierdie groep is in 1998 ontdek en is nog net in Kameroen gesien. Vanaf 2006 is slegs 10 Groep N-infeksies geïdentifiseer.

Die O (“Outlier”) groep word nie gewoonlik buite Wes-Sentraal-Afrika gesien nie. Dit is glo die algemeenste in Kameroen. Die groep het 'n mate van kommer veroorsaak omdat dit nie deur vroeë weergawes van die MIV-1-toetsstelle opgespoor kon word nie. Meer gevorderde MIV-toetse is nou ontwikkel om beide Groep O en

In 2009 is berig dat 'n nuut geanaliseerde MIV-volgorde groter ooreenkoms het met 'n ape-immuniteitsgebrekvirus wat in wilde gorillas (SIVgor) ontdek is as met SIV's van sjimpansees (SIVcpz).

Die virus is geïsoleer van 'n Kameroense vrou wat in Frankryk woon, wat in 2004 met MIV-1-infeksie gediagnoseer is. Die wetenskaplikes wat hierdie volgorde rapporteer, het dit in 'n voorgestelde Groep P geplaas “hangende die identifikasie van verdere menslike gevalle”.

Soms kan twee virusse van verskillende subtipes in die sel van 'n besmette persoon ontmoet en hul genetiese materiaal meng om 'n nuwe hibriede virus te skep.

Baie van hierdie nuwe stamme oorleef nie lank nie, maar dié wat meer as een persoon besmet, staan ​​bekend as “sirkulerende rekombinante vorms” of CRFs. Byvoorbeeld, die CRF A/B is 'n mengsel van subtipes A en B.

Dit is byna seker dat nuwe MIV-genetiese subtipes en CRF's in die toekoms ontdek sal word, en inderdaad dat nuwes sal ontwikkel namate virusrekombinasie en -mutasie voortgaan om plaas te vind. Die huidige subtipes en CRF's sal ook voortgaan om na nuwe gebiede te versprei soos die wêreldwye epidemie voortduur.


Inleiding

Die menslike immuniteitsgebrekvirus tipe-1 (MIV-1) epidemie het sy derde dekade betree en het meer as 25 miljoen lewens geëis. Uitgebreide diere- en menslike studies is uitgevoer in die soeke na 'n suksesvolle entstof om MIV-1-infeksie te voorkom of te beheer (1). Na talle teleurstellende resultate, is die veld ondersteun deur die bevindinge van die onlangse RV144-proef, wat getoon het dat ten minste gedeeltelike beskermende immuniteit teen MIV bereik kan word (2). Vrywillige monsters wat uit hierdie proef ingesamel word, sal die metings van veelvuldige immuunresponse moontlik maak en vir die eerste keer hoop om kenmerke te verstaan ​​wat moontlik bygedra het tot verminderde verkryging van infeksie by entstofontvangers.

Van potensiële hulp in hierdie poging, is die dissipline van sisteembiologie ontwerp om 'n holistiese benadering te neem om 'n biologiese stelsel te verstaan ​​deur ontledings van baie metings van die stelsel onder verskillende versteurings te integreer (3). Stelselbiologie soek 'n dieper begrip van biologiese prosesse en hul interafhanklikheid, en produseer modelle wat die natuur nou weerspieël met die potensiaal om biologiese reaksies te voorspel. Terwyl die MIV-navorsingsveld hoofsaaklik gefokus het op ietwat eng assesserings van immuunreaksies op infeksie en inenting wat betroubaar gemeet kan word met die beskikbare monsters, kan die uitbreiding van MIV-entstofanalise na stelselbiologie-benaderings help om die meganismes van aksie agter suksesvolle entstowwe soos dié te onthul. gebruik in RV144 en sal nuwe hipoteses genereer wat 'n nuwe era van rasionele MIV-entstofontwerp sal dryf (4). Om die mees omvattende datastelle vir stelselontleding in te samel, is daar 'n behoefte om immuunresponsdata in te samel deur nuwe MIV-entstofproefontwerpe tesame met nuwe gereedskap en toetse om immuunresponse te meet. Die generering en integrasie van omvattende datastelle sal die sleutel wees vir die identifisering van die relevante reaksieweë om te teiken met nuwe bymiddels en vektore vir MIV-entstowwe.


Die verspreiding, behandeling en voorkoming van MIV-1: evolusie van 'n wêreldwye pandemie

1 Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Chapel Hill, Noord-Carolina, VSA. 2 Bill en Melinda Gates-stigting, Seattle, Washington, VSA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornië, VSA. 4 WGO, Genève, Switserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Rig korrespondensie aan: Myron S. Cohen, Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Mason Farmweg 130, Kamer 2115, Kampusbus 7030, Chapel Hill, Noord-Carolina 27514, VSA. Foon: (919) 966-2536 Faks: (919) 966-6714 E-pos: [email protected]

1 Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Chapel Hill, Noord-Carolina, VSA. 2 Bill en Melinda Gates-stigting, Seattle, Washington, VSA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornië, VSA. 4 WIE, Genève, Switserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Rig korrespondensie aan: Myron S. Cohen, Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Mason Farmweg 130, Kamer 2115, Kampusbus 7030, Chapel Hill, Noord-Carolina 27514, VSA. Foon: (919) 966-2536 Faks: (919) 966-6714 E-pos: [email protected]

Vind artikels deur Hellmann, N. in: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Chapel Hill, Noord-Carolina, VSA. 2 Bill en Melinda Gates-stigting, Seattle, Washington, VSA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornië, VSA. 4 WGO, Genève, Switserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Rig korrespondensie aan: Myron S. Cohen, Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Mason Farmweg 130, Kamer 2115, Kampusbus 7030, Chapel Hill, Noord-Carolina 27514, VSA. Foon: (919) 966-2536 Faks: (919) 966-6714 E-pos: [email protected]

1 Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Chapel Hill, Noord-Carolina, VSA. 2 Bill en Melinda Gates-stigting, Seattle, Washington, VSA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornië, VSA. 4 WIE, Genève, Switserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Rig korrespondensie aan: Myron S. Cohen, Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Mason Farmweg 130, Kamer 2115, Kampusbus 7030, Chapel Hill, Noord-Carolina 27514, VSA. Foon: (919) 966-2536 Faks: (919) 966-6714 E-pos: [email protected]

1 Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Chapel Hill, Noord-Carolina, VSA. 2 Bill en Melinda Gates-stigting, Seattle, Washington, VSA. 3 UCSF, San Francisco, Kalifornië, VSA. 4 WIE, Genève, Switserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Rig korrespondensie aan: Myron S. Cohen, Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Mason Farmweg 130, Kamer 2115, Kampusbus 7030, Chapel Hill, Noord-Carolina 27514, VSA. Foon: (919) 966-2536 Faks: (919) 966-6714 E-pos: [email protected]

Die mees onlangse skattings toon baie heterogene verspreiding van MIV-1, en meer as 30 miljoen mense leef nou met MIV-1-infeksie, die meeste van hulle in Afrika suid van die Sahara. Die doeltreffendheid van oordrag van MIV-1 hang hoofsaaklik af van die konsentrasie van die virus in die aansteeklike gasheer. Alhoewel behandeling met antivirale middels 'n baie effektiewe manier bewys het om die gesondheid en oorlewing van besmette individue te verbeter, soos ons hier bespreek, sal die epidemie aanhou groei tensy sterk verbeterde voorkomingstrategieë ontwikkel en geïmplementeer kan word. Geen profilaktiese entstof is op die horison nie. Verskeie gedrags- en strukturele strategieë het egter 'n verskil gemaak - manlike besnydenis bied aansienlike beskerming teen seksueel oordraagbare siektes, insluitend MIV-1, en die toepassing van antiretrovirale middels vir voorkoming hou groot belofte in.

Nou, 28 jaar nadat VIGS die eerste keer erken is (1), vereis MIV-1 volgehoue ​​globale fokus en belegging. Die kumulatiewe totaal van individue wat met MIV-1 besmet is en sterftes as gevolg van VIGS sedert die pandemie begin het, oorskry onderskeidelik 60 miljoen en 25 miljoen mense (2). Aan die einde van 2007 het die Gesamentlike Verenigde Nasies-program oor MIV/VIGS (UNAIDS) en die WGO beraam dat daar 33,2 miljoen mense was wat met MIV-1 leef (sien Globale ramings van die aantal individue wat in 2007 deur die MIV/VIGS-pandemie geraak is), dat 2,5 miljoen individue in 2007 nuut met MIV-1 besmet geraak het, en dat 2,1 miljoen mense in daardie jaar aan vigs gesterf het (3). Ontleding van die mees onlangse globale data bevestig die buitensporige impak van MIV/VIGS op Afrika suid van die Sahara (3) — in 2006 is die jaarlikse koers van nuwe infeksies met MIV-1 (MIV-1-voorkoms) in die Verenigde State geskat op 40 000–50 000 mense (4), terwyl dit in Afrika suid van die Sahara op 1,7 miljoen geraam is (3). Die data het egter ook 'n paar bemoedigende neigings getoon, wat beide die natuurlike evolusie van die epidemie sowel as die impak van voorkomings- en behandelingsprogramme in sommige omgewings weerspieël. Byvoorbeeld, wêreldwye MIV-1-voorkoms blyk stabiel te wees sedert ongeveer die einde van die 20ste eeu en MIV-1-voorkoms het in die laat 1990's wêreldwyd 'n hoogtepunt bereik en het sedertdien afgeneem. 'N Vermindering in sterftes as gevolg van VIGS het ook wêreldwyd oor die afgelope paar jaar plaasgevind wat saamval met breër toegang tot antiretrovirale terapie (3).

Twee breë epidemiologiese patrone in die globale verspreiding van MIV-1-infeksie het na vore gekom. Die meeste lande in die wêreld het gekonsentreer MIV-1-epidemies, waarin MIV-1-infeksie opgespoor word in spesifieke groepe in gevaar, insluitend mans wat seks het met mans (MSM), inspuitende dwelmgebruikers, sekswerkers en die gereelde vennote van sulke persone (Figuur 1). In baie lande van Afrika suid van die Sahara is daar egter MIV-1-epidemies veralgemeen, dit wil sê, hulle is selfonderhoudend in die bevolking. Selfs in omgewings van veralgemeende epidemies is die risiko van infeksie met MIV-1 egter nie gelyk oor samelewings nie, maar word dit verhoog in persone met hoër koerse van lewensmaatverandering of wat klassieke seksueel oordraagbare siektes (SOS'e) opdoen en/of by persone wat ervaar ander beduidende potensiële blootstelling(s) aan MIV-1, soos inspuitmiddelgebruik.

Bron van infeksies met MIV-1 volgens streek. 'n Individu kan deur baie bronne met MIV-1 besmet raak, insluitend besmette bloed en bloedprodukte (soos deur mediese inspuitings, bloedoortappings en inspuitmiddelgebruik [IDU]), 'n besmette ma wat die virus na haar baba oordra (voor, tydens, of na geboorte en deur borsmelk), en deur óf vaginale óf anale omgang. Die relatiewe belangrikheid van 'n bron van MIV-1 verskil in verskillende dele van die wêreld. In sommige lande word infeksie met MIV-1 hoofsaaklik opgespoor in spesifieke groepe in gevaar, insluitend MSM, inspuitende dwelmgebruikers, sekswerkers en die gereelde vennote van sulke persone. In die meeste lande van Afrika suid van die Sahara is MIV-1 egter selfonderhoudend in die algemene bevolking deur heteroseksuele omgang in MIV-serodiscordante paartjies. MTCT, moeder-tot-kind-oordrag. Die data wat hier aangebied word, is meestal vir 2005 gegenereer, maar sommige data is van vroeër jare. Gereproduseer met toestemming van die Global HIV Prevention Working Group (103).

Twee verskillende tipes MIV, MIV-1 en MIV-2, veroorsaak infeksie en siekte by mense. Daar word vermoed dat MIV-1 ontstaan ​​het uit kruis-spesie-oordrag van 'n sjimpanseevirus na mense (5, 6) en MIV-2 uit kruis-spesie-oordrag van 'n Sooty mangabey-virus (7). Drie groepe MIV-1 is beskryf, gemerk M, N en O, gebaseer op genoomverskille. Die meeste MIV-1-infeksies word deur groep M-virusse veroorsaak, en dit word verdeel in 9 subtipes bekend as klades (A–D, F–H, J en K). Die DNA-volgorde van virusse in afsonderlike klades kan met 15%-20% verskil (8). Die mees algemene klade in die Amerikas, Europa en Australië is klade B, terwyl klade C oorheers in die swaarste geaffekteerde deel van die wêreld, suidelike Afrika. Toenemend word rekombinante MIV-1 (wat verskillende klades herkombineer) opgespoor: A/G rekombinante stamme is algemeen in Wes-Afrika, en B/C rekombinante stamme is algemeen in China (8). Soos hieronder bespreek sal word, kan verskillende klades met verskillende vlakke van doeltreffendheid oorgedra word en kan verskil in hul patogeniese potensiaal.

In vergelyking met MIV-1, is MIV-2 baie minder algemeen, en individue wat met MIV-2 besmet is, word hoofsaaklik in Wes-Afrika en Indië aangetref en, tot 'n meer beperkte mate, in Portugal en voormalige Portugese kolonies. Daarbenewens word infeksie met MIV-2 geassosieer met 'n stadiger vordering tot immuungebrek, en die virus blyk minder doeltreffend oorgedra te word, selfs van besmette vroue na hul nageslag (9). Alhoewel MIV-2 geen klades het nie, is daar 5 groepe, waarvan A en B die mees prominente is (9, 10). Tot op hede het verskille tussen MIV-1 en MIV-2 nie gelei tot groot insigte wat die behandeling of voorkoming van infeksie met MIV-1 verbeter het nie. Weens ruimtebeperkings beperk ons ​​ons bespreking tot MIV-1, tensy anders vermeld.

Samevattend, oor die afgelope 28 jaar het MIV-1 van 'n enkele verslag van 'n infeksiekluster (1) na 'n wêreldwye pandemie (3) beweeg. In hierdie oorsig skets ons die ongelyke verspreiding van die siekte oor die planeet en die biologiese en gedragsfaktore wat tot die huidige situasie gelei het. Ons bespreek ook die molekulêre patogenese van infeksie, insluitend die unieke interaksie tussen die virus en gasheerselle wat lei tot immuniteitsgebrek en dood. Ten slotte beskryf ons die evolusie van MIV-1 behandeling en voorkoming, sowel as die biomediese vooruitgang wat die potensiaal het om die verloop van die pandemie te verander.

Miskien is een van die mees verrassende aspekte van die MIV/VIGS-pandemie die ongelyke verspreiding van MIV-1. Alhoewel geen bevolking gespaar is nie (MIV-1 respekteer nie sosiale status of grense nie), is sommige streke en bevolkings baie meer geraak as ander. Ongelyke verspreiding van MIV-1 weerspieël 'n breë kombinasie van biologiese en sosiale faktore.

MIV-1 kan oorgedra word deur besmette bloed en bloedprodukte (belangriker deur middel van inspuiting), van 'n besmette ma na haar baba (voor, tydens of na geboorte en deur borsmelk), en meestal deur óf vaginale of anale omgang. In hierdie afdeling beeld ons die geografie van MIV-1 volgens streek uit.

Die geïndustrialiseerde wêreld. VIGS is die eerste keer in die VSA erken (1). Die VSA bly die land wat die swaarste deur die MIV/VIGS-pandemie in die geïndustrialiseerde wêreld geraak word, en die Amerikaanse epidemie bly 'n paradigma van MIV/VIGS in die ontwikkelde wêreld. Tans is ongeveer driekwart van nuut aangemelde gevalle van infeksie met MIV-1 in die VSA by mans, die meeste van hulle MSM en veral Afro-Amerikaanse MSM (4).Daar was egter ook 'n bestendige en ontstellende toename in die aantal vroue wat deur heteroseksuele kontak met MIV-1 besmet is (4). Moeder-tot-kind-oordrag van MIV-1 is byna uitgeskakel in die VSA deur roetine voorgeboortelike sifting gekoppel aan die verskaffing van antiretrovirale terapie aan daardie swanger vroue wat met MIV-1 besmet is (11).

In die VSA word rasse- en etniese minderhede, veral Afro-Amerikaners en Hispanics, buite verhouding deur MIV/VIGS geraak, en daar is uiterste geografiese heterogeniteit regoor die land (4). Alhoewel die absolute aantal gevalle van infeksie met MIV-1 die grootste is in stedelike sentrums, is die landelike suidoostelike VSA 'n gebied met relatief hoë MIV-1 voorkoms en voorkoms, wat waarskynlik 'n verskeidenheid nadelige sosiale faktore in hierdie streek weerspieël (4) .

Die MIV-1-epidemie in Wes-Europa is divers maar is aanvanklik aangevuur deur infeksies onder MSM en inspuitende dwelmgebruikers, laasgenoemde veral in die suidelike deel van die vasteland (3). Italië, Spanje, Portugal, Frankryk en die Verenigde Koninkryk is die swaarste geraak (3). Heteroseksuele oordrag van MIV-1 in Europa het stadig toegeneem, en baie infeksies word vandag gevind onder immigrante uit Afrika suid van die Sahara (3). In Oos-Europa, waar vinnige en ernstige epidemies onder inspuitende dwelmgebruikers in die laat 1990's na vore gekom het, is die lande wat die meeste geraak word die Russiese Federasie en Oekraïne (3).

Lae- en middelinkomstelande. Afrika suid van die Sahara is nou verantwoordelik vir 68% van persone wat met MIV/VIGS leef wêreldwyd en vir 76% van alle sterftes as gevolg van VIGS (2, 3). In 8 lande in suidelike Afrika oorskry die voorkoms van MIV-1-infeksie in die algemene bevolking 15% ( 3 ), en hierdie lande is verantwoordelik vir byna een derde van die nuwe MIV-1-infeksies en VIGS-sterftes in die wêreld. Suid-Afrika alleen het meer as 5 miljoen mense wat met MIV-1 besmet is (d.i. meer as 10% van die bevolking), meer as enige ander land in die wêreld (3, 12).

Vanaf 2007 was ongeveer 61% van individue wat met MIV-1 in Afrika besmet is, vroue (3). Byna 90% van kinders wat met MIV-1 besmet is, woon in Afrika (3). Alhoewel afnames in MIV-1-voorkoms die afgelope tyd in 'n aantal lande voorgekom het (veral in Kenia en Zimbabwe), het Afrika die volle verwoesting van die MIV/VIGS-pandemie gesien op 'n manier wat nie elders gesien is nie. Belangrike gevolge sluit in gesinsontwrigting, sosio-ekonomiese skade, 'n afname in lewensverwagting, 'n sekondêre epidemie van tuberkulose (TB), en 'n dramatiese toename in die aantal weeskinders.

Die mees geaffekteerde streek van die wêreld buite Afrika is die Karibiese Eilande, waar die algehele bevolkingsvoorkoms van infeksie met MIV-1 ongeveer 1% is, hoofsaaklik as gevolg van heteroseksuele oordrag (3). Haïti is die land wat die swaarste geraak is, maar die MIV-1-voorkoms daarvan het die afgelope tyd afgeneem. MIV/VIGS in Latyns-Amerika is uiteenlopend in verspreiding en epidemiologie, en ongeveer een derde van mense in Latyns-Amerika wat met MIV-1 besmet is, woon in Brasilië. MSM is die groep wat die meeste geraak word in hierdie streek.

In Suid- en Suidoos-Asië is MIV/VIGS gekonsentreer in spesifieke groepe in gevaar, insluitend inspuitende dwelmgebruikers, vroulike kommersiële sekswerkers en hul kliënte, en MSM. In lande met 'n groot bevolking, soos Indië en die Volksrepubliek China, word gekonsentreerde epidemies in spesifieke groepe, en 'n lae algehele voorkoms, steeds omskep in groot getalle mense wat met MIV-1 besmet is (3).

Oordrag van MIV-1 deur watter roete ook al hang af van die aansteeklikheid van die "indeksgeval" (d.w.s. die persoon wat die MIV-1-virus oordra) en die vatbaarheid van die naïewe gasheer (13). Aansteeklikheid hang af van die konsentrasie van MIV-1 en MIV-1-geïnfekteerde selle in relevante liggaamsvloeistof (bloed- of geslagskanaalafskeidings) (14) sowel as virusspesifieke determinante wat benodig word vir MIV-1-oordrag. Biologiese strategieë vir die voorkoming van die oordrag van MIV-1 na 'n naïewe gasheer hang af van volledige disseksie van hierdie vinnige en komplekse biologiese gebeure.

Die konsentrasie van MIV-1 en MIV-1-geïnfekteerde selle in die liggaam. Die konsentrasie van MIV-1 in bloed en genitale afskeidings wissel dramaties na gelang van die stadium van die siekte (15). Die hoogste virusladings word opgespoor in die eerste weke na infeksie en by mense met gevorderde siekte (Figuur 2). Die tydperk van akute MIV-1-infeksie, die eerste dae na infeksie, kan operasioneel gedefinieer word as die tydsduur na blootstelling aan MIV-1 en die aanvang van infeksie en viremie, maar voordat MIV-1-spesifieke teenliggaam-gemedieerde immuunresponse kan betroubaar opgespoor word (16). Die intense virale replikasie waargeneem tydens akute infeksie (dikwels genoem verhoogde viremie) word geassosieer met en kan deels veroorsaak word deur 'n gasheer "sitokienstorm" (17). 'N Aansienlike hoeveelheid MIV-1-oordrag blyk te wees as gevolg van seksuele blootstelling aan vakke met akute infeksie (18). Deur empiriese data van 'n studie in Uganda (18) te gebruik, het Wawer en kollegas berig dat MIV-1-oordrag gedurende die eerste 5 maande na blootstelling (wat akute en vroeë MIV-1-infeksieperiodes insluit) 0,0081 per koitale daad was, in vergelyking met 0,0010 en 0,0043 per koitale daad in mense met onderskeidelik gevestigde of laat MIV-1-infeksie. Daarbenewens oorskry die omvang van piekviremie in vakke in Afrika suid van die Sahara wat met MIV-1 klade C (15) besmet is, oor die algemeen dié wat waargeneem is in vakke in die VSA wat met MIV-1 klade B (19) besmet is (19), hoewel die basis vir hierdie verskille (virale of gasheerfaktore) is nie bekend nie. Nietemin kan die hoë virale ladings wat by piekviremie waargeneem word by individue in Afrika suid van die Sahara wat met MIV-1 klade C besmet is, slegs dien om die oordrag van die virus te bevorder.

MIV-1-viremie en MIV-1-afskeiding oor tyd. Die konsentrasie van MIV-1 in bloed en genitale afskeidings wissel dramaties na gelang van die stadium van die siekte. Hier word data getoon vir MIV-1-viremie en MIV-1-afskeiding oor tyd by mans wat akuut of chronies met MIV-1 besmet is. Metings van MIV-1 RNA in bloedplasma (grys) en seminale plasma (swart) word oor 16 weke vertoon. Die data is gegenereer van 16 akuut besmette proefpersone, wat bloed en semen bygedra het op 60 en 34 tydpunte, onderskeidelik, en van 25 chronies besmette proefpersone, wat bloed en semen bygedra het op 123 en 89 tydpunte, onderskeidelik. Die hoogste virusladings is op die eerste tydstip na infeksie en by mense met gevorderde siekte opgespoor. Bokse en snorbaarde dui die 25ste en 75ste kwartiele en totale reeks waardes aan. Interne sirkels en horisontale lyne verteenwoordig onderskeidelik gemiddelde en mediaan. Gereproduseer met toestemming van VIGS ( 15 ).

Soos akute MIV-1-infeksie oplos, bereik die viruslading 'n bestendige "setpunt" wat 'n kombinasie van virusspesifieke eienskappe, gasheergenetika en gasheerverdediging moet weerspieël (20). Daarbenewens lyk dit of ko-infeksies met ander mikrobiese patogene bloed- en geslagskanaalvirusladings beïnvloed (13). Beskeie bloed virale verhogings is byvoorbeeld waargeneem by individue wat saam met die malaria-veroorsakende patogeen besmet is, wat op sy beurt MIV-1-oordragtempo's en die omvang van die MIV-1-epidemie kan beïnvloed in streke waar malaria voorkom ( 21 ). Net so, SOS'e (beide genitale ulkusse en uretrale inflammasie) veroorsaak omkeerbare toenames in kutane en genitale kanaal virale konsentrasies en is konsekwent geassosieer met hoër voorkoms van MIV-1-infeksie in alle geografiese streke (13).

Verskeie empiriese studies het die omvang van die bloed virale las gekoppel aan MIV-1-oordrag (22, 23). Modelleringsoefeninge dui daarop dat enigiets wat virale las in die genitale kanaal verhoog die doeltreffendheid van MIV-1-oordrag sal verhoog (13, 24). Nie verrassend nie, oorweldigende getalle epidemiologiese studies het MIV-1 en SOS'e (13, 25) gekoppel, aangesien SOS'e oor die algemeen die konsentrasie van MIV-1 in die genitale kanaal verhoog. In een intervensieproef het die behandeling van SOS'e die voorkoms van MIV-1 (26) verminder. Onder die STD-patogene blyk dit dat herpes simplex-virus-2 (HSV-2) die belangrikste rol speel as gevolg van hoë wêreldwye voorkoms van infeksie met die patogeen, herhalende kliniese en subkliniese HSV-2-reaktivering, en gepaardgaande genitale ulkusse en inflammasie (27) ).

Virusspesifieke determinante. Die virale en sellulêre vereistes vir MIV-1-oordrag bly onvolledig verstaan. Mees onlangs het Brass et al. (28) het 'n unieke benadering toegepas deur siRNA te gebruik om "MIV-afhanklikheidsfaktore" te identifiseer. In hierdie werk het die skrywers 36 goed-erkende faktore soos CD4 en CXCR4 bevestig. Hulle het egter ook meer as 200 nuwe faktore geïdentifiseer wat unieke insig in die intrasellulêre biologie van MIV-1 verskaf.

Meer as 80% van die MIV-1-variante wat tydens akute infeksie by 'n individu opgespoor word, kom van 'n enkele oorgedra isolaat (M.S. Cohen, ongepubliseerde waarnemings). Sommige ondersoekers het egter gerapporteer dat vroue groter virale diversiteit as mans toon in die vroeë tydperk na oordrag (29), wat miskien die groot oordrag-oppervlakte van die serviks en vagina, die komplekse biologiese omgewing van die vagina en/of die impak weerspieël. van hormonale kontrasepsie by sommige vroue. MIV-1-isolate kan onderskei word deur die koreseptor wat gebruik word om selle te besmet (30). Virions wat CCR5 as 'n koreseptor (R5-virusse) gebruik, is makrofaag-tropies (30, 31). Diegene wat CXCR4 (X4-virusse) gebruik, is T-sel-tropies en miskien meer sitopaties. Die meeste van die virusse wat kort na oordrag waargeneem is (97%) gebruik CCR5-koreseptore (verwys. 31 en M.S. Cohen, ongepubliseerde waarnemings), maar die rede vir hierdie dominansie bly onduidelik. Dit is moontlik dat een of meer kenmerke van R5-virusse benodig word om 'n mukosale sel of vir aanvanklike replikasie te besmet, alhoewel dit moontlik is dat X4-virusse infeksie inisieer en dan uitgeskakel word (32).

Menslike vatbaarheid. Menslike vatbaarheid vir infeksie met MIV-1 is nie eenvormig nie. Weerstand teen infeksie weerspieël een of ander kombinasie van genetiese faktore, aangebore weerstand en (miskien baie selde) verworwe weerstand. Genetiese studies het getoon dat 'n delesiemutasie in die geen wat CCR5 kodeer, aansienlike beskerming bied teen MIV-1-infeksie (33), en ander genetiese faktore met minder kragtige impak op die verkryging van MIV-1-infeksie is aangemeld (34). In laasgenoemde geval word die geenprodukte wat weerstand aan 'n individu verleen en die manier waarop dit bewerkstellig word, nie verstaan ​​nie.

Aangebore weerstand kan die effekte van outogtoniese mikrobiese flora en "by-die-gereed" immunologiese mukosale verdediging weerspieël. Byvoorbeeld, vroue met die verandering in vaginale flora beskryf as bakteriële vaginose blyk te hê verhoogde vatbaarheid vir infeksie met MIV-1 (35). Verder, soos hierbo aangedui, verhoog SOS'e die vatbaarheid van 'n individu vir infeksie met MIV-1 grootliks deur erosie van vel of slymvlies, plaaslike toenames in die aantal vatbare selle en toenames in die aantal reseptore vir MIV-1 op elke sel ( 13 ). Omgekeerd bied manlike besnydenis aansienlike beskerming teen infeksie met MIV-1, vermoedelik deur die verwydering van 'n maklik ontwrigte toegangsportaal wat baie sellulêre teikens vir MIV-1 bevat (36).

Immuniteit teen MIV-1 is aangemeld in Afrika-sekswerkers wat MIV-1 negatief gebly het ten spyte van gereelde hoërisiko-gedrag (37, 38). Sulke weerstand is geassosieer met 'n sel-gemedieerde immuunrespons (37) en mukosale teenliggaampies (38). Geen ander bevolkingsgebaseerde studies het egter een van hierdie verdedigingsmeganismes gekoppel aan beskerming teen infeksie by mense nie. In sommige hoë-risiko onbesmette vakke is 'n aangebore nie-sitotoksiese MIV-1-spesifieke CD8 + T-sel immuunrespons gekorreleer met weerstand teen infeksie (39). Dit lyk egter of MIV-1-superinfeksie redelik gereeld voorkom (40), wat daarop dui dat infeksie nie beskerming veroorsaak nie. Ten slotte, alhoewel entstowwe wat 'n sel-gemedieerde immuunrespons opwek beide piek en vroeë virale lading in die rhesus macaque-model van infeksie met MIV-1 (41) verminder, het hulle tot op datum nie daarin geslaag om infeksie in diere of mense te voorkom nie (sien hieronder) .

Na die MIV-1 verkrygingsgebeurtenis bepaal die interaksie tussen die virus en gasheer die natuurlike geskiedenis van die siekte (dit verskil aansienlik van persoon tot persoon) en die waarskynlikheid van 'n sekondêre verkrygingsgebeurtenis(e), wat grootliks afhanklik is van die virale laai. Tot op hede is die vernietigende eienskappe van MIV-1 nie heeltemal ontrafel nie. Tog is sulke begrip nodig om gasheeroorlewing te verleng en om te beweeg na die uiteindelike doel om hierdie infeksie te genees.

Eerstens is dit nuttig om MIV-1 en MIV-2 te vergelyk (42). Alhoewel hulle albei retrovirusse is, verskil die patogenese van die siekte wat hulle veroorsaak dramaties (9). MIV-1 en MIV-2 het soortgelyke genetiese strukture, maar hulle kan met tot 40% verskil op die DNS-volgordevlak (Figuur 3) (42). Beide virusse het strukturele en bykomstige gene wat replikasie en patogenese beïnvloed (Tabel 1). Tog is infeksie met MIV-2 baie minder patogenies as infeksie met MIV-1 (9).

Genomiese kaarte van MIV-1 en MIV-2. Alhoewel MIV-1 en 2 soortgelyke genetiese strukture het, verskil die DNS-volgordes met tot 40%. Beide virusse het strukturele en bykomstige gene wat replikasie en patogenese beïnvloed (Tabel 1). Baie hiervan word gedeel tussen die twee virusse, soos gag en pol, maar net MIV-1 het 'n geen wat Vpu kodeer, en Vpx word slegs deur MIV-2 gekodeer. Weergegee uit ref. 146 .

MIV-gekodeerde proteïene en hul funksies

Verskille in biologiese eienskappe in die verskillende groep M MIV-1-klades is ook waargeneem. Klade D MIV-1 lei tot vinniger siekteprogressie as die ander klades, veral klade A (43). Klade C MIV-1 blyk vinniger wêreldwyd te versprei as ander klades (8). Clade C MIV-1 behou die CCR5-tropiese fenotipe selfs tydens siekteprogressie (44), en hierdie eienskap kan 'n oordragvoordeel bied as die R5-fenotipe bevoordeel word (sien hierbo).

Aanhegting van MIV-1 aan selle wat CD4 uitdruk, word gevolg deur binding aan virale koreseptore en samesmelting van die sel en die virion, wat deur die virale glikoproteïen gp41 bemiddel word (30, 31). Na die interaksie by die seloppervlak gaan die MIV-1-kapsied die sel binne, en dit word gevolg deur omgekeerde transkripsie van virale RNA in dubbelstring-DNS en dan integrasie van virale DNA in die gasheergenoom. Die geïntegreerde virus kan virions produseer of in 'n latente (stil) toestand bly (45). Latente infeksie kan metilering van die virale genoom, verminderde Tat- of Rev-uitdrukking, of die aktiwiteit van sellulêre proteïene soos histoon-deasetilases (HDAC's), PTEFb en/of 'n CD8 + T-sel antivirale faktor(e) (bekend as CAF) weerspieël. (45, 46). Alhoewel oordrag van MIV-1 gewoonlik die gevolg is van R5-virusse, selfs wanneer die gasheer aan X4- en R5-variante blootgestel word, kan X4-virusse na etlike jare opgespoor word in ten minste 50% van individue wat met MIV-1 besmet is, en hierdie verskuiwing is sterk geassosieer met vinniger CD4 + T-sel afname en verbeterde vordering na VIGS (47, 48). Die meganismes waardeur X4-virusse ontstaan ​​is nie bekend nie, en ook nie die presiese verwantskap van hierdie virale fenotipe tot dalende CD4 + T-selgetalle nie.

CD4 + T-selverlies in individue wat met MIV-1 besmet is, vind plaas deur direkte infeksie van die CD4 + T-selle en deur indirekte effekte wat voortspruit uit immuunaktivering en apoptose (49). Verlies van derm CD4 + T-selle is veral opvallend tydens akute en vroeë MIV-1-infeksie (50, 51). Besondere virale proteïene en sitokiene is giftig vir CD4 + T-selle, en sommige CD8 + T-selle dood bystander onbesmette CD4 + T-selle (49). Daarbenewens kan die virus timiese herlewing van CD4 + T-selgetalle inhibeer, en sodoende die herstel van CD4 + T-selle in die besmette gasheer beperk (49).

Verskille in virusreplikasie binne verskeie seltipes kan beïnvloed word deur intrasellulêre faktore wat die replikatiewe siklus beïnvloed. Onder hierdie is die anti-MIV-1 effek van apolipoproteïen B mRNA redigering ensiem, katalitiese polipeptied-agtige 3G (APOBEC3G), 'n sitidien deaminase wat 'n onaktiewe provirale DNA produk produseer tydens omgekeerde transkripsie (52). Die werking van hierdie ensiem kan geblokkeer word deur die virale proteïen Vif, wat APOBEC3G teiken vir intrasellulêre afbraak (52). Nog 'n geïdentifiseerde intersellulêre antivirale faktor, drieledige motief-bevattende 5-α (TRIM5-α), reguleer die vermoë van verskillende virusse om menslike en aapselle te besmet (53). Hierdie proteïen blyk te interaksie met die virale kapsied en blok ontdekking, wat nodig is tydens 'n vroeë replikatiewe stap (53).

Die kliniese manifestasie van infeksie met MIV-1 is die gevolg van die vernietiging van CD4+ T-selle tot die punt waar ongewone aansteeklike middels posvat, wat lei tot die "opportunistiese" infeksies wat VIGS kenmerk. Progressie van infeksie met MIV-1 na VIGS is egter nie onvermydelik nie, en sommige mense verdra infeksie met die virus vir lang tydperke sonder gesondheidsgevolge (54, 55). Langtermyn-oorlewendes, ook bekend as langtermyn-nonprogressors (LTNPs), handhaaf normale CD4 + T-seltellings en lae virale lading in die afwesigheid van antiretrovirale terapie (54, 55). So 'n verskynsel moet verskille in die MIV-1 variante (bv. afwesigheid van die nef proteïen ref. 56), unieke gasheer genetiese faktore (bv. "beskermende" HLA polimorfismes ref. 57), unieke gasheer verdediging weerspieël, of al drie. Gevolglik word daar algemeen geglo dat LTNP's leidrade kan verskaf wat krities is vir ons begrip van patogenese. Byvoorbeeld, verskeie genetiese faktore reguleer virale stelpunt (M.S. Cohen, ongepubliseerde waarnemings).

Aangebore en aanpasbare immuniteit het sentrale belang in virusbeheer en het beide humorale en sellulêre immuunaktiwiteite. Die primêre verskil tussen die aangebore en aanpasbare immuunstelsel is die vinnige reaksie van aangebore immuniteit op 'n inkomende patogeen. Die aangebore immuunstelsel herken konformasiepatrone van patogene eerder as spesifieke epitope (58). Oplosbare faktore wat betrokke is by aangebore immuunresponse sluit in mannose-bindende lektiene en komplement, wat albei MIV-1 direk kan inaktiveer (59). Onder die sellulêre immuundeelnemers is DC's, NK-selle en 'n spesiale subset van CD8 + T-selle. DC's speel 'n rol in beide aangebore en aanpasbare immuniteit. Verskeie DC-tipes wat regdeur die liggaam gevind word, het die hooffunksie om antigeen aan T-selle en B-selle aan te bied, wat lei tot doeltreffende adaptiewe immuunresponse (60). Die plasmasitoïed DC's (PDC's), die dominante vervaardigers van tipe 1 IFN's (60 - 62), word gevind in CD4-ryke streke van limfoïede weefsels en in lae getalle in die bloed. PDC-vlakke word verminder tydens infeksie met MIV-1, veral in individue wat tot VIGS gevorder het, maar is hoër in LTNP's as in gesonde kontroles (63), wat daarop dui dat PDC's 'n rol kan speel in die beperking van siektevordering.PDC's stel IFN-α vry in reaksie op MIV-1 en MIV-1-geïnfekteerde selle (64).

NK-selle het 'n belangrike rol in die vernietiging van MIV-1-geïnfekteerde selle, en hul funksie hang af van doeltreffende produksie van sitokiene soos IL-12 en tipe 1 IFNs (65). CD8+ T-selle is geïdentifiseer wat ook deelneem aan aangebore response. Hulle toon anti-MIV-1-aktiwiteit sonder om die besmette sel dood te maak. Hierdie CD8 + T-sel nie-sitotoksiese antivirale reaksie word bemiddel deur 'n nuwe, maar ongedefinieerde, CD8 + T-sel antivirale faktor bekend as CAF wat virale transkripsie blokkeer (46). Sulke reaksies is die hoogste in LTNP's, en 'n afname in hierdie reaksies lei tot MIV-1-replikasie en siekteprogressie (54, 55).

Teenliggaamproduksie is die primêre humorale antimikrobiese immuunrespons van adaptiewe immuniteit en blyk die belangrikste te wees tydens die vroeë stadiums van infeksie met die meeste mikrobes. Teenliggaampies wat MIV-1 virions kan neutraliseer is gerig op verskeie streke op die MIV-omhulsel glikoproteïene gp120 en gp41, en verskille in neutralisasie sensitiwiteit is gedemonstreer onder MIV-1 isolate (66). Breedweg neutraliserende teenliggaampies (d.w.s. teenliggaampies wat virusse van verskeie klades en groepe kan inaktiveer) kan geïdentifiseer word in die serum van 'n klein aantal individue wat met MIV-1 besmet is (66), maar die relevansie van hierdie teenliggaampies word nie verstaan ​​nie. Genetiese en niegenetiese faktore beïnvloed virale sensitiwiteit vir neutralisasie, dit sluit in die uitdrukking van lineêre en konformasie-epitope, die graad van omhulselglikosilering, omhulselstabiliteit, en of sellulêre proteïene aan die virionoppervlak geheg raak ten tyde van bot. Ander teenliggaampies wat 'n voordelige effek kan hê, is dié wat aan virus-geïnfekteerde selle heg en direkte sitotoksiese reaksies van neutrofiele en NK-selle teweegbring. Teenliggaamgerigte sellulêre sitotoksisiteit (ADCC) is in sommige LTNP's en gesonde besmette individue geïdentifiseer (67). Sommige teenliggaampies kan egter MIV-1 in T-selle en makrofage bring via die Fc- of komplementreseptor (68) en daardeur eintlik infeksie teenliggaampies verbeter met hierdie eienskappe is gevind in individue wat tot VIGS vorder (68).

Baie vroeg na infeksie met MIV-1, lei aanbieding van antigene deur DCs tot die ontwikkeling van MIV-1-spesifieke CD4 + T-selle. Hierdie selle kan soms sitotoksiese aktiwiteit hê, maar help hoofsaaklik met die ontwikkeling van MIV-1-spesifieke CD8+ T-selle en B-selle wat MIV-1-spesifieke teenliggaampies produseer. Geaktiveerde CD4+ T-selle is meer vatbaar vir infeksie met MIV-1 as ander CD4+ T-selle in die besmette gasheer (69), dus vernietiging van hierdie CD4+ T-selle vroeg in infeksie kan 'n gebrek aan immuunbeheer van die MIV- 1 infeksie (69).

CD8 + T-sel sitotoksiese aktiwiteite word geassosieer met die beheer van baie virale infeksies (70). Dit plaas 'n klem op MIV-1-spesifieke CTL-reaksies in die voorkoming van infeksie en vordering tot siekte (71). Nietemin, VIGS-pasiënte het MIV-1-spesifieke CTL's (72), en sommige van hierdie CTL's kan nadelig wees deur onbesmette "bystander" CD4 + T-selle en DC's te lys (73). Wat belangrik is, is dat MIV-1-spesifieke CTL's dalk nie virus-geïnfekteerde selle kan doodmaak nie omdat hulle perforien of ander sitotoksiese proteïene ontbreek (74). Boonop het MIV-1 verskeie meganismes om MIV-1-spesifieke CTL's te weerstaan, byvoorbeeld, mutasies ontstaan ​​in virale antigeniese peptiede DC's druk nie-immunogeniese virale peptiede uit en MIV-1-geïnfekteerde APC's vertoon defekte in antigeenaanbieding.

Die vroeë jare van die MIV/VIGS-pandemie is gekenmerk deur 'n steil leerkurwe wat CD4 + T-selgetalle verbind het (op daardie tydstip 'n heeltemal nuwe gasheerverdedigingsmeganisme), virale las (oorspronklik gekenmerk deur kultuur), en kenmerkende opportunistiese infeksies, wat weerspieël die sentrale belang van CD4+ T-selle in die immuunrespons. Nieteenstaande verbeterings in die bestuur van opportunistiese infeksies, was infeksie met MIV-1 gewoonlik dodelike maande of jare na die verskyning van VIGS-bepalende simptome. Die erkenning dat verskeie verskillende klasse van middels wat op verskillende plekke in die virale lewensiklus werk, MIV-1-replikasie kan inhibeer, bly die belangrikste vooruitgang in hierdie veld, vir beide behandeling en voorkoming. Die uitdaging in globale gesondheid was om die regte antiretrovirale middels op die regte tyd by die regte mense te kry.

Antiretrovirale behandeling. Antiretrovirale middels is onderdrukkend en kan nie infeksie met MIV-1 genees nie. Antiretrovirale terapie het egter infeksie met MIV-1 verander van 'n byna eenvormige dodelike infeksie in 'n chroniese siekte. Inderdaad, die wydverspreide gebruik van antiretrovirale terapie in die VSA het gelei tot vinnige en merkwaardige afnames in morbiditeit en mortaliteit (75). Kort na die sukses van die eerste middel, azidothymidien (AZT), het dit egter duidelik geword dat die vermoë van MIV-1 om middelweerstandige mutante te genereer beteken dat terapie 'n kombinasie van middels sal vereis, wat uiteindelik na verwys word as HAART (hoogs aktief) antiretrovirale terapie ref. 76). HAART-kombinasies is ontwerp om die opkoms van dwelm-weerstandige mutante te vertraag en meer duursame virale onderdrukking moontlik te maak, maar dit bemoeilik ook behandeling. Daarbenewens lei staking van HAART tot vinnige verlies van virale onderdrukking (77) sowel as ander nadelige gesondheidsgevolge, insluitend verhoogde risiko van opportunistiese infeksies, kardiovaskulêre komplikasies en dood (78).

Ten spyte van die sukses van HAART in die VSA en Wes-Europa gedurende die laaste jare van die 20ste eeu, was daar aanvanklik min druk om die gebruik van HAART uit te brei na hulpbronarm omgewings waar die epidemie veel groter was. Die 2000 Internasionale VIGS-konferensie in Durban, Suid-Afrika, het 'n deurbraak in wêreldwye toegang tot HAART versnel. Kort voor die Durban-konferensie het UNAIDS en vyf groot farmaseutiese maatskappye 'n ooreenkoms aangekondig oor aansienlike verlagings in die prys van die antiretrovirale middels wat in HAART-kombinasies gebruik word vir die mins-ontwikkelde nasies van die wêreld, veral dié in Afrika suid van die Sahara (die Accelerating Access). Inisiatief). Hierdie ooreenkoms is in 2001 gevolg deur 'n Spesiale Sessie van die Verenigde Nasies se Algemene Vergadering (UNGASS) oor MIV/VIGS wat duidelik gestel het dat antiretrovirale behandeling 'n noodsaaklike komponent van die stryd teen MIV/VIGS is. Die WGO het daarna antiretrovirale middels op die lys van essensiële medisyne ingesluit en riglyne geformuleer vir die ontwikkeling van 'n openbare gesondheidsbenadering vir die behandeling van individue in hulpbronarm omgewings wat met MIV-1 besmet is (79).

Meer onlangs is nuwe en aansienlike befondsingsmeganismes gevestig om antiretrovirale terapie in hulpbronbeperkte omgewings aan te bied. Dit sluit in die Wêreldbank se Multi-Country MIV/VIGS-program (MAP), die Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria (GFATM), en die Amerikaanse president se noodplan vir vigsverligting (PEPFAR). Deur sy "3 by 5"-inisiatief het die WGO die ambisieuse teiken gestel om teen die einde van 2005 3 miljoen mense in hulpbronarm omgewings op HAART te hê (80). Alhoewel pryse van antiretrovirale middels aanhou daal het, deels as gevolg van generiese mededinging, het slegs 1,3 miljoen mense HAART aan die einde van 2005 ontvang en 2,0 miljoen teen die einde van 2006 (81). Ten spyte daarvan dat die teiken van die 3 by 5-inisiatief nie bereik is nie, was die opskaling in Afrika baie dramaties, en het gestyg van 100 000 mense wat HAART aan die einde van 2003 ontvang het tot 810 000 aan die einde van 2005 ( 81 ) en 1 340 000 (28% van diegene in onmiddellike nood) aan die einde van 2006 (81).

Formidabele struikelblokke bly vir universele toegang tot antiretrovirale terapie (hersien in ref. 82). In lande met 'n hoë voorkoms het die MIV/VIGS-epidemie nie net die eise aan 'n reeds onderbemande en wanfunksionele gesondheidsektor aansienlik verhoog nie, maar het die arbeidsmag verder in die gedrang gebring omdat baie gesondheidsorgwerkers met MIV-1 besmet is. Die tekorte aan dokters en verpleegsters lei tot die betrokkenheid van minder gekwalifiseerde gesondheidsorgwerkers en selfs gemeenskapslede by die lewering van sorg, so strategieë moet duidelik en eenvoudig wees. Gemeenskapsgebaseerde sorg is suksesvol gebaan in diverse, uitdagende omgewings, insluitend landelike gebiede en stedelike krotbuurte (83, 84) en verdien om verder ondersoek te word in ander streke.

Beperkings op antiretrovirale behandeling in hulpbron-arm omgewings. Die bestuur van MIV/VIGS verskil baie volgens streek, afhangende van finansiële hulpbronne en tegnologie. Byvoorbeeld, in hoë- en middelinkomstelande sluit pasiëntinligting altyd 'n CD4 + T-seltelling in (wat die omvang van siektevordering weerspieël), die bloedplasma virale lading (wat korreleer met die risiko en spoed van progressie), en selfs virale weerstandstoetsing (gebruik om aanvanklike terapie aan te pas en om terapie te verander in die geval van mislukking). In hulpbron-arm omgewings is selfs CD4 + T-sel-optelling egter nie altyd beskikbaar nie, wat beteken dat die besluit om antiretrovirale terapie te begin suiwer op kliniese kriteria gebaseer is. Daarom word antiretrovirale behandeling dikwels te laat in die loop van infeksie begin om hoë sterftesyfers te voorkom (85). Daarbenewens is pasiënte wat laat begin het met terapie meer geneig om 'n immuunrekonstitusie inflammatoriese sindroom (IRIS) te ly (86). Alhoewel IRIS onvolledig verstaan ​​word, blyk dit dat dit tydens vroeë herstel van gasheer se immuunverdediging as gevolg van HAART voorkom by sommige individue met chroniese opportunistiese infeksies (bv. tuberkulose en nie-tuberkulêre mikobakterieë en swamme) wat relatief asimptomaties was ten spyte van lae CD4 + T selgetalle en gevorderde MIV-siekte.

In lande met beperkte hulpbronne is die vermoë om plasma MIV-1 RNA-lading (pVL) te meet om die reaksie van 'n individu op behandeling te monitor selfs meer beperk as die vermoë om CD4 + T-selgetalle op te tel. Behandelingsmislukking word gewoonlik laat gediagnoseer, gebaseer op dalende getalle CD4+ T-selle en/of kliniese siekteprogressie. Aangesien dit gewoonlik weke of maande vroeër voorafgegaan word deur toenemende virale las, kan uitgebreide virale middelweerstandigheid ontwikkel teen die tyd dat behandelingsmislukking gediagnoseer word, en oordrag van middelweerstandige MIV-1 is in Afrika waargeneem (87). Daar is 'n groot behoefte aan die ontwikkeling van bekostigbare en eenvoudige CD4 + T-sel- en virusladingstoetse wat by alle sorgpunte gebruik kan word, insluitend die mees landelike hulpbron-arm omgewings (79-82).

Behandeling van individue wat met MIV-1 en Mycobacterium tuberculosis besmet is. Die toeval van infeksie met MIV-1 en TB in baie hulpbron-arm omgewings is besonder jammer (88). Wêreldwyd is 14 miljoen mense saam met MIV-1 en Mycobacterium tuberculosis, en TB het opgeduik as die grootste oorsaak van dood onder mense wat met MIV-1 besmet is in hulpbronbeperkte instellings (89). Deur vermindering in gasheerverdediging, verhoog infeksie met MIV-1 die risiko om latent te heraktiveer M. tuberkulose (90). Infeksie met MIV-1 verhoog ook die risiko van vinnige vordering tydens primêre M. tuberkulose infeksie en met daaropvolgende herinfeksie (91). TB kan die vordering na VIGS versnel deur immuunaktivering en word geassosieer met 'n hoër mortaliteit en korter oorlewing by persone wat MIV-1 positief is (92). Aktiewe TB by diegene met gevorderde MIV-1-infeksie is dikwels atipies en kan ekstrapulmonêre siekte insluit. Bakteriologiese diagnose kan uitdagend wees, aangesien die standaard sputumsmeertoets om pulmonale TB op te spoor, oor die algemeen minder as 50% sensitiwiteit het by pasiënte met gevorderde MIV-1, deels omdat sulke pasiënte minder geneig is om pulmonale kavitasies te ontwikkel (93).

Gepaardgaande behandeling van TB en infeksie met MIV-1 kan moeilik wees. In diegene met dubbele infeksies wat antiretrovirale behandeling begin by gevorderde stadiums van MIV-1-infeksie, is daar 'n hoë koers van IRIS, wat lei tot aansienlike vroeë morbiditeit en mortaliteit (86). Oorvleuelende dwelmtoksisiteite (94) en farmakologiese interaksies tussen anti-TB-middels en antiretrovirale middels vernou antiretrovirale behandelingskeuses in diegene wat gepaardgaande behandeling benodig (95). Die kwessie van die optimale aanvang van anti-TB en antiretrovirale terapie by pasiënte wat gelyktydig geïnfekteer is, bly 'n navorsingsprioriteit. Laastens, suksesvolle wêreldwye beheer van TB hang baie af van ons vermoë om MIV-1-infeksies te voorkom en te behandel.

Beperkings op terapie. Die spesifieke antiretrovirale terapie-keuses is beïnvloed deur 'n komplekse samestelling van oorwegings, en dwelmrantsoenering is nodig, selfs in die VSA. Beide koste en vrees vir dwelmtoksisiteit het die gebruik van HAART beperk, maar erkenning van die voordele van vroeëre terapie het gelei tot nuwe WGO-riglyne wat daarop dui dat terapie begin word wanneer CD4 + T-selgetalle onder 350 selle/mm 3 daal (81). Koste-oorwegings het ook gelei tot die wydverspreide gebruik van 'n generiese vaste-dosis HAART kombinasie van d4T/3TC/nevirapien (Triomune Cipla). Alhoewel die korttermynverdraagsaamheid van hierdie kombinasie oor die algemeen goed is, ontwikkel baie mense na 'n paar jaar van behandeling 'n ontsierende sindroom, wat na verwys word as lipodistrofie en word hoofsaaklik toegeskryf aan d4T (96). Daarbenewens kom MIV-1-weerstand teen d4T vinnig in baie lande na vore (87). Nuwe WGO-behandelingsriglyne beveel aan om weg te beweeg van d4T-bevattende HAART-regimes (81). Tweede-lyn antiretrovirale medisyne-regimes (gewoonlik gebaseer op middels wat die virale protease blokkeer) is egter selfs duurder, minder beskikbaar en moeiliker om te bestuur.

Antiretrovirale geneesmiddelkeuses in pediatriese bevolkings is selfs meer beperk, alhoewel vroeë terapie by besmette neonate lewensredding is, meer as 50% van besmette babas in lae-inkomstelande sterf gedurende die eerste twee lewensjare sonder terapie (97). Kinders, indien enigsins behandel, ontvang arbitrêre dosisse van (gebreekte) volwasse tablette (98), en behandelingsriglyne en doseringskedules het eers onlangs beskikbaar geword (99).

Ongeveer ses nuwe individue het met MIV-1 besmet geraak vir elke persoon wat in 2006 met HAART begin is (3, 100). In die afwesigheid van genesende terapie, vereis beheer van die MIV/VIGS-epidemie breë implementering van effektiewe en volhoubare voorkomingsmaatreëls. Alhoewel suksesvolle HAART blykbaar die oordrag van MIV-1 verminder (101), word ander metodes vereis om oordrag te voorkom, want die meeste individue wat met MIV-1 besmet is, is onbewus van hul status, en min ontvang eintlik HAART. Verder, aangesien daar gevind is dat geen enkele intervensie universeel effektief is om die oordrag van MIV-1 te voorkom nie, moet pakkette van spesifieke intervensies ontwerp word vir geografiese omgewings volgens die plaaslike oordragpatrone en risikogedrag (Figuur 1) (102, 103). . Tans het minder as een uit elke vyf persone met 'n aansienlike risiko van infeksie met MIV-1 in die ontwikkelende wêreld egter toegang tot basiese MIV-1-voorkomingsdienste (81, 82).

Voorkomingspogings kan in vier breë kategorieë verdeel word: dié wat aan MIV-1-negatiewe proefpersone aangebied word, veral dié in hoërisikogroepe dié wat aangebied word aan mense met ’n sterk waarskynlikheid van blootstelling aan MIV-1, maar voor sulke blootstelling dié wat kort daarna aan mense gebied word. blootstelling en dié wat aangebied word aan mense wat reeds besmet is (sekondêre voorkoming) (Figuur 4). Daarbenewens is effektiewe voorkomingstrategieë ontwikkel om moeder-tot-kind-oordrag van MIV-1-infeksie te verminder (104) en om bloedproduk-oordrag van MIV-1 te verminder deur die gebruik van sensitiewe en betroubare siftingsmetodes (105).

Geleenthede om infeksie met MIV-1 te voorkom. Voorkomingspogings kan in vier breë kategorieë verdeel word: dié wat aangebied word aan MIV-1-negatiewe proefpersone, veral dié in hoërisikogroepe (bv. die aanbod van manlike besnydenis, kondome) dié wat aangebied word aan mense met ’n sterk waarskynlikheid van onlangse blootstelling aan MIV-1 (bv. aktuele mikrobidoders, antiretrovirale pre-blootstelling profilakse [PrEP]) dié wat kort ná blootstelling aangebied word (bv. post-blootstelling profilakse [PEP]), en dié wat aangebied word aan mense wat reeds besmet is (sekondêre voorkoming, bv. die gebruik van antiretrovirale terapie virale lading te verminder).

Gedragsvoorkomingsmetodes. Gedragsintervensies was die eerste voorkomingsmetodes wat breedweg geïmplementeer is. Hierdie intervensies het gefokus op seksuele onthouding (106), vertraagde seksuele debuut, verminderde aantal seksmaats, roetine-kondoomgebruik en verminderde deel van naald of skoon naaldgebruik onder inspuitmiddelgebruikers (107). Studies van sommige enkele gedragsintervensies, soos slegs-onthoudingsprogramme in hoë-inkomstelande, het egter nie daarin geslaag om aansienlike voordeel op MIV-1-risikogedrag of biologiese uitkomste te toon nie (108). Verlagings in MIV-1 voorkoms in baie lande, insluitend die VSA, Australië, Brasilië, Thailand, Uganda, Kenia en Zimbabwe, is toegeskryf aan kombinasies van gedragsintervensiestrategieë (108).

Manlike besnydenis. Biologiese intervensies vir MIV-1-negatiewe vakke hou aansienlike belofte in (109). Drie onlangse gerandomiseerde, gekontroleerde kliniese proewe het die doeltreffendheid van volwasse manlike besnydenis getoon om vrou-tot-man-oordrag van MIV-1 met ongeveer 50%-60% te verminder (110-112). Omgekeerd (en miskien verbasend), het servikale diafragmas nie vir vroue betekenisvolle beskerming teen infeksie met MIV-1 gebied nie (113), maar die gebruik van diafragmas alleen, sonder gepaardgaande manlike kondoomgebruik, is nie geëvalueer nie. Oor die algemeen bied hierdie resultate insig in die verkryging van infeksie met MIV-1: vir mans blyk dit duidelik dat die voorhuid, veral die binneste mukosale oppervlak, 'n sleutelteiken vir MIV-1 (36) vir vroue is, die endokerviks is waarskynlik nie die enigste plek vir MIV-1-verkryging nie (113).

Behandeling van SOS'e. Alhoewel, soos hierbo bespreek, SOS'e goed beskryfde kofaktore is in die oordrag van MIV-1, wat MIV-1-negatiewe vakke meer vatbaar maak vir infeksie (13), kliniese studies wat ontwerp is om behandeling vir 'n SOS te gebruik om infeksie met MIV-1 te voorkom het inkonsekwente resultate verskaf (25, 114 – 118). Die verskille tussen hierdie proewe is uitputtend bespreek (117), en die resultate beklemtoon dat om voorkoming van infeksie met MIV-1-voordeel uit die behandeling van klassieke ulseratiewe en mukosale SOS'e te bereik, dit van kritieke belang is om die regte mense te behandel en die regte SOS'e op die regte tydstip. Byvoorbeeld, simptomatiese en asimptomatiese genitale HSV-2-infeksies word geglo om grootliks by te dra tot die verspreiding van MIV-1 (13, 27). Die gebruik van HSV-onderdrukkende terapie in MIV-1-negatiewe, HSV-2-positiewe individue kon egter nie 'n beduidende voordeel in twee groot kliniese proewe toon nie (118, 119). Nog 'n studie wat voltooiing nader, is ontwerp om vas te stel of chroniese onderdrukkende terapie vir HSV-2-sere in MIV-1/HSV-2-geïnfekteerde individue oordrag van MIV-1 na die MIV-1-negatiewe seksmaat verminder (120).

Entstowwe. 'n Entstof wat individue teen infeksie met MIV-1 beskerm, is nodig om die epidemie te stop, en dus is 'n absolute wêreldwye verbintenis tot hierdie doelwit gevestig (121).Pogings om 'n beskermende entstof te ontwikkel is egter ernstig benadeel deur 'n onvolledige begrip van beskermende MIV-1-immuniteit en die onvermoë om 'n voldoende kragtige immuunrespons teen MIV-1 te veroorsaak (122, 123). Tot op datum het twee entstofkandidate, 'n gp120-omhulsel-glikoproteïen-entstof (124) en 'n adenovirusvektor-entstof (125), in fase III kliniese proewe misluk. Prekliniese en vroeë kliniese data het egter voorgestel dat hierdie entstofkandidate beperkte potensiaal het om werklik infeksie te voorkom. Eksperimente met rhesus macaques met behulp van adenovirus vektor-entstowwe het nie eintlik beskerming teen infeksie met SIV getoon nie (41). Inteendeel, sommige besmette diere wat adenovirus-vektor-entstowwe ontvang het, het laer piek virale lading tydens akute infeksie en (verbygaande) laer virale konsentrasies by stelpunt getoon (41). Geen soortgelyke effekte is egter waargeneem in 'n menslike proef met 'n adenovirusvektor-entstof nie. Daar was 'n nie-beduidende neiging tot groter risiko vir die verkryging van MIV-1 in vakke wat die entstof ontvang het (125), veral in vakke met hoër konsentrasies van teenliggaampies gerig op die adenovirus vektor. Tans glo baie ondersoekers dat 'n MIV-1-entstof wat in staat is om infeksie te voorkom, waarskynlik die generering van neutraliserende of ander beskermende teenliggaampies sal vereis (122, 123), en so 'n entstof sal waarskynlik nie vir baie jare beskikbaar wees nie.

Mikrobidoders. Nie-entstof biologiese intervensies wat ontwerp is om infeksie met MIV-1 na blootstelling aan die virus te voorkom, sluit aktuele mikrobidoders in. Veelvuldige eerste-generasie mikrobidoders (nonoxynol-9, sellulosesulfaat en C31G [SAVVY]) kon egter nie in kliniese proewe beskerm nie (126-129). Inderdaad, hierdie vroeë mikrobidoders het gelyk of hulle die risiko van infeksie verhoog, miskien deur subkliniese irritasie van die mukosa. Studies om doeltreffendheid van antiretrovirale-bevattende aktuele mikrobidoders te evalueer word tans geïmplementeer (109).

Antivirale middels. Miskien is die grootste opwinding gegenereer deur die gebruik van antiretrovirale terapie vir voorkoming, as 'n aktuele mikrododer of as 'n voor- of na-blootstelling orale profilakse om die verkryging van MIV-1 te voorkom. Die aanneemlikheid van hierdie benadering is gebaseer op die suksesvolle gebruik van antiretrovirale terapie om moeder-na-kind-oordrag te voorkom (verwys. 104 en hieronder in detail bespreek) en van 'n reeks diere-eksperimente (130). Daar is aangetoon dat daagliks s.c. toediening van 'n kombinasie van die antivirale middels tenofovir en emtricitabine aan rhesus macaques het volledige beskerming teen 14 weeklikse blootstellings aan aap MIV (SHIV) verskaf, en 'n orale kombinasie van hierdie middels het gedeeltelike beskerming gebied (130). Omgekeerd het tenofovir alleen vertraag maar nie infeksie met SHIV in hierdie eksperimente verhoed nie.

Om hierdie resultate van diere- na menslike terapie om te skakel, is kliniese proewe aan die gang om te verseker dat MIV-1-negatiewe proefpersone veilig antiretrovirale middels kan ontvang en bepaal of infeksie met MIV-1 in hoërisiko-vakke afgeweer kan word. 'n Opsomming van deurlopende proewe word in Tabel 2 (131) verskaf. Een proef wat die veiligheid van tenofovir demonstreer by vroue met 'n hoë risiko om met MIV-1 in Afrika besmet te word, is voltooi, maar die studie het nie die statistiese krag gehad om die doeltreffendheid van die regimen vir die voorkoming van infeksie met MIV-1 te bepaal nie (132). . Proewe van antivirale middels vir voorkoming het egter bewys moeilik om te voltooi vir wetenskaplike, logistieke en politieke redes (133, 134).

Deurlopende kliniese proewe om die doeltreffendheid van oraal toegediende antiretrovirale middels te bepaal in die voorkoming van die verkryging van infeksie met MIV-1

Voorkoming van moeder-na-kind-oordrag tydens swangerskap, bevalling en borsvoeding (waar oordrag in 20%–45% van gevalle plaasvind sonder 'n intervensie) was tot dusver die suksesvolste MIV-1-voorkomingsintervensie (11, 135, 136), veral in ontwikkelde lande, waar neonatale infeksies feitlik uitgeskakel is deur roetine-gebruik van HAART tydens swangerskap en aflewering (135) en waar borsvoeding kan veilig vervang word met baba formule voeding. Daarbenewens is die gebruik van betroubare voorbehoedmiddels 'n ander effektiewe manier om neonatale infeksies te voorkom wat voortspruit uit onbedoelde swangerskappe by vroue wat MIV-1-positief is (137). Ongelukkig het slegs 11% van swanger vroue in die ontwikkelende wêreld toegang tot effektiewe MIV-1-voorkomingsdienste (99) en betroubare voorbehoedmiddels (137).

Pogings om toegang tot antivirale profilakse vir vertikale (ma-tot-kind) oordrag van MIV-1 te optimaliseer, beklemtoon die uitdagings wat verband hou met MIV-1-voorkoming in hulpbronarm omgewings. Enkel-dosis nevirapien by aflewering was die gewildste middel vir peripartum profilakse omdat dit maklik is om toe te dien en 'n goed gedokumenteerde voordeel het (138). Enkel-dosis nevirapien bied egter nie soveel beskerming as meer komplekse regimes nie. Verder is nevirapien weerstand waargeneem in 'n aansienlike aantal moeders en babas wat behandeling ontvang het (139, 140), vermoedelik omdat die lang halfleeftyd van die middel MIV-1 aansienlike blootstelling aan 'n subterapeutiese konsentrasie van die middel gee en onvolledig virale onderdrukking laat die keuse van middelweerstandige MIV-1-variante toe. Nevirapien-weerstand wat na die gebruik daarvan in profilakse tydens swangerskap na vore kom, kan die daaropvolgende gebruik van hierdie middel vir behandeling benadeel (141). Strategieë is dringend nodig om toegang tot en die voordele van antivirale profilakse vir vroue wat swanger en neonate is, grootliks uit te brei en te maksimeer (142).

Soos hierbo aangedui, vind MIV-1-oordraggebeure plaas van mense met akute, gevestigde en laat infeksie. Infeksie kan die gevolg wees van mense wat nie hul MIV-1-status ken nie en van diegene wat aanhou met riskante seksuele gedrag ten spyte van kennis van onderliggende MIV-1-infeksie. Groot wêreldwye toetspogings kan diegene wat positief toets help om hul persoonlike gesondheid beter te beskerm en die verspreiding van die infeksie te vermy. Biologiese, ekologiese en waarnemingsdata (101) dui daarop dat besmette vakke wat HAART ontvang, baie minder aansteeklik gemaak word (143). Op 'n bevolkingsvlak, hoe laer die virale las, hoe minder is die verwagte verspreiding van MIV-1 (144). Dit is egter nie duidelik of die MIV-1-voorkomingsvoordele van HAART vir 'n individu of bevolking volgehou kan word nie, en of hulle openbare gesondheidsrelevansie kan bereik (101). Mees onlangs het 'n Switserse MIV-1-adviesgroep riglyne gegenereer om te probeer om dokters te help om pasiënte te adviseer oor die potensiële voorkomingsvoordele van antiretrovirale terapie, 'n besluit wat groot kontroversie veroorsaak het (145).

Nou, 28 jaar nadat MIV/VIGS die eerste keer erken is, het ons merkwaardige insig in MIV-1 gekry (146). Sulke inligting het gelei tot suksesvolle behandelings wat MIV-1-verwante mortaliteit en morbiditeit dramaties verminder het en wat moeder-tot-kind-oordrag van MIV-1 voorkom. Ons het die kritieke belangrikheid van die huwelik met behandeling en voorkomingspogings erken (147, 148), die aansienlike belofte van nie-entstofvoorkomingspogings waargeneem, en, soos beklemtoon in hierdie verslag, het subtiele maar belangrike verskille in die verspreiding en biologie van MIV- 1 in verskillende wêrelddele wat dalk kan help om streeksverskille in MIV-1 voorkoms en oorlewing te verduidelik.

Ten spyte van hierdie vooruitgang bly aansienlike (en in sommige gevalle enorme) probleme voort. Eerstens bly toegang tot en benutting van effektiewe intervensies beperk, veral in die ontwikkelende wêreld. Tweedens, ons het geen manier geïdentifiseer om infeksie met MIV-1 te genees nie, hoofsaaklik gestuit deur ons onvermoë om 'n "latente poel" van selle uit te skakel waarin die MIV-1-genoom in die gasheergenoom geïntegreer is. Laastens het ons net min vordering gemaak met die ontwikkeling van MIV-1-entstof gegewe ons onvolledige begrip van immuniteit teen MIV-1-infeksie en induksie van kragtige beskermende immuunresponse.

Hierdie oorsig is ontwerp om die vordering wat tot dusver gemaak is, te identifiseer en om die uitdagings wat ons in die gesig staar te beklemtoon. 'n Hele generasie klinici, biologiese wetenskaplikes en sosiale wetenskaplikes het hul lewens daaraan gewy om die biologie van MIV-oordrag en patogenese te verstaan ​​en om maniere te ontwikkel om die pandemie te onderbreek. Die grondslag wat deur hierdie individue gelê is, lê die verhoog vir die volgende generasie ondersoekers, wat geen ander keuse het as om met die grootste dringendheid vorentoe te beweeg nie.

Die skrywers wil Lisa Chensvold en Christopher Hurt (albei by die Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill) bedank vir hul bystand met die voorbereiding van hierdie manuskrip en Angela Kashuba vir hulp met die voorbereiding van Figuur 4.

Nie-standaard afkortings wat gebruik word: HAART, hoogs aktiewe antiretrovirale terapie HSV-2, herpes simplex virus-2 IRIS, immuunrekonstitusie inflammatoriese sindroom LTNP, langtermyn nie-progressor MSM, mans wat seks het met mans PDC, plasmasitoïed DC STD, seksueel oordraagbare siekte TB, tuberkulose.

Konflik van belange: Die skrywers het verklaar dat geen botsing van belange bestaan ​​nie.

Verwysingsinligting: J. Clin. Belê.118:1244–1254 (2008). doi:10.1172/JCI34706.


Abstrak

Driedimensionele molekulêre strukture kan gedetailleerde inligting oor biologiese meganismes verskaf en, vir gevalle waar die molekulêre funksie menslike gesondheid beïnvloed, kan dit aansienlik help met die ontwikkeling van terapeutiese intervensies. Vir byna 25 jaar is sleutelkomponente van die lentivirus MIV-1, insluitend die omhulselglikoproteïene, die kapsied en die replikasie-ensieme omgekeerde transkriptase, integrase en protease, tot byna atoomskaal resolusie ondersoek. Boonop het strukturele ontledings van die interaksies tussen virale en gasheerselkomponente sleutelinsigte in die meganismes van virale toetrede, chromosomale integrasie, transkripsie en uitgang van selle opgelewer. Hier hersien ons onlangse vooruitgang in MIV-1 strukturele biologie, met die fokus op die molekulêre meganismes van virale replikasie en op die ontwikkeling van nuwe terapeutiese middels.

MIV-1 het ontstaan ​​deur verskeie onafhanklike soönotiese oordragte van ape-immuniteitsgebrekvirusse gedurende die afgelope eeu 1,2,3. Vandag besmet MIV-1, saam met sy minder wydverspreide neef MIV-2, meer as 30 miljoen mense wêreldwyd. Beide virusse behoort aan die Retroviridae, 'n virale familie wat talle letsels van antieke infeksies in soogdiergenome gelaat het, inderdaad, verlate retrovirale volgordes maak soveel as 8% van ons 'eie' DNA uit 4 . Die evolusionêre sukses van hierdie familie is in teenstelling met sy misleidende eenvoud: MIV-1 kan mense aanhoudend besmet deur die aangebore en aanpasbare immuunstelsels te ondermyn, ten spyte daarvan dat dit slegs 15 volwasse proteïene kodeer. Virale replikasie op sellulêre vlak verloop deur 'n reeks stappe wat begin wanneer 'n virus produktief seloppervlakreseptore betrek en eindig wanneer ontluikende deeltjies in aansteeklike virions verouder (Fig. 1). Tydens hierdie proses ontgin MIV-1 'n magdom sellulêre faktore om te repliseer, terwyl gasheerbeperkingsfaktore veg om hierdie replikasie te onderdruk5,6. Die hoofstroom hoogs aktiewe antiretrovirale terapie (HAART) dwelm-cocktails wat hoofsaaklik gebruik word om die omgekeerde transkriptase (RT) en protease (PR) ensieme te teiken, onderdruk kragtig virale vragte en transmissietempo's, maar komplikasies kan ontstaan ​​as gevolg van saamgestelde toksisiteit en die opkoms van weerstandbiedende stamme. (Kassie 1). Vooruitgang in strukturele biologie kan die ontwikkeling van volgende generasie verbindings aanhelp wat aktief is teen voorheen ontginde teikens, en kan ook help om nuwe geneesmiddelteikens te definieer en die doeltreffendheid van inentingstrategieë te bevorder. Hierdie oorsig gaan stapsgewys voort deur die MIV-1-replikasiesiklus, en beklemtoon die impak wat groot strukturele biologie-vooruitgang op ons begrip van virale groei en op die ontwikkeling van nuwe antiretrovirale terapieë gehad het.

Daardie gasheerproteïene wat 'n rol in die replikasiesiklus speel en in die teks bespreek word, word aangedui. Die infeksie begin wanneer die omhulsel (Env) glikoproteïen spykers die reseptor CD4 en die membraan-omspannende ko-reseptor CC-chemokien reseptor 5 (CCR5) (stap 1) betrek, wat lei tot samesmelting van die virale en sellulêre membrane en toegang van die virale deeltjie in die sel in (stap 2). Gedeeltelike kerndop-ontdekking (stap 3) vergemaklik omgekeerde transkripsie (stap 4), wat op sy beurt die voor-integrasiekompleks (PIC) lewer. Na invoer in die selkern (stap 5), orkestreer PIC-geassosieerde integrase die vorming van die geïntegreerde provirus, aangehelp deur die gasheer-chromatien-bindende proteïenlens epiteel-afgeleide groeifaktor (LEDGF) (stap 6). Provirale transkripsie (stap 7), bemiddel deur gasheer-RNA-polimerase II (RNA Pol II) en positiewe transkripsie-verlengingsfaktor b (P-TEFb), lewer virale mRNA's van verskillende groottes, waarvan die grootste energie-afhanklike uitvoer vereis om die kern te verlaat via gasheerproteïen CRM1 (stap 8). mRNA's dien as sjablone vir proteïenproduksie (stap 9), en genoomlengte-RNA word in virale deeltjies met proteïenkomponente geïnkorporeer (stap 10). Virale-deeltjie-bot (stap 11) en vrystelling (stap 12) uit die sel word bemiddel deur ESCRT (endosomale sorteerkompleks benodig vir vervoer) komplekse en ALIX en word vergesel of binnekort gevolg deur protease-gemedieerde rypwording (stap 13) om 'n aansteeklike virale deeltjie. Elke stap in die MIV-1 lewensiklus is 'n potensiële teiken vir antivirale intervensie 165 die plekke van werking van kliniese inhibeerders (wit boksies) en sellulêre beperkingsfaktore (blou boksies) word aangedui. INSTI, integrase string oordrag inhibeerder LTR, lang terminale herhaal NNRTI, nie-nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerder NRTI, nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerder.

Die MIV-1-omhulselpunte bestaan ​​uit trimere van nie-kovalent gekoppelde heterodimere wat bestaan ​​uit die oppervlak glikoproteïen gp120 en die transmembraan glikoproteïen gp41 (Verwysings 7, 8, 9). Wanneer dit geaktiveer word, begin hierdie spykers 'n kaskade van konformasieveranderinge wat uitloop op samesmelting tussen die virale en gasheerselmembrane en vrystelling van die virale kern in die sitoplasma. MIV-1 infekteer hoofsaaklik CD4+ T-selle en makrofage. 'n Aanvanklike interaksie tussen gp120 en die oppervlakreseptor CD4 veroorsaak die vorming van 'n oorbruggingsvel tussen die binne- en buitedomeine van die gp120-monomeer, wat die bindingsplek vir 'n tweede seloppervlakmolekule blootstel, tipies CC-chemokienreseptor 5 (CCR5) 10, 11,12 (Fig. 1, stap 1). Betrokkenheid van hierdie ko-reseptor lei tot die invoeging van die samesmeltingpeptied, geleë by die aminoterminus van gp41, in die selmembraan. Hierdie gebeurtenis veroorsaak beduidende herrangskikkings van die getrimeriseerde amino- en karboksie-terminale heptad-herhalingsreekse binne gp41, die vorming van 'n sesheliks-haarnaaldstruktuur en die aanstelling en samesmelting van die virale en gasheerselmembrane 13,14,15 (Fig. 1) , stap 2).

Aanvanklike krio-elektron tomografie studies het deurslaggewende blik op die MIV-1-omhulsel en sy gepaardgaande konformasie-buigsaamheid 7,8 verskaf, hoewel die lae-resolusie-modelle wat gegenereer is, baie sleutelaspekte van die inheemse struktuur onopgelos gelaat het 9,16,17. Hoër-resolusie kristallografiese studies met behulp van gemanipuleerde MIV-1-glikoproteïenkonstrukte was instrumenteel in die ontwikkeling van intree-inhibeerders en om die meganistiese basis van virusneutralisasie deur teenliggaampies toe te lig. Onlangse studies het die opvallende buigsaamheid van die kern gp120-struktuur uitgelig, wat uiterste konformasieveranderinge na CD4-betrokkenheid moontlik maak sonder om die interaksie met gp41 te destabiliseer (Verwysings 12, 18). CD4 bind gp120 by 'n depressie wat tussen die binne- en buitenste domeine gevorm word, waar die CD4-residu Phe43 'n hidrofobiese holte 10 gedeeltelik vul (Fig. 2a). Klein molekules wat ontwerp is om te bind en verder uit te brei in hierdie sak vertoon antivirale aktiwiteit dus, die verhoging van die affiniteit van sulke molekules vir gp120 kan lei tot die ontwikkeling van klinies bruikbare inhibeerders 19 .

a | Die struktuur van die MIV-1 glikoproteïen gp120 in kompleks met sellulêre CD4 (Protein Data Bank (PDB) toetreding 3JWD). Slegs immunoglobulienagtige domein 1 (D1) van CD4 word getoon die Phe43-syketting word as stokke uitgebeeld. b | Die VRC01-teenliggaam-gp120-ko-kristalstruktuur (PDB-toetreding 3NGB), georiënteerd soos gedeeltelik a. Slegs die veranderlike domeine van die swaar (VH) en lig (VL) kettings van die teenliggaam word getoon.

Die meeste teenliggaampies wat teen gp120 gerig is, is stamspesifiek en versuim om die virus te neutraliseer. Verskeie groepe het egter onlangs pasiënt-afgeleide gp120-reaktiewe teenliggaampies met breë MIV-1-neutralisasie-aktiwiteit 20,21,22,23,24 beskryf. Een groep het veral 'n struktuurgebaseerde benadering gevolg om die CD4-gebonde konformasie van gp120 te stabiliseer deur gebruik te maak van disulfiedbindings, en sy oppervlak herontwerp om posisies wat buite die CD4-bindingsplek 21,22 is, te masker. Deur een so 'n konstruk soos lokaas en perifere mononukleêre selle van pasiënte met VIGS te gebruik, het hulle B-selklone geïsoleer wat teenliggaampies met merkwaardige breë neutraliserende aktiwiteit geproduseer het. Strukturele karakterisering van hierdie teenliggaampies het aan die lig gebring dat, wanneer gebind aan gp120, die swaar kettings van die immunoglobuliene CD4 naboots (Fig. 2a, b), met hul epitope wat amper presies die primêre CD4-bindingsplek op gp120 oorvleuel (Refs 22, 25). Hierdie resultate definieer die strukturele basis vir MIV-1-neutralisasie deur teenliggaampies wat die CD4-bindingsplek betrek. Interessant genoeg is immunoglobuliene wat uit die sera van verskillende skenkers geïsoleer is met behulp van die heroppervlakte gp120 konstruk afgelei van dieselfde voorloper swaarketting geen (IGHV1-2*02), wat daarna uitgebreide affiniteitsrypwording 21,22,25 ondergaan het. Die vereiste vir uitgebreide somatiese mutasie om virale neutralisasie 21,22 te bereik, kan 'n uitdaging vir die eksperimentele ontlokking van sulke teenliggaampies inhou. Die onlangse ontdekking van hoogs kragtige gp120-bindende teenliggaampies met alternatiewe wyses van werking dui egter daarop dat daar verskeie genetiese weë is om kruisklade MIV-1-neutralisasie 20,23,24 te bereik. Hierdie resultate behoort pogings aan te moedig om immunogene te ontwerp wat humorale immuniteit vir inentingsdoeleindes ontlok.

Peptiede afgelei van gp41 N-terminaal 26 of C-terminaal 27 volgordes, wat die vorming van die ses-heliks bundel en dus membraanfusie ontwrig, besit kragtige antivirale aktiwiteit. Enfuvirtide, 'n peptied gebaseer op die C-terminale volgorde, is in 2003 as Fuzeon (Roche) gelisensieer, alhoewel die vereiste vir twee keer-daaglikse inspuitings gekombineer met die gereelde voorkoms van weerstandsmutasies in gp41 die bruikbaarheid daarvan beperk het. D-peptiede wat 'n sak aan die basis van die gp41 N-terminale heliese struktuur teiken, is ook kragtige antivirale middels en kan sommige van die beperkings wat met Fuzeon gebruik 28 verband hou, oorkom.

Gebeurtenisse na-inskrywing: ontdekking tot integrasie

Die MIV-kern, wat die replikasie-ensieme RT en integrase (IN) sowel as die virale genomiese RNA huisves, word omhul deur 'n keëlvormige dop 29 wat uit die virale kapsied (CA) proteïen bestaan.Onlangse werk het die interaksies wat tussen individuele CA-molekules voorkom en onderliggend aan die strukturele integriteit en funksionaliteit van die beskermende dop 30,31,32 geopenbaar.

Ontdek. Gedeeltelike CA dop ontbinding, wat nodig is vir omgekeerde transkripsie 33,34, is 'n onlangs geverifieerde terapeutiese teiken 35 (Fig. 1, stap 3). Verder blyk dit dat die onderliggende kenmerke van die saamgestelde dop sy geneigdheid om te ontdek 32 te bepaal. CA, wat onafhanklik gevoude N-terminale en C-terminale domeine (NTD en CTD, onderskeidelik) bestaan ​​wat deur 'n buigsame skakelaar 36,37 verbind is, kan saamgevoeg word in ringstrukture wat vyf of ses protomere 31,32 bevat (Fig. 3a,b) . Die ringe trek verder saam om 'n fullereenagtige keël te vorm wat hoofsaaklik uit heksamere saamgestel is, maar ook sewe pentamere aan die wye punt en vyf aan die smal punt bevat. Hierdie rangskikking produseer vormdeklinasies 33,38 (Fig. 3c), en die buigsaamheid van intramolekulêre NTD-CTD en intermolekulêre CTD-CTD-interaksies dra verder by tot die kromming van die doprooster 30,32 (Fig. 3a,b). Die hoë konsentrasie van pentameriese deklinasies wat aan die nou punt van die keël verwag word, kan ook dien om ontdekking 32 te inisieer.

a | Die kristalstruktuur van die heksameriese vollengte MIV-1 kapsied (CA) proteïensamestelling (Protein Data Bank (PDB) toetreding 3H47). Individuele subeenhede word volgens ketting gekleur, met die amino- en karboksie-terminale domeine (NTD en CTD, onderskeidelik) van elke subeenheid aangedui. b | Die kristalstruktuur van die pentameriese vollengte MIV-1 CA-samestelling (PDB-toetreding 3P05). c | Stereo-aansig van die model vir die volledige MIV-1-kapsied, gebaseer op die kristalstrukture 32 . NTD's van die heksameriese en pentameriese CA-eenhede word onderskeidelik in blou en geel getoon, CTD's is onderskeidelik groen. d | Die MIV-1 CA NTD in kompleks met PF-3450074 (PDB-toetreding 2XDE). Die oriëntasie is 'n 100° rotasie in vergelyking met die blou NTD gedeeltelik a. Residu wat deurslaggewend is vir PF-3450074-binding, soos geopenbaar deur weerstandsmutasies 44, word aangedui.

TRIM5α, 'n kragtige MIV-1-beperkingsfaktor geïsoleer van rhesus macaques 39, herken die saamgestelde CA-struktuur om ontdekking 40 te versnel en aangebore immuun seinpaaie 41 te aktiveer. 'n Vervanging van die N-terminale RING-domein van rhesus TRIM5α met dié van die verwante menslike proteïen TRIM21 het 'n chimaera opgelewer wat vatbaar was vir rekombinante tegnieke 42 . Die hibriede konstruk het tweedimensionele heksameriese kristallyne skikkings gevorm in die teenwoordigheid van 'n hoër-orde sesvoudige rooster van MIV-1 CA 43. Sulke CA-getempleerde multimerisasie kan funksionele MIV-1-beperking deur rhesus TRIM5α onderlê deur 'n patroonherkenningsmeganisme, 'n algemene kenmerk van ander komponente van die aangebore immuunstelsel 41 . Stimulering van voortydige ontdekking kan ook 'n nuttige terapeutiese benadering wees, byvoorbeeld, PF-3450074, 'n kleinmolekule-inhibeerder van MIV-1-replikasie wat aan 'n sak binne die NTD van CA bind (Fig. 3d), kan werk deur voortydige ontdekking te veroorsaak. deur destabilisering van CA-CA-interaksies 35,44.

Virale DNA sintese. Omgekeerde transkripsie en integrasie van die resulterende lineêre virale DNA-molekule in 'n gasheerselchromosoom vind plaas binne die konteks van nukleoproteïenkompleksstrukture wat van die virale kern afgelei is (Fig. 1, stappe 4-6). Hoë-resolusie MIV-1 RT strukture is beskikbaar vir 'n aantal jare, met aanvanklike dwelm- en nukleïensuur sjabloon-gebonde kristalstrukture wat byna twee dekades gelede gerapporteer is 45,46.

MIV-1 RT is 'n heterodimeer saamgestel uit p66 en p51 subeenhede, met p66 wat twee funksionele aktiewe plekke huisves: 'n N-terminale RNA- en DNA-afhanklike DNA-polimerase en 'n C-terminale RNase H wat die RNA-komponent van RNA-DNA verteer basters. Die polimerase-domein lyk soos 'n regterhand met vier subdomeine: vingers, duim, palm en verbinding 45,46,47,48 (Fig. 4a). Tydens DNA-polimerisasie aktiveer Mg 2+-katione wat deur die katalitiese residue Asp110, Asp185 en Asp186 vanaf die palm-subdomein gekoördineer word die DNA-primer 3'-hidroksielgroep en stabiliseer die hipotetiese vyfwaardige α-fosfor-tussentoestand binne die substraat 2′′′-deoksyribonucleosied -trifosfaat (dNTP), wat die nukleotied in die groeiende DNA-ketting inkorporeer en vrye pirofosfaat 48 vrystel (Fig. 4b).

a | Oorsig van die MIV-1 omgekeerde transkriptase (RT) – sjabloon-primer kompleks (Protein Data Bank (PDB) toetreding 1RTD). Die subdomeine van die aktiewe RT-subeenheid word aangedui (die vingers, duim, palm en verbindingsdomeine van die amino-terminale polimerase, en die RNase H-domein by die karboksielterminus) p51 is die onaktiewe RT-subeenheid. Die struktuur bevat 'n gebonde molekule van dTTP (getoon as stokke) in die aktiewe plek. Grys ​​sfere is Mg 2+ ione. b | Close-up van die RT-aktiewe webwerf (PDB-toetreding as gedeeltelik a) en DNA-polimerisasie. Die 3'-hidroksielgroep, afwesig in die oorspronklike struktuur 48, word bygevoeg vir illustrasiedoeleindes. Die rigting van nukleofiele aanval word deur 'n stippelpyl aangedui. Die primer, dTTP, Met184 (waarvan mutasie weerstand teen oksatiolaan-bevattende inhibeerders tot gevolg het), die katalitiese residue en die vertrekkende pirofosfaatgroep (PP)i) word as stokke getoon. RT-kettings is gekleur soos gedeeltelik a. c | Stereo-aansig van die ATP-bindende sak in 3'-azido-3'-deoksitimidien (AZT)-weerstandige MIV-1 RT (PDB-toetreding 3KLE). Die uitsnyproduk (AZT–adenosientetrafosfaat (AZTppppA′)) word as stokke getoon, met koolstofatome in grys. Proteïenkettings is semi-deursigtige oppervlaktes (kleur soos gedeeltelik a) residue wat by AZT-weerstand geïmpliseer word, word aangedui. d | Stereo-aansig van TMC-278 (rilpivirien getoon as stokke met koolstofatome in grys) gebind aan MIV-1 RT (PDB-toetreding 2ZD1). RT-reste wat die bindingsak vir die nie-nukleosied RT-inhibeerder vorm, word aangedui.

Twee klasse antivirale middel, nukleosied- en nie-nukleosied-RT-inhibeerders (NRTI's en NNRTI's, onderskeidelik), inhibeer DNA-polimerisasie en is kernkomponente van HAART (Kassie 1). Na fosforilering in geïnfekteerde selle, boots NRTI's natuurlike dNTP's na en word deur RT in die virale DNA geïnkorporeer. Omdat hulle nie die 3'-hidroksielgroep het wat nodig is vir inkorporering van die daaropvolgende nukleotied, tree NRTI's op as kettingtermineerders, en virale weerstand teen sommige van hierdie klein molekules vind plaas deur middel van geneesmiddeluitsluitingsmeganismes. Byvoorbeeld, mutasies van Met184 (na Val of Ile) verhinder selektief die binding van oksatiolaan-bevattende inhibeerders soos 3TC (2',3'-dideoxy-3'-tiacytidine) oor dNTP's met normale deoksiribose ringe 48,49 (Fig. 4b). Weerstand teen 3'-azido-3'-deoksitimidien (AZT) en ander timidien-analoë het navorsers egter vir 'n geruime tyd verwar: onverklaarbaar inkorporeer die mutante RT van AZT-weerstandige virusstamme AZT monofosfaat doeltreffend in die virale DNA 50 . In plaas daarvan om inkorporasie te voorkom, het die mutante ensiem die vermoë ontwikkel om die geïnkorporeerde geneesmiddel uit die primerstring te verwyder. Merkwaardig genoeg bereik RT dit deur ATP as 'n pirofosfaatskenker te gebruik om die geïnkorporeerde middel in die vorm van 'n AZT-adenosientetrafosfaataddukt uit te sny, wat 'n aktiewe 3'-hidroksiel-primerterminus regenereer in 'n reaksie wat meganisties gelykstaande is aan die omkering van die polimerisasie stap 51,52 . Onlangse strukturele ontledings het aan die lig gebring dat die AZT-weerstandsmutasies Lys70Arg, Thr215Tyr en Lys219Gln 'n optimale ATP-bindingsplek tussen die vingers en palm-subdomeine van RT skep om die eksisiereaksie 53 te bevorder (Fig. 4c).

NNRTI's is allosteriese inhibeerders wat die vorming van 'n buigsame bindingsak veroorsaak deur groot konformasieveranderinge wat Tyr181, Tyr188 en die primer greep (residu 227-235 binne die palm subdomein) 45,54,55 (Fig. 4d) behels. Die meganistiese basis van inhibisie kan wees as gevolg van verplasing van die primer greep 56 of die drie-stringed β-vel wat die katalitiese triade 55,57 bevat. Stapeling interaksies tussen die aromatiese sykettings van Tyr181 en Tyr188 en eerste generasie NNRTI's soos nevirapien dra aansienlik by tot geneesmiddelbinding 45, terwyl die gepaardgaande mutasies weerstand verleen as gevolg van verlies aan aromatiese chemie 58 . Lys103Asn word ook wyd geassosieer met NNRTI-weerstand, en die Asn103-Tyr188-interaksie in die mutante RT blyk die beweging van Tyr188 wat nodig is vir geneesmiddelbinding 59,60 te beperk. Die meer onlangs ontwikkelde diarylpyrimidine NNRTI's, TMC-125 (ook bekend as etravirine) en TMC-278 (ook bekend as rilpivirine), behou sterkte in die gesig van eerstegenerasie NNRTI-weerstandsmutasies omdat hul inherente buigsaamheid aansienlik bydra tot hoë-affiniteitsbinding na die mutant RT 61 (Fig. 4d).

Omgekeerde transkripsie word geïnhibeer deur die sellulêre beperkingsfaktor APOBEC3G, 'n virion-geïnkorporeerde sitidien-deaminase wat verlenging 62,63 belemmer en ontluikende sitidiene in virale cDNA omskakel na uracils 64,65,66. In reaksie hierop gebruik MIV-1 'n teenmaatreël, die proteïen Vif, wat die inkorporering van APOBEC3G antagoniseer deur daaraan te bind en die afbraak daarvan in virusproduserende selle 67,68 te veroorsaak. Sulke waarnemings beklemtoon die belangrikheid van die Vif-APOBEC3G-nexus vir antivirale geneesmiddelontwikkeling, en klein molekules wat Vif-gemedieerde afbraak van APOBEC3G beperk, en MIV-1-infeksie inhibeer, is 69,70 beskryf.

APOBEC3G huisves twee verwante domeine, wat elk sitidien-deaminase-motiewe bevat, die NTD bemiddel virion-inkorporasie, terwyl die CTD 'n funksionele deaminase 71,72,73 is. Verskeie strukture van die CTD, afgelei van KMR 74,75,76 en X-straalkristallografie 77,78, het 'n vyfstrengige β-vel getoon wat met ses helikse vermeng is, met behoue ​​elemente van die katalitiese sink-koördinasiemotief - (H/C) )XEX23–28PCX2C — bygedra deur 'n paar α-helikse. Hierdie resultate gee 'n belangrike blik op die meganisme van MIV-deaminering, alhoewel bykomende strukture wat die NTD en veral die enkelstring DNA-substraat inkorporeer 'n meer volledige prentjie van katalise sal openbaar. Strukture wat Vif insluit, behoort die ontwikkeling van nuwe antivirale verbindings verder te help.

Integrasie. Die virale ensiem IN besit twee katalitiese aktiwiteite: 3′-prosessering en DNA-string-oordrag. Elke punt van die MIV-1 DNA lang terminale herhaling (LTR) word gesplits langs die onveranderlike dinukleotiedvolgorde d(C-A), wat ingeboude 3'-termini onthul. IN gebruik dan die 3'-hidroksiele om chromosomale DNA-stringe oor 'n hoofgroef te sny terwyl die virale DNA-punte met die teiken-DNS 5'-fosfate verbind word. Gasheerensieme voltooi die integrasieproses deur die enkelstring-gapings wat aan die onverbonde virale DNA 5'-punte grens te herstel, wat lei tot die vestiging van 'n stabiele provirus (Fig. 1, stap 6). IN-gemedieerde omkering van integrasie is onmoontlik, alhoewel seldsame gevalle van sel-gemedieerde homoloë rekombinasie oor die LTR's provirale DNA kan uitsny, wat 'n enkele kopie van die LTR agter 79 laat. Plekspesifieke rekombinases kan op soortgelyke wyse gemanipuleer word om die MIV-1 provirus uit te sny ex vivo 80 , hoewel sulke benaderings blykbaar ver van kliniese toepassing is.

Alhoewel kristal- en KMR-strukture van verskeie fragmente van MIV-1 IN oor verskeie jare gerapporteer is 81, het gedetailleerde aansigte van die funksionele IN-virale DNA-nukleoproteïenkompleks, die intasoom genoem, tot onlangs ontbreek. Gegewe dat klinies bruikbare MIV-1 IN-inhibeerders selektief met die intasoom interaksie het eerder as met vry IN 82, het hierdie gebrek aan strukturele inligting geneesmiddelontwikkeling beperk. Onlangse suksesse is te danke aan die toepassing van X-straalkristallografie op die hanteerbare intasoom van die prototipe skuimagtige virus (PFV), 'n lid van die retrovirale genus Spumavirus 83,84. 'n Oorsig van hierdie vooruitgang word hier gegee vir in-diepte resensies, sien Verws 85, 86.

Die intasoom bevat 'n dimeer-van-dimeer van IN, met slegs een subeenheid van elke dimeer wat 'n virale DNA-einde 83 bind (Fig. 5a,b). Dus, soortgelyk aan RT, word funksionele IN aktiewe terreine gedelegeer na 'n subset van proteïenmolekules binne die multimeriese kompleks. Die intasoom akkommodeer die teiken-DNS binne 'n spleet tussen die funksionele aktiewe plekke, in 'n erg gebuigde konformasie (Fig. 5b,c). Hierdie verdraaiing in die teiken-DNS laat die intasome aktiewe plekke (wat van mekaar geskei is met soveel as 26.5 Å) toegang tot hul teiken skeur fosfodiester bindings 84. Die Asp- en Glu-residue van die katalitiese motief D,DX35E-koördineer twee tweewaardige metaalione, wat die 3'-hidroksielnukleofiel aktiveer en die teikenfosfodiesterbinding destabiliseer tydens stringoordrag 83,84 (Fig. 5c). Omkering van die reaksie blyk beperk te word deur 'n konformasieverandering wat 'n 2.3 Å verplasing van die nuutgevormde virale DNA-teiken DNA fosfodiester binding van die IN aktiewe plek na transesterifikasie veroorsaak 84 veroorsaak.

a | Oorsig van die prototipe skuimagtige virus (PFV) intasoomstruktuur (Protein Data Bank (PDB) toetreding 3OY9). Virale integrase (IN) vorm 'n dimeer-van-dimere struktuur waarin die twee binneste subeenhede die aktiewe subeenhede is, en die twee buitenste subeenhede katalities onaktief is. Die oorgedrade virale DNA-string is die string wat die terminale d(C-A) dinukleotied huisves en aan chromosomale DNA verbind word deur die werking van die IN-string-oordragaktiwiteit. Aktiewe-plek karboksilate word as stokke getoon, en tweewaardige metaalione as grys sfere. b | Die PFV-intasoom in kompleks met 'n gasheer-DNA-nabootsing (PDB-toetreding 3OS2). IN-subeenhede word in spasievulmodus gewys. c | DNA-string oordrag. Die model is gebaseer op strukture van die Mn 2+ -gebonde intasoom en teikenvangkompleks (let daarop dat IN Mg bind in vivo sien Verw. 84 vir besonderhede). Die Asp en Glu aktiewe plek residue (MIV-1 nommer 64, 116 en 152) van IN word as geel stokkies getoon. DNA word getoon as magenta en blou stokkies, en die onveranderlike virale dA- en dC-nukleotiede word aangedui. Die rigting van die nukleofiele aanval word deur 'n rooi stippelpyl aangedui.

Die klinies goedgekeurde MIV-1 IN-inhibeerder, raltegravir, en soortgelyke klein molekules wat in ontwikkeling is, inhibeer verkieslik DNA-string-oordragaktiwiteit toevallig, IN-string-oordrag-inhibeerders (INSTI's) het breë antiretrovirale aktiwiteit 87,88,89. Resultate gebaseer op PFV intasoom-INSTI ko-kristal strukture was dienooreenkomstig verhelderend. INSTI's huisves twee algemene dele: ko-planêre heteroatome (tipies drie suurstofatome) wat die aktiewe-plek metaalione chelaat 90, en gehalogeneerde bensielgroepe, waarvan die funksie tot onlangs grootliks spekulatief was. INSTI's betrek die gebonde metaalione, wat hul posisies binne die IN aktiewe terrein net effens beïnvloed. Die gehalogeneerde bensielgroepe van die INSTI's neem die posisie van die terminale adenienring in, hoofsaaklik deur interaksies met die voorlaaste virale DNA G·C basispaar en 'n 310 helix in IN (Pro145-Gln146 in MIV-1 IN), wat die virale 3'-dA (met sy geassosieerde 3'-hidroksielnukleofiel) uit die aktiewe plek 83,88 uitstoot. Hierdie verplasing van die DNA-string-oordragnukleofiel vorm die meganistiese basis van INSTI-aksie. Daarbenewens sluit INSTI's steries teiken-DNA-binding uit, wat die kompetisie tussen teiken-DNS en hierdie inhibeerders 82,84 verduidelik. Verder het die PFV-model belangrike leidrade verskaf oor die meganisme van geneesmiddelweerstand wat verband hou met MIV-1 IN-mutasies wat in die teenwoordigheid van raltegravir 88 geselekteer word.

Soos die geval is vir RT, is daar bewyse dat 'n tweede streek van MIV-1 IN, in hierdie geval distaal van die aktiewe plek, 'n geskikte plek bied vir binding van allosteriese inhibeerders. Lentivirusse soos MIV-1 bevoordeel integrasie binne aktiewe gene as gevolg van 'n interaksie tussen IN en die chromatien-bindende proteïenlens epiteel-afgeleide groeifaktor (LEDGF ook bekend as transkripsionele ko-aktiveerder p75) (hersien in Verw. 91). Die IN-bindende domein van LEDGF is 'n pseudo HEAT analoog topologie (PHAT) domein wat bestaan ​​uit twee eenhede van 'n heliks-haarnaald-heliks herhaling 92 . Die LEDGF-hotspot-reste Ile365 en Asp366 aan die punt van die N-terminale haarnaald nestel in 'n spleet by die dimeer-koppelvlak van die MIV-1 IN-katalitiese kerndomein 93 . 'n Nuwe klas MIV-1 IN-inhibeerders wat in staat is om virale replikasie te onderdruk, is onlangs ontdek deur 'n merkwaardige voorbeeld van struktuur-gebaseerde geneesmiddelontwerp. Hierdie klein molekules, genoem LEDGINs, boots die LEDGF-IN-interaksie na en inhibeer proteïen-proteïenbinding 94 . Gegewe die hoogs bewaarde aard van INSTI-binding by die aktiewe plek 88,95 en die waarskynlikheid van aansienlike kruisweerstand onder INSTI's 96, is die ontwikkeling van sulke allosteriese MIV-1 IN-inhibeerders hoogs wenslik.

Virale mRNA biogenese en vervoer

Integrasie dui op die oorgang van die vroeë tot laat fase van MIV-1 replikasie, waarin die fokus verskuif na virale geenuitdrukking, gevolg deur die samestelling en uitgang van ontluikende virale deeltjies. Transkripsie, wat vanaf die U3-promotor binne die stroomop LTR begin (Fig. 1, stap 7), vereis die virale transaktivatorproteïen, Tat, vir doeltreffende verlenging. Virale mRNA's word geproduseer as 'n verskeidenheid alternatiewelik gesplitste spesies. Die kleiner boodskappe word geredelik vanaf die kern uitgevoer, terwyl die ongesplitste en enkelgesplitste mRNA's die werking van Rev vereis. Hierdie klein virale proteïen dien as 'n adaptor, wat bind aan die Rev response element (RRE), geleë binne die env mRNA-koderende streek, en na die gasheer kernuitvoerfaktor CRM1 (ook bekend as XPO1) (Fig. 1, stap 8). Onlangse strukturele biologie-vooruitgang het insig in die meganismes van Tat-transaktivering 97 en Rev-afhanklike mRNA-uitvoer 98,99 opgelewer.

Transkripsie verlenging. Tat werf die sellulêre proteïen positiewe transkripsie verlengingsfaktor b (P-TEFb wat bestaan ​​uit siklienafhanklike kinase 9 (CDK9) en siklien T1) na die virale transaktiveringsrespons (TAR) element teenwoordig in virale transkripsies 100,101. Daaropvolgende CDK9-gemedieerde fosforilering van die heptad-herhalingsresidu Ser2 en Ser5 in die CTD van die groot subeenheid van RNA-polimerase II stimuleer transkripsie-verlenging.

Tat is grootliks ongestruktureerd in die afwesigheid van bindende ligande 102 . TAR-binding vind hoofsaaklik plaas via 'n α-helikale Arg-ryke motief (ARM), wat in die RNA-hoofgroef binne die stam-lusstruktuur 103 invoeg. Die N-terminale aktiveringsdomein van Tat, wat suur, Pro-ryk, sinkbindende motiewe en kernsubdomeine bevat, neem 'n geordende struktuur op P-TEFb-binding 97 aan. Binne die kompleks is Tat hoofsaaklik in wisselwerking met die siklien T1-subeenheid, en kontak ook die T-lusgebied van CDK9 (Fig. 6a). Tat-binding stimuleer CDK9-gemedieerde fosforilering van Ser2 en Ser5 van RNA-polimerase II 104. Gevolglik verander wederkerige konformasieveranderinge in die kinase die substraatbindende oppervlak van P-TEFb. Die feit dat Tat konformasieveranderinge in P-TEFb veroorsaak, dui veral daarop dat dit moontlik moet wees om anti-MIV-middels te ontwikkel wat teen P-TEFb gerig is, maar beperkte newe-effekte op sy normale sellulêre funksies het 97 .

a | Kristalstruktuur van MIV-1 Tat in kompleks met ATP-gebonde gasheer positiewe translasie verlengingsfaktor b (P-TEFb) (Protein Data Bank (PDB) toetreding 3MIA). Die proteïenkettings word as spotprente (links) of in spasievulmodus (regs) getoon. Die N lob, C lob en T lus van siklien-afhanklike kinase 9 (CDK9) word getoon. ATP gebind aan die aktiewe plek van CDK9 word in stokvorm getoon. Grys ​​sfere is Zn 2+ ione. b | Dimeriese samestellings van die MIV-1 Rev-kern waargeneem in kristalle (PDB-toetredings 2X7L en 3LPH). Rev monomere word deur ketting gekleur, met Arg-ryke motiewe (ARMs) in blou. Die kristalstrukture illustreer twee tipes Rev-Rev hidrofobiese raakvlakke, een wat Leu12 en Leu60 betrek en die ander wat Leu18 en Ile55 betrek. c | Model van die Rev-heksameer gebaseer op die dimeriese strukture, getoon in spasievulmodus. Die oligomeer projekteer RNA-bindende ARM-domeine (blou) aan die een kant, met CRM1-bindende kernuitvoerseine (nie opgelos in die huidige strukture nie) wat van die ander kant af kom.

mRNA uitvoer. Rev bind op 'n hoogs samewerkende wyse aan die RRE en vorm 'n RNA-afhanklike dimeer op pad na 'n hoër-orde Rev-RNA multimeer 105,106. Die strukturele basis vir Rev multimerisasie is onlangs toegelig deur twee komplementêre kristallografiese studies 98,99. Rev neem 'n amfipatiese heliese haarnaald aan, wat multimeriseer via aangesig-tot-aangesig en rug-aan-rug simmetriese koppelvlakke wat gestabiliseer word deur behoue ​​hidrofobiese interaksies (Fig. 6b). Gesamentlik beskryf die kristalstrukture 98,99 beide tipes koppelvlak en laat modellering toe van 'n Rev-multimeer, wat pare ARMs aan die een kant en C-terminale kernuitvoerseine projekteer om aan die sellulêre kernuitvoerfaktor CRM1 aan die ander kant te heg (Fig. . 6c). Daar word vermoed dat die relatiewe oriëntasies van die ARMs in die konteks van die oligomeer die selektiwiteit van die virale proteïen vir die RRE-struktuur en -volgorde dikteer. Die model is ook verantwoordelik vir die koöperasie van RNA-binding deur ds, alhoewel 'n meer volledige struktuur insluitend die RRE nodig sal wees om die besonderhede van proteïen-RNA-herkenning te verduidelik.

Virale uitgang en rypwording

Die retrovirale strukturele proteïene CA, matriks (MA) en nukleokapsied (NC) word gesintetiseer as dele van die voorloper polipeptied Gag, en MIV-1 Gag is voldoende vir die samestelling van virusagtige deeltjies by die plasmamembraan en vir bot van hierdie deeltjies vanaf selle 107 (Fig. 1, stappe 10 en 11). Deur 'n N-terminale myristiensuur 108,109 en gekonserveerde basiese aminosuurreste 110,111,112, dra MA by tot die membraanassosiasie van Gag. Die differensiële blootstelling van die myristiensuur, deur 'n proses bekend as die myristyl-skakelaar 113, laat Gag toe om verkieslik met die plasmamembraan eerder as met intrasellulêre membrane te assosieer. Die skakelaar kan geaktiveer word deur fosfatidielinositol-4,5-bisfosfaat 114, 'n fosfolipied wat in die binneste pamflet van die plasmamembraan gekonsentreer is en direk met MA 115 in wisselwerking tree. Verskeie stappe langs die pad van MIV-1-samestelling en deeltjievrystelling uit selle is geteiken vir antivirale geneesmiddelontwikkeling.

Virale laat domeine en die sellulêre ESCRT-masjinerie. Retrovirale bot word georkestreer deur interaksies tussen Pro-ryk motiewe in Gag, bekend as laat (L) domeine, en sellulêre klas E vakuolêre proteïen sorteer (VPS) proteïene, waarvan die aksies nodig is om die ontluikende deeltjie te vorm en dit van die plasma membraan. Die beoogde funksie van VPS-proteïene is in die vorming van multivesikulêre liggame, 'n proses wat topologies identies is aan virale bot, aangesien in elke geval 'n membraan-bedekte vesikel die sitoplasma verlaat. VPS-proteïene funksioneer ook in abscissie tydens seldeling 116,117. Die meeste klas E VPS-proteïene is subeenhede van ESCRT (endosomale sorteerkompleks benodig vir vervoer) komplekse, wat in vier variëteite kom (ESCRT-0, ESCRT-I, ESCRT-II en ESCRT-III). ESCRT-I en ESCRT-II funksioneer tydens membraanbot, terwyl ESCRT-III belangrik is vir membraanskeuring. Onlangse vooruitgang het strukture van verskeie klas E-proteïene opgelewer, sowel as die klas E-proteïen-L-domeininteraksies wat deurslaggewend is vir virale bot van besmette selle (sien Refs 118, 119 vir in-diepte resensies).

Die C-terminale MIV-1 Gag-klowingproduk p6 bevat twee L-domeine, P(T/S)AP en LYPX1–3L (Verwysings 120, 121). Die TSG101-komponent van ESCRT-I betrek P(T/S)AP, terwyl ALIX (ook bekend as AIP1 en PDCD6IP), self nie formeel 'n ESCRT-proteïen nie, LYPX bind1–3L (Verwysings 121, 122). ALIX bevat drie domeine, 'n N-terminale Bro1-domein, 'n binne-V-domein en 'n C-terminale Pro-rich-domein (PRD). Arm 2 van die α-helikale V-domein is in wisselwerking met LYPX1–3L van p6, terwyl die boemerangvormige Bro1-domein en PRD in wisselwerking tree met verskillende isovorme van die ESCRT-III-proteïen CHMP4 en met TSG101, onderskeidelik 123,124,125,126,127, wat verantwoordelik is vir die direkte skakel wat ALIX tussen ESCRT-I en ESCRT-12181218121812128 verskaf. Met die klem op een potensiële teiken vir die ontwikkeling van inhibeerders van MIV-1-botsing, plaas die P(T/S)AP-domein van p6 in 'n spleet op die N-terminale UEV-domein van TSG101 (Verwysings 129, 130) (Fig. 7) .

Die struktuur van die UEV-domein van TSG101 het gebind aan die P(T/S)AP-domein van MIV-1 p6-proteïen (Protein Data Bank-toetreding 3OBU), in spotprent- en ruimtevulmodusse. p6 (residu 5–13 PEPTAPPEE) word as stokke getoon die koolstofatome van die kern L-domein, PTAP, en die flankerende streke is onderskeidelik oranje en geel. Sommige van die sleutel TSG101-residue wat by die interaksie betrokke is, word aan die regterkant aangedui.

Beperking van virale uitgang. Die tipe II transmembraanproteïen tetherin (ook bekend as CD317 en BST2) inhibeer die vrystelling van ontluikende deeltjies deur dit op die plasmamembraan van die virusproduserende sel 131,132 te behou (Fig. 1, stap 12). Tetherin bestaan ​​uit 'n kort N-terminale sitoplasmiese stert gevolg deur 'n transmembraanstreek en 'n ~ 110-residu-ektodomein wat eindig op 'n amfipatiese volgorde wat die proteïen weer verbind met die plasmamembraan 133 . Die hidrofobiese C-terminale peptied van tetherin, wat aanvanklik gedink is as 'n sein vir glikosielfosfatidielinositol-modifikasie, kan in werklikheid as 'n tweede transmembraandomein 134 funksioneer. Die ongewone dubbelmembraangebonde topologie van tetherin het gelei tot verskeie modelle om virusbinding te verduidelik, wat verlengde of lateraal gerangskik parallelle of antiparallelle proteïen dimere by die seloppervlak 131 behels, en verskeie onlangse X-straal kristalstrukture het aan die lig gebring dat die ektodomein inderdaad 'n parallel vorm dimeriese α-helikale opgerolde spoel 135,136,137. Daarbenewens kan die teterien dimere verder kop tot kop in tetramere saamstel deur die vorming van 'n vier-heliks bundel 136,137. Mutasies wat ontwerp is om tetramervorming te verwyder, elimineer egter nie teterienfunksie nie, wat aandui dat tetramerisasie nie noodsaaklik is vir MIV-1-beperking 137 nie. Hierdie data beklemtoon die verlengde ektodomein opgerolde spoel-dimeer as die waarskynlike virusbindingseenheid. Ektodomeinresidue Ala88 en Gly109, wat opgerolde spoel-pakking benadeel, verleen waarskynlik 'n mate van buigsaamheid aan die struktuur, wat miskien die invoeging van die terminale anker in die virale membraan 136 vergemaklik.

MIV-1 Vpu, ook 'n transmembraanproteïen, werk die beperking deur tetherin 131,132 teen deur 'n meganisme wat afhang van 'n direkte interaksie tussen die virale en gasheerproteïene 138,139. Voorheen toegeligde strukture van Vpu-fragmente het beperkte insig in die meganisme van die Vpu-tetherin-interaksie opgelewer, alhoewel 'n onlangse KMR-analise van lipiedmembraan-ingebedde transmembraanpeptiede 'n waarskynlike antiparallelle heliks-heliksbindingskoppelvlak 140 aandui.

Protease en virus rypwording. Die laaste stap van die virale lewensiklus, wat deur PR gemedieer word en gelyktydig met of kort na bot plaasvind, skakel onvolwasse deeltjies om na aansteeklike virions via die proteolise van die voorloperpeptiede Gag en Gag–Pol om die strukturele komponente MA, CA en NC, en die ensieme PR, RT en IN 141 (Fig. 1, stap 13). Krio-elektrontomografie het Gag-strukturele herrangskikkings geopenbaar wat binne onvolwasse deeltjies voorkom tydens proteolise en rypwording 142,143, en gekenmerk sellulêre plekke van MIV-1-ontluikende 144. Na die splitsing van die MA-CA-binding word 'n nuwe β-haarnaald gevorm deur 'n soutbrug tussen die vrygemaakte N-terminale Pro1 en Asp51 in CA, wat kerndopsamestelling 145 veroorsaak. Onlangse bewyse dui daarop dat die morfologiese oorgange wat plaasvind tydens MIV-1-deeltjiesamestelling en rypwording, dwelmbare teikens verteenwoordig. Daar is gevind dat 'n 12-residu-peptied, geselekteer in 'n faagvertoonskerm vir binding aan die MIV-1 CA CTD, die CA-samestelling kragtig beperk in vitro 146 . Bevirimat, 'n betulinic suur derivaat van kruie oorsprong, inhibeer MIV-1 replikasie deur spesifiek PR-gemedieerde splitsing van die CA-SP1 (spacer peptied 1) aansluiting te blokkeer, en sodoende rypwording van die virale kern 147 te voorkom. Blootstelling aan bevirimat lei tot stabilisering van die onvolwasse CA rooster in MIV-1 virions 148 . CAP1 is nog 'n klein molekule wat na berig word abnormale MIV-1-kernmorfologieë 149 ontlok. Binding van CAP1 aan die CA NTD behels die vorming van 'n diep hidrofobiese sak, wat dien as 'n ligand-bindingsplek 150 . Die bindmodus van CAP1 is dus baie anders as dié van PF-3450074, wat 'n voorafbestaande sak op die CA NTD-oppervlak 35 betrek (Fig. 3d). Dit lyk waarskynlik dat die vervorming in CA-struktuur wat met CAP1-binding geassosieer word, inmeng met CA-heksameersamestelling.

Anders as die strukture van die virale ensieme wat hierbo bespreek is, wat eers na aanvanklike ontdekkings van die onderskeie inhibeerders bepaal is, is die struktuur van vollengte PR 151,152,153 etlike jare voor die goedkeuring van die eerste kliniese inhibeerder wat die ensiem 154 teiken, bepaal. Gevolglik het die ontwikkeling van PR-inhibeerders meer baat gevind by struktuurgebaseerde ontwerppogings as die ontwikkeling van ander antiretrovirale middels, en lesers word na Refs 155, 156 gerig vir historiese weergawes van die wisselwerking tussen PR-struktuur en die ontwikkeling van PR-inhibeerders en weerstand. meganismes.

Die nege verskillende peptiedvolgordes binne Gag en Gag-Pol wat deur PR gesplits word, vertoon beperkte primêre volgorde homologie. Ko-kristallisasie van ses peptiedsubstrate met PR het 'n gemeenskaplike volume gedefinieer wat deur die substrate beset word (ook genoem die substraatomhulsel) en het aangedui dat substraatvorm eerder as primêre volgorde 'n sleutelvoorspeller van funksionaliteit 157 is. Die goedgekeurde PR-inhibeerders is mededingende inhibeerders wat aan die aktiewe plek van die ensiem bind en 'n volume beslaan wat bekend staan ​​as die inhibeerderomhulsel. Bedekkings van PR-inhibeerder-ko-kristalstrukture het streke van die inhibeerderomhulsel geïdentifiseer wat buite die substraatomhulsel uitsteek om aminosuurreste van PR te kontak wat nie met substraatresidu in aanraking kom nie en wat, wanneer dit verander word, geneesmiddelweerstand 158 verleen. Op grond van hierdie bevindinge is gepostuleer dat indien PR-inhibeerders ontwerp is om presies binne die substraatomhulsel te bind (en slegs die residue te kontak wat noodsaaklik is vir PR-funksie), weerstandsmutasies ongunstig sou wees, aangesien dit die funksionele aktiwiteit (substraatbindende kapasiteit) van PR. Ter ondersteuning van hierdie hipotese, vertoon sommige nuwe amprenavir-gebaseerde verbindings inderdaad marginaal verbeterde bindingsprofiele aan geneesmiddelweerstandige PR in vergelyking met hul bindingsprofiele aan wildtipe ensiem in vitro 159 . Omdat verbindings met verhoogde bindingsaffiniteite vir wilde-tipe PR middelweerstandige ensieme minder goed bind as amprenavir, is bykomende werk nodig om te bepaal of substraatkoevert-gebaseerde PR-inhibeerders voordelige profiele teen middelweerstandige stamme in die kliniek sal vertoon.

Gevolgtrekkings en perspektiewe

MIV-1 is ontleed deur strukturele biologie tegnieke meer as enige ander virus, met gedeeltelike of volledige strukture bekend vir al 15 sy proteïenkomponente en bykomende strukture wat bepaal is vir substraat- en gasheerfaktorgebonde komplekse. Strukturele biologie sal voortgaan om 'n beduidende impak op MIV/VIGS-navorsing te hê deur hoë-resolusie-kykies te verskaf van teikenproteïen-geneesmiddel-komplekse en virus-gasheer-interaksies, soos CA-TRIM5α, Vif-APOBEC3G of Vpu-tetherin, en dit sal onthul nuwe bedwelmbare terreine. Ten spyte van dekades se navorsing, word die interaksies tussen MIV-1 en gasheerproteïene wat onderliggend is aan sekere stappe in die virale lewensiklus - byvoorbeeld die invoer van die pre-integrasiekompleks in die kern (Fig. 1, stap 5) - nou eers verlig. Daar is onlangs getoon dat die ape-immuniteitsgebrekvirus Vpx-proteïen SAMHD1 teenwerk, die beperkingsfaktor wat MIV-1-omgekeerde transkripsie en infeksie van monositiese selle inhibeer 160,161, wat aandui dat hierdie proteïenkomplekse ook nuwe paradigmas vir antivirale geneesmiddelontwikkeling kan definieer.

Verder tot die voortgesette werk met PR-inhibeerders, sal dit interessant wees om te sien of struktuur-gebaseerde substraat-inhibeerder-omhulselhipoteses van toepassing sal wees op die ontwikkeling van ander MIV-1-inhibeerders. Omdat NNRTI's geïnduseerde-pas bindende sakke vorm, blyk dit swak kandidate vir hierdie tegniek te wees. Die stywe oorleg van veelvuldige gebonde middels by die IN aktiewe plek en die ooreenkomste in geneesmiddelposisies met die uitgeworpe terminale adenosienbasis 88 dui daarop dat INSTI's nog 'n geneesmiddelklas kan wees om voordeel te trek uit sulke benaderings. Driedimensionele strukture van nuwe geneesmiddelteikens sowel as inhibeerder- of teenliggaamgebonde teikens sal voorspelbaar die tempo van antivirale ontwikkeling verhoog en help om entstofontwikkelingspogings te lei 162,163. Die koms van nuwe tegnologieë en verbeterings in bestaande metodes sal ook strukturele virologie aansienlik beïnvloed. Enkeldeeltjie-elektron-krio-mikroskopie het onlangs naby atoomresolusie-strukture van 'n aantal sogenaamde naakte virusse opgelewer, wat, anders as MIV-1, 'n uitwendige omhulsel-lipieddubbellaag 164 ontbreek. Alhoewel die ikosaëdriese simmetrie onderliggend aan hierdie strukture hul bepaling grootliks vergemaklik het, kan voortdurende verbeterings in instrumentasie en rekenaarwetenskap soortgelyke resolusiestrukture oplewer vir deeltjies wat minder inherente simmetrie besit.

Die ontwikkeling van HAART het die gesig van die MIV/VIGS-epidemie dramaties verander sedert die siekte 30 jaar gelede vir die eerste keer erken is. MIV-1-infeksie, wat feitlik as 'n doodsvonnis beskou word voor die koms van antiretrovirale middels, is nou 'n hanteerbare chroniese siekte. Nietemin, ten spyte van hierdie merkwaardige vordering, bly daar aansienlike ruimte vir verbetering. Sommige van die middels, veral die PR-inhibeerders, het toksiese newe-effekte. Meer verdraagsame antivirale regimes kan pasiënt-nakoming verbeter en gevolglik die opkoms van weerstandbiedende stamme verminder. Alhoewel die onlangs goedgekeurde INSTI raltegravir relatief nie-giftig is, beklemtoon die gemak waarmee dit vir middelweerstandige stamme selekteer die behoefte aan tweedegenerasie INSTI's met gunstiger genetiese hindernisse teen weerstand. Die ontwikkeling van verbindings wat die funksies van minder verkende geneesmiddelteikens inhibeer, in die besonder van die bykomende MIV-1-proteïene en gasheerfaktore, sal duidelik ook tot voordeel wees. Die beskikbaarheid en doeltreffendheid van die huidige arsenaal van antiretrovirale middels moet nie as vanselfsprekend aanvaar word nie. Dit is belangrik om in gedagte te hou dat die meerderheid mense wat met MIV besmet is nie toegang tot gevorderde behandelingsopsies het nie. Behalwe vir 'n doeltreffende inentingstrategie, kan die voortdurende wedloop teen middelweerstandigheid die beste gewen word deur 'n volgehoue ​​poging om nuwe, steeds kragtiger en bekostigbaarder antivirale behandelings te ontwikkel.


Metodes

Die HPTN 052-proef het deelnemers in Malawi, Zimbabwe, Suid-Afrika, Botswana, Kenia, Thailand, Indië, Brasilië en die Verenigde State ingeskryf, met loodsinskrywing vanaf April 2005 tot Mei 2007 en volle inskrywing vanaf Junie 2007 tot Mei 2010. 5 Gedetailleerd beskrywings van die studie en tussentydse studieresultate is voorheen gepubliseer. 5,6,8 Data-analise is uitgevoer in ooreenstemming met 'n voorafbepaalde ontledingsplan, soos voorheen gerapporteer. 5,8

By inskrywing het indeksdeelnemers geen vorige gebruik van antiretrovirale middels gerapporteer nie, met die uitsondering van korttermyngebruik vir die voorkoming van moeder-na-kind-oordrag. Paartjies is ewekansig aan een van die twee bogenoemde studiegroepe toegewys. Profilakse met isoniasied of trimetoprim-sulfametoksasool is verskaf aan deelnemers volgens plaaslike riglyne. Opvolgbesoeke is maandeliks vir 3 maande na inskrywing gedoen en daarna kwartaalliks.


Omvattende, bygewerkte inligting oor MIV/VIGS-behandeling en voorkoming van die Universiteit van Kalifornië San Francisco

Om die wêreldwye MIV-epidemie onder beheer te bring, sal meer doeltreffende benaderings vereis om die verspreiding van die retrovirus te voorkom, asook breër gebruik van bestaande en toekomstige antiretrovirale middels. Hierdie intervensies moet toepaslik wees in die ontwikkelende wêreld, waar MIV die ergste impak het. Om die dinamiese wisselwerking van MIV met sy sellulêre gasheer te verstaan, verskaf die biologiese basis vir die beheer van die epidemie. Hierdie hoofstuk hersien huidige begrip van die MIV-lewensiklus, met besondere aandag aan die interaksies tussen virale proteïene en sellulêre masjinerie, en beklemtoon belowende toekomstige aanvalpunte.

Die genetiese materiaal van MIV, 'n RNA-molekule van 9 kilobasisse lank, bevat 9 verskillende gene wat vir 15 proteïene kodeer. Heelwat insigte is verkry in die funksie van hierdie verskillende geenprodukte.(Figuur 1) Om 'n teikensel produktief te besmet, moet MIV sy genetiese materiaal in die sitoplasma van hierdie sel inbring. Die proses van virale toetrede behels samesmelting van die virale omhulsel met die gasheerselmembraan en vereis die spesifieke interaksie van die omhulsel met spesifieke seloppervlakreseptore. Die twee virale omhulselproteïene, gp120 en gp41, word konformasie geassosieer om 'n trimeriese funksionele eenheid te vorm wat bestaan ​​uit drie molekules van gp120 wat op die virion-oppervlak blootgestel is en geassosieer word met drie molekules van gp41 wat in die virale lipiedmembraan ingevoeg is. Trimeriese gp120 op die oppervlak van die virion bind CD4 op die oppervlak van die teikensel, wat 'n konformasieverandering in die omhulselproteïene veroorsaak wat op sy beurt binding van die virion aan 'n spesifieke subset van chemokienreseptore op die seloppervlak moontlik maak.(1)( Figuur 2) Hierdie reseptore speel normaalweg 'n rol in chemoatraksie, waarin hematopoietiese selle langs chemokiengradiënte na spesifieke plekke beweeg. Alhoewel hierdie reseptore, wat sewe membraan-omspannende domeine bevat, normaalweg seine deur G-proteïene transduseer,(2) is sein nie nodig vir MIV-infeksie nie.

Twaalf chemokienreseptore kan as MIV-koreseptore in gekweekte selle funksioneer, maar dit is bekend dat slegs twee 'n rol in vivo speel.(2) Een hiervan, CCR5, bind makrofaag-tropiese, nie-sinsitium-induserende (R5) virusse , wat geassosieer word met mukosale en binneaarse oordrag van MIV-infeksie.Die ander, CXCR4, bind T-sel-tropiese, sinsitium-induserende (X4) virusse, wat gereeld tydens die latere stadiums van siekte aangetref word.(3) In tot 13% van individue van Noord-Europese afkoms, 'n natuurlik voorkomende delesie. van 32 basispare in die CCR5-geen lei tot 'n mutante CCR5-reseptor wat nooit die seloppervlak bereik nie.(4,5) Individue wat homosigoties is vir hierdie mutasie (1-2% van die Kaukasiese bevolking) is byna heeltemal bestand teen MIV-infeksie.( 4,5) Hierdie waarnemings beklemtoon die deurslaggewende rol van CCR5 in die verspreiding van MIV en stel voor dat klein molekules wat MIV-interaksie met CCR5 voorkom, 'n belowende nuwe klas antiretrovirale middels kan vorm.

Beide CD4- en chemokien-koreseptore vir MIV word buite verhouding in lipiedvlotte in die selmembraan aangetref.(6) Hierdie cholesterol- en sfingolipied-verrykte mikrodomeine bied waarskynlik 'n beter omgewing vir membraanfusie, miskien deur die optimale lipieddubbellaag van die virus.(7) Die verwydering van cholesterol uit virions, vervaardigerselle of teikenselle verminder die aansteeklikheid van MIV aansienlik.(8) Studies wat tans aan die gang is, ondersoek of cholesterol-afbrekende verbindings doeltreffend kan wees as topikaal toegediende mikrobidoders om MIV-oordrag in die slymvlies te inhibeer oppervlaktes. Die ontwikkeling van effektiewe mikrobidoders verteenwoordig 'n belangrike komponent van toekomstige MIV-voorkomingstrategieë.

Die binding van oppervlak gp120, CD4 en die chemokien koreseptore produseer 'n addisionele radikale konformasie verandering in gp41.(9) As 'n trimeer op die virion membraan saamgestel, spring hierdie opgerolde spoel proteïen oop en projekteer drie peptied samesmeltingsdomeine wat "harpoen" die lipied dubbellaag van die teikensel. Die samesmeltingsdomeine vorm dan haarnaaldagtige strukture wat die virion en selmembrane saamtrek om samesmelting te bevorder, wat lei tot die vrystelling van die virale kern in die sel binnekant.(9) Die samesmeltingsinhibeerders T-20 en T-1249 werk om te verhoed dat samesmelting deur die vorming van hierdie haarnaaldstrukture te blokkeer.

MIV-virions kan ook selle binnedring deur endositose. Gewoonlik kom produktiewe infeksie nie tot gevolg nie, wat vermoedelik inaktivering van hierdie virions binne endosome weerspieël. 'n Spesiale vorm van endositose is egter in submukosale dendritiese selle gedemonstreer. Hierdie selle, wat normaalweg antigene verwerk en aan immuunselle aanbied, druk 'n gespesialiseerde aanhegtingstruktuur genaamd DC-SIGN uit.(10) Hierdie C-tipe lektien bind MIV gp120 met hoë affiniteit, maar veroorsaak nie die konformasieveranderinge wat vir samesmelting vereis word nie. In plaas daarvan word virions wat aan DC-SIGN gebind is, in 'n suur kompartement geïnternaliseer en daarna op die seloppervlak vertoon nadat die dendritiese sel volwasse is en na plaaslike limfknope gemigreer het, waar dit T-selle betrek.(11) Dus, dendritiese selle wat DC- uitdruk. TEKEN blyk te dien as "Trojaanse perde" wat die verspreiding van MIV vanaf mukosale oppervlaktes na T-selle in limfatiese organe fasiliteer.

Sodra dit binne die sel is, ondergaan die virion ontdekking, waarskynlik terwyl dit steeds met die plasmamembraan geassosieer word.(Figuur 2) Hierdie swak verstaande proses kan fosforilering van virale matriksproteïene deur 'n mitogeen-geaktiveerde proteïen (MAP) kinase behels(12) en bykomende aksies van siklofilien A(13) en die virale proteïene Nef(14) en Vif.(15) Nef assosieer met 'n universele protonpomp, V-ATPase,(16) wat ontdekking kan bevorder deur plaaslike veranderinge in pH in 'n wyse soortgelyk aan dié van die M2-proteïen van influensa.(17) Nadat die virion onbedek is, word die virale omgekeerde transkripsiekompleks uit die plasmamembraan vrygestel.(18) Hierdie kompleks sluit die diploïede virale RNA-genoom, lisienoordrag-RNA (tRNA Lys) in ) wat dien as 'n primer vir omgekeerde transkripsie, virale tru-transkripsie, integrase, matriks- en nukleokapsiedproteïene, virale proteïen R (Vpr), en verskeie gasheerproteïene. Die omgekeerde transkripsiekompleks dok met aktienmikrofilamente.(19) Hierdie interaksie, bemiddel deur die gefosforileerde matriks, is nodig vir doeltreffende virale DNA-sintese. Deur destabiliserende effekte van 'n onlangs geïdentifiseerde proteïen genaamd CEM15/APOBEC3G te oorkom, stabiliseer Vif die omgekeerde transkripsiekompleks in die meeste menslike selle.(15-20)

Omgekeerde transkripsie lewer die MIV pre-integrasie kompleks (PIC), saamgestel uit dubbelstring virale cDNA, integrase, matriks, Vpr, omgekeerde transkripsie, en die hoë mobiliteit groep DNA-bindende sellulêre proteïen HMGI(Y).(21) Die PIC kan na die kern beweeg deur mikrotubules as 'n kanaal te gebruik.(22) Adenovirus en herpes simplex virus 1 koppel ook met mikrotubuli en gebruik die mikrotubule-geassosieerde dynein molekulêre motor vir sitoplasmiese vervoer. Hierdie bevinding dui daarop dat baie virusse hierdie sitoskeletale strukture gebruik vir rigtinggewende beweging. Hoe die oorskakeling van aktienmikrofilamente na mikrotubuli georkestreer word, bly onbekend.

Onlangse studies het 'n meganisme aan die lig gebring waardeur die teikensel teen die MIV-indringer verdedig.(23,24) Binne 30 minute na infeksie, kies gasheerproteïene insluitend die integrase-interaktor 1 (ook bekend as INI-1, SNF5, of BAF47), 'n komponent van die SWI/SNF-chromatien-hermodelleringskompleks, en PML, 'n proteïen teenwoordig in promielositiese onkogene domeine, translokeer vanaf die kern na die sitoplasma.(24)(Figuur 2) Byvoeging van arseentrioksied blokkeer PML-beweging skerp en verhoog die vatbaarheid van selle vir MIV-infeksie wat die moontlikheid verhoog dat die normale funksie van PML is om virale infeksie teen te staan.(24) Die binding van integrase aan integrase-interaktor 1 kan 'n virale aanpassing wees wat addisionele chromatienhermodelleringsfaktore werf. Of hierdie komplekse die plek van virale integrasie beïnvloed of daaropvolgende provirale geenuitdrukking verbeter, is nie bekend nie.

Anders as die meeste diere-retrovirusse, kan MIV nie-delende selle, soos terminaal gedifferensieerde makrofage, besmet.(25) Dit vereis 'n vermoë om die ongeskonde kernmembraan te kruis. Met 'n Stokes-radius van ongeveer 28 nm of ongeveer die grootte van 'n ribosoom, is die PIC ongeveer twee keer so groot as die maksimum deursnee van die sentrale waterige kanaal in die kernporie.(26) Die 3 µm kontoerlengte van virale DNA moet aansienlike verdigting ondergaan, en die invoerproses moet aansienlike molekulêre gimnastiek behels.

Een van die mees omstrede areas van MIV-navorsing behels die identifikasie van sleutel virale proteïene wat die kerninvoer van die PIC bemiddel. Integrase,(27) matriks,(28) en Vpr(29) is geïmpliseer.(Figuur 2) Omdat plus-string sintese diskontinu is in omgekeerde transkripsie, word 'n driedubbele heliese DNA-domein of "DNA-flap" tot gevolg gehad wat 'n gasheer kan bind proteïen wat 'n kernteikensein bevat.(30) Matriks bevat 'n kanonieke kernlokaliseringsein wat herken word deur die importins alfa en beta, wat komponente van die klassieke kerninvoerroete is. 'n Onlangse publikasie bevraagteken egter die bydraes van beide die kerninvoersein in integrase en van die DNA-flap tot die kernopname van die PIC.(31) Die MIV Vpr-geenproduk bevat ten minste drie niekanoniese kernteikenseine.(32) ) Vpr kan die importin-stelsel heeltemal omseil, wat dalk die direkte dok van die PIC met een of meer komponente van die kernporiekompleks bemiddel. Die veelvuldige kernteikenseine binne die PIC kan op 'n samewerkende wyse funksioneer of groter rolle individueel in verskillende teikenselle speel. Byvoorbeeld, terwyl Vpr nie nodig is vir infeksie van nie-delende, rustende T-selle nie,(33) versterk dit virale infeksie in nie-delende makrofage.(34) Die bevinding dat beide matriks(35) en Vpr(32) tussen die kern en sitoplasma pendel. verduidelik hul beskikbaarheid vir inkorporering in nuwe virions.

Sodra dit binne die kern is, kan die virale PIC 'n funksionele provirus vestig.(Figuur 2) Integrasie van dubbelstring virale DNA in die gasheerchromosoom word bemiddel deur integrase, wat die punte van die virale DNA bind.(21) Die gasheerproteïene HMGI(Y) en versperring tot outo-integrasie (BAF) word benodig vir doeltreffende integrasie, alhoewel hul presiese funksies onbekend bly.(36) Integrase verwyder terminale nukleotiede uit die virale DNA, wat 'n tweebasis-uitsparing produseer en sodoende die rafelpunte regstel. gegenereer deur die terminale transferase-aktiwiteit van omgekeerde transkriptase.(21) Integrase kataliseer ook die daaropvolgende koppelingsreaksie wat die MIV-provirus binne die chromosoom vestig.

Nie alle PIC's wat die kern binnedring, lei tot 'n funksionele provirus nie. Die punte van die virale DNA kan verbind word om 'n 2-LTR-sirkel te vorm wat lang terminale herhalingsvolgorde van beide kante van die virale genoom bevat, of die virale genoom kan homoloë rekombinasie ondergaan wat 'n enkel-LTR-sirkel oplewer. Laastens kan die virale DNA outo-integreer in homself, wat 'n herrangskik sirkelvormige struktuur produseer. Alhoewel sommige sirkelvorme die sintese van die transkripsionele transaktivator Tat of die bykomstige proteïen Nef kan rig, produseer geen aansteeklike virus nie.(37) In 'n normale sellulêre reaksie op DNS-fragmente kan die nie-homologe eindverbinding (NHEJ) stelsel 2-LTR vorm. sirkels om die sel te beskerm.(38) Hierdie sisteem is verantwoordelik vir vinnige herstel van dubbelstring-breuke, en voorkom daardeur 'n apoptotiese reaksie. 'n Enkele dubbelstring-breuk binne die sel kan G1-sel-siklus-stilstand veroorsaak. Die vermoë van die vrye punte van die virale DNA om sulke dubbelstring-chromosomale breuke na te boots, kan bydra tot die direkte sitopatiese effekte wat met MIV waargeneem word.

Integrasie kan lei tot latente of transkripsie-aktiewe vorme van infeksie.(39) MIV se transkripsionele latensie verklaar die onvermoë van kragtige antivirale terapieë om die virus uit die liggaam uit te roei. Boonop, ten spyte van 'n kragtige immuunrespons vroeg in infeksie, is hierdie stille provirusse 'n reservoir wat die heropkoms van MIV moontlik maak wanneer die liggaam se verdediging swakker word. Om latensie te verstaan ​​en benaderings te ontwikkel om latente virus te teiken, is noodsaaklike doelwitte as die uitwissing van MIV-infeksie ooit bereik wil word.

Die chromosomale omgewing vorm waarskynlik die transkripsionele aktiwiteit van die provirus.(40) Byvoorbeeld, provirale integrasie in onderdrukte heterochromatien kan latensie tot gevolg hê.(Figuur 3) Ander oorsake van latensie kan seltipe verskille in die beskikbaarheid van aktiveerders insluit wat bind aan die transkripsionele versterker in die MIV LTR of die gebrek aan Tat. Van die veelvuldige kopieë van provirus wat gewoonlik in 'n gegewe besmette sel geïntegreer word, is ten minste een waarskynlik transkripsie-aktief. Hierdie feit kan verklaar waarom die aantal latent besmette selle (10 5 -10 6 ) by besmette pasiënte klein is.

In die gasheergenoom funksioneer die 5´ LTR soos ander eukariotiese transkripsie-eenhede. Dit bevat stroomaf- en stroomop-promotorelemente, wat die inisieerder (Inr), TATA-boks (T) en drie Sp1-plekke insluit.(41) Hierdie streke help om die RNA-polimerase II (RNAPII) te posisioneer op die plek van aanvang van transkripsie en om die voorinisiasiekompleks saam te stel. Effens stroomop van die promotor is die transkripsionele versterker, wat in MIV-1 kernfaktor [kappa]B (NF-[kappa]B), kernfaktor van geaktiveerde T-selle (NFAT) en Ets-familielede bind.(42) NF -[kappa]B en NFAT herlokaliseer na die kern na sellulêre aktivering. NF-[kappa]B word bevry van sy sitoplasmiese inhibeerder, I[kappa]B, deur stimulusgekoppelde fosforilering, ubikitinering en proteosomale afbraak van die inhibeerder.(43) NFAT word gedefosforileer deur kalsineurien ('n reaksie wat deur siklosporien A geïnhibeer word) en, na die kerninvoer daarvan, saam met AP1 om die ten volle aktiewe transkripsiekompleks te vorm.(44) NF-[kappa]B, wat saamgestel is uit p50 en p65 (RelA) subeenhede, verhoog die tempo van aanvang en verlenging van virale transkripsie .(45) Aangesien NF-[kappa]B geaktiveer word na verskeie antigeen-spesifieke en sitokien-gemedieerde gebeurtenisse, kan dit 'n sleutelrol speel in die opwekking van transkripsie-stil provirusse

Wanneer hierdie faktore die LTR betrek, begin transkripsie, maar in die afwesigheid van Tat wat hieronder beskryf word, slaag die polimerase nie daarin om doeltreffend langs die virale genoom te verleng nie.(Figuur 3) In die proses word kort niepolyadenylated transkripsies gesintetiseer, wat stabiel is en voortduur in selle as gevolg van die vorming van 'n RNA-stamlus wat die transaktiveringsreaksie (TAR) element genoem word.(46)

Tat verhoog die tempo van virale geenuitdrukking aansienlik. Met siklien T1 (CycT1), bind Tat aan die TAR RNA stamlusstruktuur en werf die sellulêre siklienafhanklike kinase 9 (Cdk9) na die MIV LTR.(47)(Figuur 3) Binne die positiewe transkripsie verlengingsfaktor b (P) -TEFb)-kompleks, Cdk9 fosforileer die C-terminale domein van RNAPII, wat die oorgang van inisiasie na verlenging van eukariotiese transkripsie aandui.(48) Ander teikens van P-TEFb sluit negatiewe transkripsie-verlengingsfaktore (N-TEF) in, soos die DRB. -sensitiwiteitsinduserende (DSIF) en negatiewe verlenging (NELF) faktore.(48) Die hoë doeltreffendheid waarmee die MIV LTR hierdie negatiewe transkripsiefaktore in vivo lok, kan verklaar waarom die LTR 'n swak promotor is in die afwesigheid van Tat. Die arginienryke motief (ARM) binne Tat bind die 5´ bultstreek in TAR. 'n Korter ARM in siklien T1, wat ook die Tat-TAR-herkenningsmotief (TRM) genoem word, bind die sentrale lus van TAR.(47)

Binding van die Tat-siklien T1-kompleks aan beide die bult- en lusstreke van TAR versterk die affiniteit van hierdie interaksie. Al hierdie komponente word benodig vir Tat-transaktivering. In die teenwoordigheid van die kompleks tussen Tat en P-TEFb, verleng die RNAPII doeltreffend. Omdat muriene CycT1 'n sisteïen by posisie 261 bevat, bind die kompleks tussen Tat en muriene P-TEFb TAR swak.(49) Dus, Tat-transaktivering is ernstig in gevaar gestel in murienselle. Cdk9 moet ook outofosforilering van verskeie serien- en treonienreste naby sy C-terminus ondergaan om produktiewe interaksies tussen Tat, P-TEFb en TAR moontlik te maak.(50) Boonop kan basale vlakke van P-TEFb laag wees in rustende selle of slegs swak aktief as gevolg van die interaksie tussen P-TEFb en 7SK RNA.(51) Al hierdie gebeurtenisse kan bydra tot na-integrasie latency.

Transkripsie van die virale genoom lei tot meer as 'n dosyn verskillende MIV-spesifieke transkripsies.(52) Sommige word kotranskripsie geprosesseer en, in die afwesigheid van inhiberende RNA-volgordes (IRS), vinnig in die sitoplasma vervoer.(53) Hierdie meervoudig gesplitste transkripsies kodeer vir Nef, Tat en Rev. Ander enkelgesplitste of ongesplitste virale transkripsies bly in die kern en is relatief stabiel. Hierdie virale transkripsies kodeer die strukturele, ensiematiese en bykomstige proteïene en verteenwoordig virale genomiese RNA's wat nodig is vir die samestelling van volledig aansteeklike virions.

Onvolledige splitsing is waarskynlik die gevolg van suboptimale splitsingsskenker- en -ontvangerplekke in virale transkripsies. Daarbenewens kan die reguleerder van viriongeenuitdrukking, Rev, splitsing inhibeer deur sy interaksie met alternatiewe splytingsfaktor/splyingsfaktor 2 (ASF/SF2)(54) en sy geassosieerde p32-proteïen.(55)

Vervoer van die onvolledig gesplitste virale transkripsies na die sitoplasma hang af van 'n voldoende voorraad van Rev.(53). in die env geen. Rev bind eerstens met hoë affiniteit aan 'n klein area van die RRE wat die stam-lus IIB genoem word.(56)(Figuur 4) Hierdie binding lei tot die multimerisering van Rev op die res van die RRE. Benewens 'n kernlokaliseringsein, bevat Rev 'n leusienryke kernuitvoervolgorde (NES).(53) Let wel, die studie van Rev was die katalisator vir die ontdekking van sulke NES in baie sellulêre proteïene en het gelei tot identifikasie van die kompleks gevorm tussen CRM1/exportin-1 en hierdie volgorde.(53)

Die kernuitvoer van hierdie samestelling (virale RNA-transkripsie, Rev, en CRM1/exportin 1) hang krities af van nog 'n ander gasheerfaktor, RanGTP. Ran is 'n klein guanien-nukleotied-bindende proteïen wat wissel tussen GTP- en BBP-gebonde toestande. RanGDP word hoofsaaklik in die sitoplasma aangetref omdat die GTPase-aktiverende proteïen spesifiek vir Ran (RanGAP) in hierdie sellulêre kompartement uitgedruk word. Omgekeerd word die Ran-nukleotieduitruilfaktor, RCC1, wat Ran met GTP laai, hoofsaaklik in die kern uitgedruk. Die omgekeerde nukleositoplasmiese gradiënte van RanGTP en RanGDP wat deur die subsellulêre lokalisering van hierdie ensieme geproduseer word, speel waarskynlik 'n groot rol in die bepaling van die rigtingvervoer van proteïene in en uit die kern. Uitgaande vrag word slegs effektief op CRM1/uitvoer-1 gelaai in die teenwoordigheid van RanGTP. Wanneer die kompleks egter die sitoplasma bereik, word GTP na BBP gehidroliseer, wat lei tot die vrystelling van die gebonde vrag. Die teenoorgestelde verhouding reguleer die kerninvoer deur invoere alfa en beta, waar kern-RangTp vragvrystelling stimuleer.(53)

Vir MIV-infeksie om te versprei, moet 'n balans tussen splitsing en vervoer van virale mRNA spesies bereik word. As splitsing te doeltreffend is, verskyn slegs die meervoudig gesplitste transkripsies in die sitoplasma. Alhoewel dit nodig is, is die regulatoriese proteïene wat deur meervoudig gesplitste transkripsies gekodeer word, onvoldoende om volle virale replikasie te ondersteun. Indien splyting egter benadeel is, sal voldoende sintese van Tat, Rev en Nef nie plaasvind nie. In baie nie-primaatselle kan MIV-transkripsies te veel gesplits word, wat effektief virale replikasie in hierdie gashere voorkom.(57)

In teenstelling met Tat en Rev, wat direk op virale RNA strukture inwerk, wysig Nef die omgewing van die besmette sel om virale replikasie te optimaliseer.(2)(Figuur 4) Die afwesigheid van Nef in besmette ape en mense word geassosieer met baie stadiger kliniese progressie na VIGS.(58,59) Hierdie virulensie wat deur Nef veroorsaak word blyk geassosieer te word met sy vermoë om seinkaskades te beïnvloed, insluitend die aktivering van T-sel antigeenreseptor,(60) en om die uitdrukking van CD4 op die seloppervlak.(61,62) Nef bevorder ook die produksie en vrystelling van virions wat meer aansteeklik is.(63,64) Effekte van Nef op die PI3-K seinkaskade--wat die guanien-nukleotied-uitruilfaktor Vav, die klein GTPases Cdc42 en Rac1, en p21-geaktiveerde kinase PAK--veroorsaak merkbare veranderinge in die intrasellulêre aktiennetwerk, wat lipiedvlotbeweging bevorder en die vorming van groter vlotstrukture wat by T-selreseptorsein geïmpliseer is.(65) Inderdaad, Nef en virale strukturele prot eins kolokaliseer in lipiedvlotte.(64,66) Twee ander MIV-proteïene help Nef om uitdrukking van CD4 af te reguleer.(67) Die omhulselproteïen gp120 bind CD4 in die endoplasmiese retikulum, wat die uitvoer daarvan na die plasmamembraan vertraag,(68) en Vpu bind die sitoplasmiese stert van CD4, wat werwing van TrCP en Skp1p bevorder.(Figuur 5) Hierdie gebeurtenisse teiken CD4 vir ubiquitinering en proteasomale degradasie voordat dit die seloppervlak bereik.(69)

Nef tree deur verskeie meganismes op om immunologiese reaksies op MIV te benadeel.In T-selle aktiveer Nef die uitdrukking van FasL, wat apoptose in omstanderselle wat Fas uitdruk (70) veroorsaak, en sodoende sitotoksiese T-selle doodmaak wat andersins MIV-1-geïnfekteerde selle kan uitskakel. Nef verminder ook die uitdrukking van MHC I-determinante op die oppervlak van die geïnfekteerde sel(71)(Figuur 4) en verminder dus die herkenning en doodmaak van geïnfekteerde selle deur CD8-sitotoksiese T-selle. Nef verminder egter nie die uitdrukking van HLA-C nie,(72) wat herkenning en doodmaak van hierdie besmette selle deur natuurlike doderselle verhoed.

Nef inhibeer ook apoptose. Dit bind en inhibeer die intermediêre apoptose sein regulerende kinase-1 (ASK-1)(73) wat funksioneer in die Fas- en TNFR-sterfteseinweë en stimuleer die fosforilering van Bad wat lei tot die sekwestrasie daarvan deur 14-3-3 proteïene.(74 )(Figuur 4) Nef bind ook die tumoronderdrukker proteïen p53, wat nog 'n potensiële inisieerder van apoptose inhibeer.(75) Via hierdie verskillende meganismes verleng Nef die lewe van die geïnfekteerde gasheersel, en sodoende virale replikasie te optimaliseer.

Ander virale proteïene neem ook deel aan die verandering van die omgewing in besmette selle. Rev-afhanklike uitdrukking van Vpr veroorsaak die arrestasie van prolifererende geïnfekteerde selle by die G2/M-fase van die selsiklus.(76) Aangesien die virale LTR meer aktief is tydens G2, verhoog hierdie arrestasie waarskynlik virale geenuitdrukking.(77) Hierdie sel -siklus arresterende eienskappe behels gelokaliseerde defekte in die struktuur van die kernlamina wat lei tot dinamiese, DNA-gevulde herniasies wat vanaf die kernomhulsel in die sitoplasma uitsteek.(78)(Figuur 4) Met tussenposes skeur hierdie herniasies, wat die vermenging van oplosbare kern- en sitoplasmiese proteïene. Óf veranderinge in die lamina-struktuur óf die onvanpaste vermenging van selsiklusreguleerders wat normaalweg in spesifieke sellulêre kompartemente gesekwestreer word, kan die G2 arresterende eienskappe van Vpr verklaar.

Nuwe virale deeltjies word by die plasmamembraan saamgestel.(Figuur 5) Elke virion bestaan ​​uit ongeveer 1500 molekules Gag en 100 Gag-Pol poliproteïene,(79) twee kopieë van die virale RNA genoom, en Vpr.(80) Verskeie proteïene neem deel aan die samestellingsproses, insluitend Gag-poliproteïene en Gag-Pol, sowel as Nef en Env. 'n Menslike ATP-bindende proteïen, HP68 (voorheen geïdentifiseer as 'n RNase L inhibeerder), dien waarskynlik as 'n molekulêre chaperone, wat konformasieveranderinge in Gag vergemaklik wat nodig is vir die samestelling van virale kapsiede.(81) In primêre CD4 T limfosiete speel Vif 'n sleutel maar swak verstaanbare rol in die samestelling van aansteeklike virions. In die afwesigheid van Vif, word normale vlakke van virus geproduseer, maar hierdie virions is nie-aansteeklik, en vertoon arrestasie op die vlak van omgekeerde transkripsie in die daaropvolgende teikensel. Heterokaryon-ontledings van selle wat gevorm word deur die samesmelting van nie-permissiewe (wat Vif vir virale groei vereis) en permissiewe (ondersteunende groei van Vif-tekorte virusse) selle het aan die lig gebring dat Vif die effekte van 'n natuurlike inhibeerder van MIV-replikasie oorkom.(20,82) Onlangs hierdie faktor, aanvanklik genoem CEM15/APOBEC3G, is geïdentifiseer(83) en getoon om homologie te deel met APOBEC1, 'n ensiem wat betrokke is by RNA redigering. Of die intrinsieke antivirale aktiwiteit van CEM15 so 'n RNA-redigeerfunksie behels, bly onbekend. CEM15 word uitgedruk in nie-permissiewe, maar nie in permissiewe selle nie en wanneer dit alleen ingevoer word, is dit voldoende om permissiewe selle nie-permissief te maak.

Die Gag-poliproteïene is onderhewig aan myristilering,(84) en assosieer dus verkieslik met cholesterol- en glikolipied-verrykte membraanmikrodomeine.(85) Virion-bot vind plaas deur hierdie gespesialiseerde streke in die lipieddubbellaag, wat virions met cholesterolryke membrane lewer. . Hierdie lipiedsamestelling bevoordeel waarskynlik vrystelling, stabiliteit en samesmelting van virions met die daaropvolgende teikensel.(7)

Die ontluikende reaksie behels die werking van verskeie proteïene, insluitend die "laat domein"(86) volgorde (PTAP) teenwoordig in die p6 gedeelte van Gag.(87)(Figuur 5) Die p6 proteïen blyk ook gemodifiseer te word deur alomteenwoordigheid. Die produk van die tumoronderdrukker geen 101 (TSG101) bind die PTAP-motief van p6 Gag en herken ook ubikitien deur sy ubiquitin-ensiem 2 (UEV)-domein.(88,89) Die TSG101-proteïen assosieer normaalweg met ander sellulêre proteïene in die vakuolêre proteïen sorteerpad om die ESCRT-1-kompleks te vorm wat vrag kies vir inkorporering in die multivesikulêre liggaam (MVB).(90) Die MVB word geproduseer wanneer oppervlakkolle op laat endosome weg van die sitoplasma bot en met lisosome versmelt, wat hul inhoud vrystel vir degradasie binne hierdie organel. In die geval van MIV blyk dit dat TSG101 "gekaap" is om deel te neem aan die bot van virions in die ekstrasellulêre ruimte weg van die sitoplasma.

Soos die VIGS-pandemie voortduur, het vooruitgang in antiretrovirale terapieë sy vooruitgang in die geïndustrialiseerde wêreld vertraag, maar het min effek in ontwikkelende lande gehad. As gevolg van sy hoë mutasietempo, is MIV in staat om sy interaksies met verskeie gasheerproteïene en weë te verfyn en te optimaliseer, en sodoende die groei en verspreiding daarvan te bevorder. Die virus verseker dat die gasheersel oorleef totdat die virale replikatiewe siklus voltooi is. Moontlik selfs meer skadelik, MIV vestig stabiele latente vorms wat die chroniese aard van infeksie ondersteun. Uitwissing van die virus lyk onwaarskynlik totdat effektiewe metodes ontwikkel is om hierdie latente virale reservoirs te suiwer.

Basiese wetenskap sal duidelik 'n leidende rol speel in toekomstige pogings om die raaisels van virale latensie en replikasie op te los. 'n Kleindiermodel wat die patogeniese meganismes van MIV hersien, is broodnodig om die meganismes onderliggend aan virale sitopatogenese te bestudeer. Viraal-geïnduseerde seldood is nie beperk tot besmette teikens nie, maar behels ook onbesmette omstandersselle.(91) Murienselle ondersteun nóg doeltreffende virionsamestelling nóg vrystelling van virions vanaf die seloppervlak.(92) Tans verteenwoordig hierdie defek 'n groot belemmering vir die suksesvolle ontwikkeling van 'n knaagdiermodel van VIGS.

Voorgestelde meganismes vir MIV-dood van T-selle sluit in die vorming van reuse-sel-sinsitia deur die interaksies van gp120 met CD4 en chemokienreseptore,(93) die ophoping van ongeïntegreerde lineêre vorme van virale DNA, die proapoptotiese effekte van die Tat,( 94) Nef,(95) en Vpr(96) proteïene, en die nadelige effekte wat veroorsaak word deur die metaboliese las wat MIV-replikasie op die geïnfekteerde sel plaas.(97) Let wel, uitdrukking van Nef alleen as 'n transgeen in muise resapituleer baie van die kliniese kenmerke van VIGS, insluitend immuniteitsgebrek en verlies van CD4-positiewe selle.(98) Al hierdie meganismes dui op potensiële punte van terapeutiese intervensie. Laastens sal toekomstige terapieë waarskynlik teiken virale proteïene anders as die omgekeerde transkriptase, protease en integrase ensieme. Kliniese proewe is reeds aan die gang om klein molekules of kort peptiede te bestudeer wat die binding van MIV aan sel-oppervlak chemokienreseptore blokkeer of inmeng met die masjinerie van virale-gasheerselfusie. Alhoewel dit nie so gevorderd in ontwikkeling is nie, is klein molekules gevind wat Tat-transaktivering(99) en Rev-afhanklike uitvoer van virale transkripsies vanaf die kern na die sitoplasma blokkeer.(100) As 'n bewys van beginsel, dominant-negatiewe mutante van Tat, Daar is getoon dat Rev- en Gag-proteïene virale replikasie blokkeer. Deur die aantal beskikbare antivirale verbindings te verhoog om verskillende stappe in die virale replikatiewe siklus te teiken, in die besonder middels wat in ontwikkelende lande ontplooi kan word, kan navorsing op sellulêre vlak dien om oorlewing te verleng en om die lewenskwaliteit van besmette individue te verbeter, en om die verspreiding van VIGS te inhibeer.

Warner C. Greene bedank Gary Howard en Stephen Ordway vir redaksionele ondersteuning, Robin Givens vir administratiewe ondersteuning, en die National Institutes of Health (R01 AI45234-02, R01 CA86814-02, P01 HD40543), die UCSF California AIDS Navorsingsentrum (C99-SF-002), die James B. Pendleton Charitable Trust, en die J. David Gladstone Institute vir befondsingsondersteuning.

B. Matija Peterlin bedank die National Institutes of Health (R01-AI38532, R01-AI46967, RO1-AI49104, en R01-AI51165-01) en die Universiteitswye VIGS-navorsingsprogram (R00-SF-006) vir befondsingsondersteuning.


Opskaling van behandeling

Die poging om effektiewe behandeling vir MIV te ontwikkel, is merkwaardig in sy spoed en sukses. Kliniese proewe van antiretrovirale middels (ARV's) het in 1985 begin &ndash dieselfde jaar dat die eerste MIV-toets goedgekeur is &ndash en die eerste ARV is goedgekeur vir gebruik in 1987. Daar is egter gevind dat 'n enkele middel slegs korttermynvoordele inhou. Teen 1995 is ARV's in verskillende kombinasies voorgeskryf. 'n Deurbraak in die MIV-reaksie is aan die wêreld aangekondig by die 11de Internasionale VIGS-konferensie in Vancouver toe die sukses van as 'hoogs aktiewe antiretrovirale behandeling' (HAART) 'n kombinasie van drie ARV's na berig word om VIGS-verwante sterftes met tussen 60% en 80 te verminder %.

Doeltreffende behandeling het aangebreek, en binne weke na die aankondiging het duisende mense met MIV met HAART begin. Nie almal sal egter by hierdie lewensreddende innovasie baat vind nie. As gevolg van die hoë koste van ARV's, kon die meeste lae- en middelinkomstelande nie bekostig om behandeling deur hul openbare programme te verskaf nie. Sulke ongelykhede het woede in gemeenskappe en eise vir bekostigbare dwelms en openbare behandelingsprogramme veroorsaak. Generiese vervaardiging van ARV's sou eers in 2001 begin en verskaf grootmaat, laekoste toegang tot ARV's vir hoogs geaffekteerde lande, veral in Afrika suid van die Sahara, waar MIV teen 2000 die hoofoorsaak van dood geword het.

Gedurende die eerste dekade van die reaksie het dit al hoe duideliker geword dat 'n effektiewe MIV-reaksie 'n multisektorale reaksie vereis: om marginalisering, stigma en diskriminasie aan te pak, om die ekonomiese, sosiale en veiligheidsbedreigings van 'n vinnig groeiende pandemie aan te spreek, en om die nodige menslike en finansiële hulpbronne om wêreldwye optrede te onderhou. In 1996 is UNAIDS (die Joint United Nations Program on HIV/VIGS) gestig om 'n multisektorale reaksie te lei. In 2000 het die Algemene Vergadering van die Verenigde Nasies die Millennium Ontwikkelingsdoelwitte aanvaar, wat daartoe verbind is om 'die VIGS-epidemie teen 2015 te stuit en om te keer'. In 2002 is The Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria gestig as 'n finansieringsmeganisme om hulpbronne te lok en te belê om hierdie drie siektes te beëindig. ’n Jaar later, in 2003, is die Amerikaanse president se noodplan vir vigsverligting (PEPFAR) van stapel gestuur, die grootste bilaterale internasionale gesondheidsinisiatief ooit.

Mans wat seks met mans het

WGO het die &ldquo3 by 5&rdquo-inisiatief aangekondig met die doel om MIV-behandeling teen 2005 aan 3 miljoen mense in lae- en middelinkomstelande te verskaf. &ldquoDie &lsquo3 by 5&rsquo-inisiatief was die mees ambisieuse openbare gesondheidsprogram wat nog ooit van stapel gestuur is, wat 15-voudig sou vermeerder die aantal mense wat lewensreddende behandeling ontvang in sommige van die armste lande van die wêreld, in net drie jaar&rdquo, sê dr Ball.

Ten spyte van voortgesette, ongekende uitbreiding van toegang tot MIV-behandeling in die vroeë 2010's, was daar toenemende kommer dat ons nie vinnig genoeg beweeg het nie, en dat ons nie die epidemie vooruit kon kry nie. In 2014 is die &ldquo90-90-90&rdquo-teikens van stapel gestuur om verdere aksie aan te wakker. Teen 2020 was die teikens dat: 90% van alle mense wat met MIV leef hul MIV-status sal ken 90% van alle mense wat met MIV-infeksie gediagnoseer is, volgehoue ​​antiretrovirale terapie sal ontvang en 90% van alle mense wat antiretrovirale terapie ontvang virale onderdrukking sal bereik.

WIE en MIV: 30-jaar tydlyn

So toegewyd soos die wêreldgesondheidsgemeenskap was, was die toewyding van MIV-aktiviste en -voorstanders om te druk vir pasiëntgedrewe sorg, die verbetering van toegang tot nuwe middels en die uitbreiding van befondsing vir beide MIV-sorg en navorsing, ongeëwenaar in byna enige ander siekteveld. Die beweging is gekenmerk deur openbare saamtrekke en innoverende bewusmakingsveldtogte, insluitend kuns deur belangrike kunstenaars soos Keith Haring (wie se MIV-bewusmakingkunswerk die voorbladbeeld vir hierdie Kollig is).

As gevolg van hierdie verpligtinge van die wêreldwye gesondheidsgemeenskap, het die wêreld buitengewone suksesse met die uitrol van behandeling en sorg gesien. Teen 2017 kon meer as 75% van mense (28 miljoen) wat na raming met MIV leef, toegang tot toetse kry.

&ldquoDie lewe het die afgelope 30 jaar regtig verander. Toetsing is nou wyd beskikbaar in die meeste lande. In toenemende mate bied lande ook selftoetsing aan. Selftoetsing kan bemagtigend wees &ndash as mense positief is vir MIV, kan hulle besluit om behandeling sowel as voorkoming te kry. As hulle negatief is, kan hulle ondersteuning kry vir voorkoming,&rdquo sê dr Baggaley.


'n Oorsig van die Epidemiologie, Biologie en Patogenese van MIV

Die MIV/VIGS-epidemie het steeds 'n vernietigende uitwerking op mense in Afrika, veral dié in Afrika suid van die Sahara. Meer as 34 miljoen mense wat in Afrika suid van die Sahara woon, is met MIV besmet met meer as 12 miljoen van hierdie wat reeds dood is. Uit die natuurlike geskiedenis van MIV-infeksie is getoon dat dit gewoonlik dodelik is vir diegene wat daardeur besmet is. Faktore wat voorgestel word om die duur van die kliniese geskiedenis te beïnvloed, sluit in genetiese vatbaarheid, virale lading, gelyktydige infeksies en voorafbestaande immuunstatus ten tye van MIV-infeksie. Op grond van beskikbare data is die oorlewingstyd van MIV-geïnfekteerde persone in Afrika baie korter as in dié in Westerse lande. Baie van die persone wat in Afrika besmet is, het swak toegang tot 'n gesondheidsorgstelsel, ander infeksies soos tuberkulose, gekombineer met armoede en wanvoeding, speel blykbaar 'n belangrike rol in die epidemiologie en patogenese van MIV. In hierdie studie word die epidemiologie, die biologie en patogenese van MIV ondersoek.

O.O. Oguntibeju, W.M.J. van den Heever en F.E. Van Schalkwyk, 2007. 'n Oorsig oor die epidemiologie, biologie en patogenese van MIV. Tydskrif vir Biologiese Wetenskappe, 7: 1296-1304.

Die Menslike Immuniteitsgebrekvirus (MIV) word gesien as een van die ernstigste infeksies wat nog ooit bekend is wat die menslike bevolking aangeval het, veral die ekonomies produktiewe ouderdomsgroep tussen 15-49 jaar (UNAIDS, 2001). MIV word ook gesien as 'n infeksie van houding en gedrag, aangesien dit nou geassosieer word met seksuele gedrag, veral waar 'n persoon meer as een seksmaat het (UNAIDS, 2000, 2001 Oguntibeju en Fabode, 2002 ADSA, 1996 Dhlanraj, 2000 Dannhauser et al. al., 1999 Dorrington et al., 2001). Wetenskaplike bewyse het getoon dat MIV-infeksie veroorsaak word deur 'n retrovirus genaamd MIV. MIV is 'n ribonukleïensuur (RNA) retrovirus, so aangewys as gevolg van sy genoom wat kodeer vir 'n ongewone ensiem genaamd omgekeerde transkriptase. Hierdie ensiem laat toe dat deoksiribonukleïensuur (DNS) vanaf RNA getranskribeer word. MIV kan dus kopieë van sy eie genoom as DNA in die gasheer se selle maak, soos menslike T4-helper limfosiete en dit lei tot die ontwikkeling van groot getalle virale deeltjies (Weiss, 1996 Denny et al., 1998 Oguntibeju en Banjoko, 2003). Daar was 'n drastiese toename in die aantal mense wat met MIV besmet is, ten spyte van verskeie pogings wat aangewend is om hierdie infeksie te bekamp. Hierdie toename is nie eie aan 'n bepaalde rassegroep, land en gemeenskap nie. Dit is 'n wêreldwye probleem. Volgens verslae word die grootste voorkoms van MIV-infeksie egter in Afrika suid van die Sahara gevind (UNAIDS, 2001 SAHIVCS, 2001).

Definisie van VIGS: Die verworwe immuniteitsgebreksindroom (VIGS) word veroorsaak deur 'n retrovirus genaamd die MIV wat T-limfosiete wat die CD4-reseptor (T-helperselle dra) selektief aanval en uitput, wat 'n geneigdheid tot opportunistiese infeksies en maligniteite veroorsaak (Sabatier, 1987) Weiss, 1996 Wong et al., 1997). In sy definisie het die Wêreldgesondheidsorganisasie (WGO) 'n voorlopige kliniese gevaldefinisie vir VIGS gegee op plekke waar diagnostiese hulpbronne beperk is en so gestel:

VIGS by volwassenes: Dit word gedefinieer deur die bestaan ​​van ten minste twee van die belangrikste kliniese tekens wat verband hou met ten minste een geringe kliniese teken in die afwesigheid van bekende oorsake van immuno-onderdrukking soos kanker of ernstige wanvoeding, of ander erkende etiologieë. Die belangrikste kliniese tekens sluit in gewigsverlies van meer as 10% van die liggaamsgewig, chroniese diarree vir meer as een maand en langdurige koors vir langer as een maand. Die geringe tekens is veralgemeende limf-adenopatie, 'n aanhoudende hoes vir langer as een maand en orofaryngeale candidiasis. Dit het ook gesê dat die teenwoordigheid van veralgemeende Kaposi se sarkoom of kriptokokkale meningitis voldoende kliniese tekens is vir die diagnose van VIGS in die volwasse groep (WGO, 1993 Barnhart et al., 1996 SAHIVCS, 2001).

VIGS by kinders: Pediatriese VIGS moet vermoed word by 'n baba of 'n kind wat vertoon met ten minste twee hoofkliniese tekens wat verband hou met ten minste twee geringe tekens in die afwesigheid van bekende oorsake van immuno-onderdrukking. Die belangrikste kliniese tekens sluit in gewigsverlies of abnormaal stadige groei en chroniese diarree vir langer as een maand. Die geringe kliniese tekens sluit veralgemeende limf-adenopatie en orofaryngeale candidiasis in (WGO, 1993 Barnhart et al., 1996 SAHIVCS, 2001).

Natuurlike geskiedenis van MIV-infeksie: Waarnemings het getoon dat dit uit die natuurlike geskiedenis van die siekte gewoonlik dodelik is vir diegene wat deur MIV besmet is. Verder is elke persoon wat besmet is 'n aktiewe draer van die virus na 'n niksvermoedende kontak, selfs voordat die besmette draer met VIGS presenteer. Die gemiddelde tyd vanaf infeksie met MIV tot die ontwikkeling van VIGS is ongeveer nege tot tien jaar in geïndustrialiseerde lande (Weiss, 1996 Liu et al., 2000). Faktore wat voorgestel word om die duur van kliniese latensie te beïnvloed, sluit in genetiese vatbaarheid, virale lading, gelyktydige infeksies sowel as die voorafbestaande immuunstatus ten tye van MIV-infeksie (Royce et al., 1997). Gebaseer op beskikbare data, is die oorlewingstyd van MIV-geïnfekteerde persone baie korter in Afrika as in geïndustrialiseerde lande (Enwonwu, 1992 Gilks, 1993 Piwoz en Preble, 2000 SAHIVCS, 2001).

Studies dui op 'n vinnige oorgang van asimptomatiese MIV-infeksie na VIGS (Enwonwu, 1992 Bentwich et al., 1999 Hazenberg et al., 2000). Baie van die pasiënte in Afrika het swak toegang tot gesondheidsorgstelsels, daarom infeksies as gevolg van endemiese patogene soos bv. Mycobacterium tuberculosis , Streptococcus pneumonie en nie-tifus salmonellae tesame met wanvoeding blyk 'n beduidende rol te speel in die oorsaak van dood (Gilks, 1993 Tindall en Copper, 1991 SAHIVCS, 2001).

Klassifikasie van MIV-infeksie: In 1986 het die Verenigde State se Sentrums vir Siektebeheer en -voorkoming (CDC) die eerste klassifikasiestelsel vir MIV-infeksie ontwikkel met die fokus op VIGS-definiërende opportunistiese infeksies en maligniteite (CDC, 1987).Die CDC-klassifikasiestelsel is in 1987 hersien om kliniese praktyk meer prakties te weerspieël en het die MIV-vermorsingsindroom saam met ander MIV-verwante siektes daarby ingesluit. Eersgenoemde klassifikasie verwys na die teenwoordigheid van onwillekeurige gewigsverlies van meer as 10%, gepaardgaande met chroniese diarree (>30 dae) of gedokumenteerde koors (>30 dae). In 1991 het die klassifikasie van VIGS alle MIV-geïnfekteerde individue met CD4 + T-seltellings <200x10 6 ingesluit (Buehler et al., 1993 SAHIVCS, 2001). In 1993 is die WGO-stadiëringstelsel vir MIV-infeksie en siektes geformuleer as 'n universele stadiumstelsel vir MIV-infeksie met 'n mate van buigsaamheid vir internasionale gebruik, insluitend lande met beperkte toegang tot tegnologie. Die WGO het nie pulmonale tuberkulose as 'n VIGS-definisie-siekte in hierdie stadiumstelsel ingesluit nie, aangesien dit as 'n endemiese siekte in baie voorkom. ontwikkelende lande . Onwillekeurige gewigsverlies van meer as 10% van normale gewig in kliniese stadium 3 en die MIV-vermorsingsindroom in stadium 4 is ingesluit (WGO, 1993 SAHIVCS, 2001). Hierdie stadium word tans in Suid-Afrika en ander Afrika-lande gebruik (Martin, 2000 SAHIVCS, 2001).

Die epidemiologie van MIV/VIGS
Oorsprong en geskiedenis van MIV/VIGS-epidemie: Die eerste aangemelde gevalle van VIGS is in die weeklikse morbiditeit- en mortaliteitverslag van 5 Junie 1981 in die Verenigde State van Amerika aangeteken en het betrekking op vyf jong mans, almal aktiewe homoseksuele mense wat in Los behandel is Angeles-hospitaal vir 'n seldsame infeksie genaamd Pneumocystis carinii-longontsteking (PCP). Al vyf mans het bewyse van ander infeksies en 'n gebrekkige immuunstelsel gehad. Ongeveer dieselfde tydperk het dokters in die Verenigde State van Amerika Kaposi se sarkoom ('n ongewone maligniteit) gediagnoseer by 26 homoseksuele mans wie se ouderdomme van 26-51 jaar gewissel het (Cahill, 1994 UNAIDS, 2000, 2001).

Wêreldwye epidemiologie van MIV-infeksie en VIGS: Die MIV/VIGS-pandemie is miskien die ernstigste siektebedreiging vir hierdie generasie. Daar is egter onvoldoende inligting oor die omvang van die verspreiding daarvan (UNAIDS, 2002). Verslae toon dat globale statistieke deur die WGO versamel word, maar hierdie statistieke is gewoonlik onvolledig omdat, om 'n aantal redes, baie owerhede nie/is nie in staat of is nie bereid om 'n akkurate syfer te gee oor die aantal gevalle wat in hul lande voorkom nie (Sabatier , 1987 SAHIVCS, 2001). Die epidemiologiese data wat beskikbaar is oor die verspreiding van MIV/VIGS-gevalle regoor die wêreld dui op afsonderlike patrone, wat elkeen gekenmerk word deur die tyd wat die infeksie of siekte gediagnoseer is en die oorheersende wyses van oordrag (Martin, 2000 UNAIDS, 2002).

Aan die einde van 2001 is gedokumenteer dat daar na raming 40 miljoen mense wêreldwyd met MIV leef. In baie dele van die ontwikkelende wêreld kom die meeste nuwe infeksies by jong volwassenes voor, met veral jong vroue wat meer kwesbaar is. Ongeveer een derde van diegene wat tans met MIV/VIGS leef, is tussen 15 en 49 jaar oud. Die meeste van hulle weet nie dat hulle die virus dra nie. Baie mense in Afrika, veral diegene wat in die landelike gebiede woon, weet niks of te min van MIV om hulself teen die virus te beskerm nie (UNAIDS, 2001 Oguntibeju et al., 2002).

Die patroon van MIV/VIGS-verspreiding het implikasies vir die tipe voorkoming en voedingsondersteuning wat nodig is en vir die prioriteit wat gegee moet word aan verskillende aspekte van die aktiwiteite wat die verspreiding daarvan sal verminder en die gesondheidstatus sal verbeter van diegene wat reeds met MIV besmet is ( UNAIDS, 2000).

Patroon 1: In patroon 1-gebiede kom die meeste gevalle van MIV-infeksie en vigs voor by homoseksuele of biseksuele mans en by intraveneuse dwelmgebruikers. Heteroseksuele oordrag neem ook toe, maar dit is slegs vir 'n klein persentasie gevalle verantwoordelik. Hierdie patroon is tipies van Noord-Amerika. Die manlike tot vroulike verhouding van MIV/VIGS gerapporteerde gevalle wissel van 10:1 tot 15:1 (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2001).

Patroon 2: Dit is tipies van die meeste Afrika suid van die Sahara en dele van die Karibiese Eilande. Die meeste van die aangemelde gevalle in hierdie streke vind plaas deur seksuele oordrag onder heteroseksuele met die manlike tot vroulike verhouding van gedokumenteerde gevalle in verhouding 1:1. Oordrag van binneaarse dwelmgebruikers en homoseksuele verhoudings vind plaas teen 'n laer koers as heteroseksuele oordrag (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2000).

Patroon 3: Hierdie patroon word gevind in Noord-Afrika, Oos-Europa, Asië en die meeste dele van die Stille Oseaan. In hierdie gebiede is MIV blykbaar in die vroeë tot middel 1980's bekendgestel en slegs 'n klein aantal MIV/VIGS-gevalle is vanaf 1989 gedokumenteer. Die voorkomssyfer van MIV/VIGS in die verskillende streke het egter aansienlik toegeneem in die laaste paar jaar (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2000).

MIV-epidemies in Afrika suid van die Sahara: Daar word geglo dat Afrika die tuiste is van ten minste 70% van die totale volwassenes en 80% van die totale kinders wat wêreldwyd met MIV leef (Piwoz en Preble, 2000 UNAIDS, 2002). Ongeveer 75% van alle vigs-sterftes het in Afrika suid van die Sahara voorgekom sedert die epidemie meer as twee dekades gelede begin het. Aan die einde van 2001 is berig dat van die 40 miljoen mense wat na raming met MIV/VIGS leef, 28,5 miljoen in Afrika suid van die Sahara woon. Van ongeveer 13,2 miljoen kinders wat albei ouers weens MIV-infeksie verloor het, woon 12,1 miljoen in Afrika suid van die Sahara (UNAIDS, 2001). Beskikbare data het getoon dat lande in suidelike Afrika nou voorkomssyfers hoër as 20% het: Botswana (38,8%), Lesotho (31%), Namibië (22,5%), Suid-Afrika (20,1%), Swaziland (33,4%), Zambië ( 21,5%) en Zimbabwe (33,7%) (Maw, 2000).

Tabel 1: Globale opsomming van MIV/VIGS-epidemie, Desember 2001 (UNAIDS, 2001)

In Wes- en Sentraal-Afrika bevestig nuwe data 'n verhoogde koers. In Kameroen se stedelike gebiede het die MIV-voorkomskoers toegeneem van 2% in 1988 tot 4,7% in 1996. Nigerië se nasionale voorkomssyfer het van 1,9% in 1993 tot 5,8% in 2001 gestyg. Daar word reeds geraam dat sowat 3,5 miljoen Nigeriërs leef met MIV/VIGS (UNAIDS, 2001, 2002). Die toename in MIV-voorkoms in konfliklande soos Angola, Burundi, die Demokratiese Republiek van die Kongo en Rwanda word as 'n ernstige kommer beskou aangesien die uitgebreide verplasing van mense en die ontwrigting van sosiale stelsels die kwesbaarheid van die mense vir MIV-infeksie verhoog (UNAIDS, 2001, 2002). Tabel 1 toon 'n globale opsomming van die MIV/VIGS-epidemie.

Modusse van oordrag van MIV: MIV is teenwoordig in perifere bloed, selvrye plasma, semen, servikale en vaginale afskeidings, limfnodes, breinselle, lewerselle, serebrospinale vloeistof (CSF) en speeksel (Sabatier, 1987 DeGruchy, 1990 Soderlund et al. ,1999 SAHIVCS, 2001). MIV kan oorgedra word via

Seksuele dade (horisontale oordrag).
Bloed of bloedprodukte van 'n besmette persoon wat na 'n ander individu oorgeta is.
Binneaarse dwelmmisbruik

Naaldstokbesering en ander parenterale maniere van inenting van die virus sowel as oorpiering, stammerke en skarifikasies is ander metodes van oordrag (DeGruchy, 1990 SAHIVCS, 2001). Daarbenewens het Royce et al. (1997), berig dat MIV steeds oorgedra kan word deur mense wat hoogs aktiewe anti-retrovirale terapie (HAART) ontvang en/of deur diegene wat onopspoorbare virale ladings het. MIV-1 en MIV-2 word op dieselfde maniere oorgedra, hoewel daar bewyse is dat MIV-2 minder maklik deur die seksuele roete en moeder-tot-kind-roete oorgedra word as MIV-1-subtipes. Epidemiologiese bewyse het getoon dat MIV-1-subtipes blykbaar oorheersend is in sekere epidemies (byvoorbeeld die vinnige heteroseksuele verspreiding van subtipe E-stamme in Thailand). Daar is egter geen duidelike bewyse om bepaalde subtipes met 'n spesifieke wyse van oordrag te koppel nie (DeVincenzi, 1994 Bartlett, 1998 Gallant, 1999).

Seksuele oordrag: Soos Royce et al. (1997) het gesê, onbeskermde seksuele omgang (gedefinieer as penetratiewe orale, vaginale of anale seks) sonder die gebruik van 'n kondoom tussen 'n man en 'n vrou of tussen mans, is verantwoordelik vir 75-85% van MIV-infeksie by volwassenes. Een van die mees komplekse faktore wat die patogenese van MIV-infeksie beïnvloed, is dié van seksuele oordrag. Seksuele oordrag van MIV is afhanklik van 'n aantal faktore wat betrokke is by beide die persoon wat die virus oordra en die onbesmette maat (Darby et al., 1996 Denny et al., 1998 Oguntibeju en Fabode, 2002 Oguntibeju et al., 2002) . Seksuele oordrag van MIV kan plaasvind wanneer 'n voldoende hoeveelheid van die aansteeklike virus die mukosa van 'n individu binnedring tydens seksuele verhoudings (Denny et al., 1998).

Daar is voorgestel dat faktore wat die hoeveelheid en virulensie van die immuniteitsgebreksvirus verhoog, die integriteit van die gelokaliseerde weefselversperrings verswak, of onderbreek met die produksie van 'n effektiewe plaaslike en sistemiese immunologiese reaksie, die kanse op oordrag van MIV kan verhoog (Denny et al. al., 1998 Cohen en Fauci, 2001). Seidlin et al. (1993) Weiss (1996) Royce et al. (1997) Denny et al. (1998) UNAIDS (1999) Wawer et al. (1999) en Maw (2000) het opgemerk dat verskeie faktore 'n vrugbare grond vir die epidemie skep. Hierdie faktore sluit in gasheer vatbaarheid, gasheer genetiese faktore, stadium van infeksie, tempo van lewensmaat verandering, die biologiese eiendom van MIV, massa werkloosheid en ekonomiese onsekerheid, sosiale en kulturele norme, ander seksueel oordraagbare infeksies en onbeskermde/onveilige seks.

Bloedgedraagde oordrag van MIV: Oor die algemeen vind bloedgedraagde oordrag van MIV plaas via naaldstokkies, ander bloedbesmette skerp voorwerpe en via bloedoortapping en orgaanoorplanting. Die mense in gevaar is binneaarse dwelmgebruikers, gesondheidsorgwerkers en ontvangers van bloed, bloedprodukte en organe (Cardo et al., 1997). Wêreldwyd, teen die einde van 1996, bloedoortapping verantwoordelik vir 3-5% van alle volwasse gevalle van MIV-infeksie (Efem, 1990 Cardo et al., 1997 Leroy et al., 1998). Roetine-keuringsprosedures het hierdie risiko aansienlik verminder, veral in ontwikkelde lande. Daar is egter gerapporteerde gevalle van MIV wat oorgedra is deur oorplanting van bloedbevattende of hoogs gevaskulariseerde organe soos die nier, lewer, hart, pankreas, been, vel en via kunsmatige inseminasie (Efem, 1990 Smith en Nichols, 1991). Gesondheidsorgwerkers loop voortdurend die risiko om bloedgedraagde infeksies op te doen, veral Hepatitis B- en C-virusse en MIV (Bragbjerg, 1993).

Die biologie van MIV: Daar is twee tipes MIV wat ongeveer 40-60% toon aminosuur homologie en hierdie twee tipes word bespreek.

Tipe 1 (MIV-1): Tipe-1 word regoor die wêreld aangetref en is verantwoordelik vir die meeste gevalle van MIV-infeksie (Fox, 1996 SAHIVCS, 2001). MIV-1-stamme word verder verdeel in groep M (hoof) en groep O (uitskieter) stamme. Groep M-virusse is 'n algemene groep wat verantwoordelik is vir die meeste MIV-1-infeksies wêreldwyd. Aan die ander kant is die kleiner groep O-stamme skaars en is redelik uiteenlopend van die groep M-virusse (Kuritzkes, 1999). Die rede vir die genetiese diversiteit van MIV-1 hou verband met die inherente potensiaal van die virus om te muteer en is in sommige gevalle te wyte aan die herkombinasie van verskillende virusstamme.

Die aanvanklike epidemie in Suid-Afrika was te wyte aan 'n klade B-virus, maar dit is deur 'n klade C-epidemie oorrompel (Martin, 2000). Dit is bevestig dat elke MIV-deeltjie bestaan ​​uit twee kopieë van die enkelstrengige RNA virale genoom wat binne 'n proteïenkern of kapsied verpak is. Die kern (Gag) proteïene sluit die belangrikste strukturele proteïene p24 (kapsied) en p17 (matriks), die interne strukturele proteïen p7 (nukleokapsied) en die Gag-Pol voorloper proteïen p55 in. Die virusdeeltjie bevat ook polimerase (Pol) proteïene wat noodsaaklik is vir die vroeë stappe in die lewensiklus van die virus. Dit sluit die omgekeerde transkriptase p66/p51 en die endonuklease/integrase p31 in (Pantaleo et al., 1998). Die kapsied van MIV word omring deur lipiedomhulsel afkomstig van die besmette selle, waarin MIV-omhulselglikoproteïene (Env) ingebed is. Dit bestaan ​​uit die buitenste omhulsel glikoproteïen gp120, die transmembraan glikoproteïen gp41 en die voorloper glikoproteïen gp160 (Vogt et al., 1997 Martin, 2000).

Tipe 2 (MIV-2): Tipe 2 word tans en oorwegend in Wes-Afrika en lande met historiese of kommersiële bande met hierdie streek aangetref (Efem, 1990 Fox, 1996). MIV-tipe 2 is die eerste keer in 1986 geïsoleer van VIGS-pasiënte in Wes-Afrika waar dit die meeste voorkom en hoofsaaklik deur heteroseksuele verhoudings verkry word. Die voorkoms van MIV-2 is ook in Oos-Afrika, Europa, Asië, Noord-Amerika en Latyns-Amerika aangemeld. Vyf MIV-2 subtipes (A-E is beskryf (Moore et al., 1997 Young, 1997 Kuritzkes, 1999 Martin, 2000).

Sellulêre reseptore vir MIV: Dit is bekend dat MIV sekere soorte selle infekteer, dit is selle wat die CD4+ T-selreseptor uitdruk. Hierdie selle sluit in T-helperselle (CD4 + T-selle of T4-selle), sowel as ander witbloedselle, insluitend monosiete en makrofage. Gliale selle in die sentrale senuweestelsel, chromaffienselle in die ingewande en Langerhans-selle in slymvliese en vel wat die CD4+ T-selreseptor uitdruk, kan ook met MIV besmet word (Bagasra et al., 1992 Paxon et al., 1996) .

Sommige selle, byvoorbeeld neurone wat nie die CD4+ T-selreseptor uitdruk nie, kan egter met MIV besmet raak. Dit laat die moontlikheid ontstaan ​​dat ander sellulêre teikens vir die menslike immuniteitsgebreksvirus kan bestaan. Navorsingsbevindinge dui daarop dat daar gevind is dat spesifieke menslike seloppervlakproteïene wat as ko-reseptore bykomend tot die CD4+ T-sel geïdentifiseer is, samesmelting tussen MIV en sy teikenselle bemiddel (Paxon et al., 1996 Grossman en Herberman, 1997). Twee van die prominente ko-reseptore is: CC-chemokienreseptor CCR-5, uitgedruk deur monosiete en limfosiete wat die toetrede van nie-sinsitium-induserende (NSI), monositotropiese stamme van MIV-1 en die CXC-chemokienreseptor CXCR-4 (ook bekend) bemiddel. as fusin)-uitgedruk op T-limfosiete wat die toetrede van Syncytium-Induserende (SI), T-sel tropiese stamme van MIV-1 bemiddel. Dit verklaar moontlik die rede waarom monositotropiese MIV-stamme beide monosiete en primêre (wat albei CCR-5 uitdruk) kan infekteer, maar nie T-sellyne nie (wat nie CCR-5 het nie en waarom T-sel tropiese stamme van MIV-1 nie kan infekteer monosiete (wat nie CXCR-4 het nie) Die CCR-5 en CXCR-4 ko-reseptore funksioneer as reseptore vir chemokiene in die menslike liggaamsisteem.

Daar is gepostuleer dat chemokiene wat deur CD8+-selle geproduseer word in reaksie op immuunaktivering, soos RANTES (gereguleer na aktivering, normaalweg T-sel uitgedruk en afgeskei), MIP-1α en MIP 1β (makrofag inflammatoriese proteïene ), bind aan CCR-5, wat die toetrede van MIV-1 blokkeer en sodoende inhibeer in vitro infeksie met monositotropiese maar nie T-limfotropiese stamme van die virus nie (Cocchi et al., 1995 Paxon et al., 1996 Ullum et al., 1998).

Patogenese van MIV-infeksie: Mees kenmerkend lei MIV-1-infeksie by die mens tot die verlies van funksie en dood van CD4+ T-selle met 'n gevolglike verhoogde voorkoms van opportunistiese infeksies en maligniteite (Levy, 1993 Fox, 1996). Pasiënte wat seropositief is vir MIV-1-positief, vorder deur die infeksie teen verskillende tempo's en faktore wat die vordering beïnvloed, is leidrade tot die patogenese van MIV-infeksie (Schechter et al., 1994 Dalgleish en Colizzi, 1992 Levy, 1993 Kreiss et al. ., 1997). Literatuur is geneig om saam te stem dat genetiese aanleg, wat in verskillende tipes menslike leukosietantigeen (HLA) weerspieël word, gelyktydige infeksies, ouderdom, dosis van die inokulum, die roete van blootstelling, die variant van die virus sowel as ander faktore, 'n rol speel in die patogenese van MIV-1 en om te bepaal hoe die immuunstelsel die infeksie hanteer.

Prosesse van patogenese van MIV-infeksie: Die volgorde van gebeure wat verband hou met die prosesse van patogenese deur Fox (1991), Fox et al. (1992), Fox en Cottler-Fox (1992), Fox et al. (1994) en Fox (1996) kan soos volg opgesom word:

MIV, bedek met selmembrane, teenliggaampies en/of komplement van die geïnfekteerde individu, gaan 'n nuwe gasheer binne.
Die infekterende virus word immunologies as 'n antigeenkompleks herken en word as sodanig deur CD4 + T-selle aangeval. Kontak met uitstaande gp120 lei tot infeksie van die gasheerselle.
Die besmette sel produseer baie meer virale deeltjies wat nie met teenliggaampies bedek is nie en dus in staat is om vrylik infeksie te produseer onder CD4+-draende selle.
Besmette virusproduserende selle gooi antigene af in die vorm van virions en virale proteïene. Hierdie stowwe is immunogeen.
Daar is limfoïede hiperplasie wat gepaard gaan met B-sel uitbreiding en toenemende vlakke van humorale teenliggaampies en plasmaselle. Dit word gevolg deur 'n proporsionele afname in die aantal sirkulerende produktief besmette selle. Hierdie wederkerige verandering in virusproduserende selle kan óf as gevolg van sitotoksiese T-limfosiete wees, óf aan virus-inaktivering deur humorale teenliggaampies of albei.
Daar is 'n ophoping van MIV as 'n virale-immuun kompleks op die oppervlak van die selmembrane van follikulêre dendritiese selle. Dit word deur Fc-reseptore op die seloppervlak geheg. Die virusreservoir word benodig vir die vordering van MIV-infeksie en virale konsentrasie van 1x10 9 deeltjies per kubieke sentimeter kan in die kiemselle bereik word.
Die geïnfekteerde individu neem 'n bestendige toestand van infeksie aan waarin die CD4+ T-selle besmet raak soos hulle deur die kiemselle migreer. Daar word gesê dat, afhangende van die tyd vanaf infeksie tot aktivering en virale uitdrukking, geïnfekteerde selle virale deeltjies in die limfoïede weefsel of op verafgeleë plekke elders in die liggaamstelsel produseer.
Die uitputting van CD4 + T-selle oorskry vorming met 'n effense marge. Hierdie fase van die infeksie/siekte kan vir baie jare voortduur.
As gevolg van die langdurige verlies van CD4 + T-selle en hul funksionele interaksies, word die integriteit en funksie van die limfoïede weefsels aangetas en daar is verlies aan filtrasie van virus/virions sowel as algemene disorganisasie van die limfknope. Limfoïede weefsels blyk afhanklik te wees van komplekse ekologiese interaksies, gemoduleer deur sitokiene en afhanklik van mikro-omgewingsinteraksie. Op 'n stadium in hierdie proses word die VIGS-definierende stadium bereik.
Immuunfunksie neem af totdat opportunistiese VIGS-bepalende infeksies die pasiënt oorweldig.

Beginsels van MIV-patogenese: Infeksie met MIV-1 begin 'n proses wat lei tot progressiewe vernietiging van die populasie van CD4+ T-selle met rolle in die generering en instandhouding van gasheer immuunrespons s (Fauci, 1988 Fauci et al., 1991 Feinberg, 1995 Koot et al., 1996 Haynes et al., 1996).Die teikenselvoorkeur vir MIV-1 infeksie en uitputting word bepaal deur die identiteit van die CD4 + T-sel oppervlak wat deur die MIV-1 omhulsel (env) glikoproteïen herken word soos die virus aan gasheerselle bind en binnegaan om die virus te inisieer replikasiesiklus (Feinberg, 1995 Koot et al., 1996). Daar is gevind dat die proses van selsamesmelting (sinsitiumvorming) wat 'n beduidende sitopatiese gevolg van MIV-1-infeksie van CD4+ T-selle uitbeeld, ook afhang van die spesifieke interaksie tussen CD4+ T-selle en die MIV-1-omgewing. glikoproteïen (Feinberg, 1996 Bartlett, 1998).

Afname van CD4+ T-selle: Na aanvanklike infeksie van die menslike gasheer, word die tempo waarteen immuniteitsgebrek ontwikkel en die vatbaarheid vir opportunistiese infeksies en kwaadaardighede manifesteer en word dit geassosieer met die tempo van afname in CD4+ T-selvlakke (Stein et al. 1992 Kaplan et al., 1995 Enger et al., 1996 USPH/IDSA, 1996). Die tempo van CD4 + T-sel afname verskil aansienlik van persoon tot persoon en is nie konstant deur alle stadiums van MIV-infeksie nie. Koot et al. (1996) berig dat versnelling in die tempo van afname van CD4+ T-selgetalle die vordering van die siekte aankondig. Volgens Koot et al. (1996), word die virologiese en immunologiese prosesse wat plaasvind tydens die beginpunt van 'n vinnige daling in CD4 + T-seltelling swak verstaan. Daar word egter geglo dat hulle geassosieer word met toenemende tempo van MIV-1-replikasie in vivo en dalende sel-gemedieerde immuunrespons .

Progressie van MIV tot VIGS: In ontwikkelde lande is die gemiddelde tyd vir volwassenes om VIGS te ontwikkel na aanvanklike MIV-1-infeksie ongeveer 10-12 jaar in die afwesigheid van antivirale terapie. Sommige individue (20%) manifesteer egter volwaardige VIGS binne vyf jaar na infeksie, terwyl ander (<5%) langtermyn (>10 jaar) asimptomatiese MIV-1 infeksie opgedoen het sonder beduidende afname in CD4+ T-seltellings. Soos Haynes et al. (1996) waargeneem, blyk dit dat ongeveer 2% van MIV-1-geïnfekteerde persone virale replikasie tot uiters lae vlakke kan bevat en stabiele CD4 + T-seltellings binne die normale omvang vir lang periodes (12-15 jaar) kan handhaaf. Ook binne hierdie groep is baie skaars individue besmet met MIV-1-variante wat genetiese defekte bevat. Daar word geglo dat die meeste gevalle van stadig progressiewe of oënskynlik nie-progressiewe MIV-infeksie voortspruit uit meer effektiewe gasheer-antivirale immuunrespons s. Hierdie individue is geneig om aktiewe reaktiewe sitotoksiese T-selreaksies teen MIV-1 geïnfekteerde selle te hê (Haase, 1999).

Oorerwing van spesifieke geen: Oorerwing van 'n spesifieke geen anders as die HLA-geen is ook geïmpliseer in die tempo van vordering van MIV-1-siekte. Navorsers is onseker of die CD4 + T-selle van verskillende individue verskil in hul vatbaarheid vir die sitopatiese effek van MIV-1-infeksie. Min mense wat egter nie met MIV-1 besmet is ten spyte van veelvuldige blootstelling aan die virus nie, toon hoër vlakke van β-chemokienproduksie en veranderde uitdrukking van die spesifieke chemokienreseptore, byvoorbeeld CCKR-5 wat as mede-reseptore vir toetrede tot MIV-1 in teikenselle (Paxon et al., 1996 Pakker, 1998).

Ouderdom: Stein et al. (1992) en Darby et al. (1996) het gerapporteer dat die ouderdom van mense wat met MIV-1-infeksie leef die tempo van progressie na VIGS kan beïnvloed en dit dui daarop dat die regeneratiewe kapasiteit van die gasheer-immuunstelsel (wat bekend is dat dit afneem met ouderdom) ook die integriteit van die immuunstelsel kan bepaal. stelsel (hoe dit die skade wat deur MIV-1-infeksie veroorsaak word, weerstaan ​​of herstel).

Omgewingsfaktore: Omgewingsfaktore, veral dié wat tot aktivering van die immuunstelsel lei, kan die tempo van MIV-1-geïnduseerde immuunonderdrukking beïnvloed (Ho et al., 1995 Hu et al., 1996 Oguntibeju et al., 2002). Blootstelling aan omgewingsantigene kan MIV-1-replikasie aktiveer, en sodoende immuunskade verhoog en die vordering van MIV-1-infeksie verhoog (Ho et al., 1995). Die skrywers glo ook dat huidige MIV-1-replikasie in die teenwoordigheid van 'n aktiewe, maar onvolledig effektiewe gasheer-antivirale middel. immuunrespons kan deels verantwoordelik wees vir sekondêre manifestasies van die MIV-1-siekte. Soortgelyk aan bogenoemde, het Kuritzkes (1999) en MacDouall (1997) aangevoer dat virale eienskappe soos sitopatiesiteit, repliseerbaarheid, sinsitialiteit, seltropisme, virulensie en virale lading, apoptose, antigeniese dominansie of kompetisie, geïnduseerde of ewekansige virale ontsnappingsmutante, outoreaktiewe van CD8+ of CD4+ fenotipes en inhibisie van die produksie van voorloperselle, is voldoende om die patogenese van MIV te verduidelik.

Wanvoeding: Daar is gerapporteer dat faktore soos die teenwoordigheid van seksueel oordraagbare siektes, tuberkulose, kulturele oortuigings en gebruike, swak ekonomiese status bydra tot chroniese en endemiese wanvoeding in Afrika terwyl wanvoeding weer immuunfunksie beïnvloed en virale uitdrukking en replikasie beïnvloed wat verder vordering van MIV-siekte en sterftes van die pasiënte beïnvloed. Navorsingstudies het bevestig dat voedingstoftekorte (wat voortspruit uit wanvoeding) geassosieer word met immuundisfunksie en versnelde vordering na VIGS (Fawzi en Hunter, 1998 Macallan, 1999).

Dit is duidelik uit hierdie oorsig dat literatuur geneig is om saam te stem dat patogenese van MIV nie deur 'n enkele faktor bemiddel word nie, maar deur 'n kombinasie van faktore soos genetiese aanleg, weerspieël in menslike verskillende tipes menslike leukosietantigeen (HLA), gelyktydige infeksies, ouderdom, omgewing, dosis van die inokulum, blootstellingsroete, die variant van die virus asook ander faktore. Faktore wat armoede, wanvoeding, godsdienstige oortuiging insluit, maar nie beperk tot 'n gebrek aan toewyding van 'n deel van die Afrika-regering nie, het saam 'n rol gespeel in die verspreiding van MIV/VIGS in Afrika. Kennis van die patogenese van MIV en faktore wat bydra tot die verspreiding van MIV/VIGS kan 'n meganisme verskaf om onderskeidelik entstof te ontwikkel vir die behandeling van MIV/VIGS en die verspreiding van MIV/VIGS te bekamp.

2: Bagasra, O., S.P. Hauptman, H.W. Lischner, M. Sachs en R. J. Pomerantz, 1992. Opsporing van menslike immuniteitsgebrekvirus tipe 1 provirus in mononukleêre selle deur in situ Polimerase kettingreaksie. Nuwe Engl. J. Med., 326: 1385-1391.
Kruisverwysing | Direkte skakel |

3: Barnhart, H.X., M.B. Caldwell en P. Thomas, 1996. Natuurlike geskiedenis van menslike immuniteitsgebrekvirussiekte by perinataal besmette kinders: 'n Analise van die Pediatriese Spektrum van Siekteprojek. Pediatrie, 97: 710-716.
Direkte skakel |

4: Bartlett, J.G., 1998. Natuurgeskiedenis en klassifikasie van MIV-infeksie. Hoofstuk 2. In: Mediese Bestuur van MIV-infeksie, Bartlett, J.G. (Red.). Port City Press, Baltimore, pp: 1-15.

5: Bentwich, Z., A. kalinkovich en Z. Weisman, 1999. Immuunaktivering in die konteks van MIV-infeksie. Clin. Exp. Immunol., 111: 1-2.
Direkte skakel |

6: Bragbjerg, I.C., 1993. VIGS in 'n Deense chirurg. Lancet, 925: 56-58.

7: Buehler, J.W., D. Cock-Km en J. Brunet, 1993. Toesigdefinisies vir VIGS. VIGS, 7: S73--S73-S81.

8: Cahill, K.M., 1994. Die VIGS-epidemie. Afr. Gesondheid, 2: 1-60.

9: Cardo, M., D.H. Culver en C.A. Ciesielski, 1997. 'n Gevallekontrolestudie van MIV-serokonversie in gesondheidsorgwerkers na perkutane blootstelling. N. Engl. J. Med., 337: 1485-1490.
Direkte skakel |

10: Centers for Disease Control, 1987. Hersiening van die CDC-gevalle-toesigdefinisie vir verworwe immuniteitsgebreksindroom. Maandelikse Morbiditeit Weeklikse Verslag van CDC Surveillance Opsomming, 36: Suppl 1S: 3S-14.

11: Cocchi, F., A. DeVico en A. Garzino-Demo, 1995. Identifikasie van RANTES as die belangrikste MIV-onderdrukkende faktore wat deur CD8 + T-selle geproduseer word. Wetenskap, 270: 1811-1815.
Direkte skakel |

12: Cohen, O.J. en soos. Fauci, 2001. Gasheerfaktore wat seksuele oordrag van MIV beïnvloed. Int. J. Infekteer. Dis., 2: 182-185.
Direkte skakel |

13: Dannhauser, A., A.M. van Staden, E. van der Ryst, M. Nel, N. Marais en E. Erasmus et al., 1999. Voedingstatus van MIV-1 sero-positiewe pasiënte in die Vrystaat Provinsie van Suid-Afrika: Antropometriese en dieetprofiel. EUR. J. Clin. Nutr., 53: 165-173.
Direkte skakel |

14: Dalgleish, A.G. en V. Colizzi, 1992. Rol van groot histoversoenbaarheidskompleksherkenning in die beskerming en immunopatogenese van VIGS. VIGS, 6: 523-525.
Direkte skakel |

15: Darby, S.C., D.W. Weart en P.L.F. Giangrande, 1996. Belangrikheid van ouderdom by infeksie met MIV-1 vir oorlewing en ontwikkeling van VIGS in die Britse hemofilie-bevolking. Lancet, 347: 1573-1579.
Direkte skakel |

16: DeGruchy, G.C., 1990. Kliniese hematologie: Mediese praktyk. 5th Edn., University Press, London, pp: 489-493.

17: Denny, T.N., J.H. Skurnick en P. Palumbo, 1998. CD 3+ CD 8+ selvlakke as voorspellers van oordrag in menslike immuniteitsgebreksvirus-geïnfekteerde paartjies: 'n Verslag van die heteroseksuele MIV-oordragstudie. Int. J. Infekteer. Dis., 2: 186-192.

18: De-Vincenzi, I., 1994. Longitudinale studie van menslike immuniteitsgebrekoordrag deur heteroseksuele vennote. N. Engl. J. Med., 331: 341-346.
Direkte skakel |

19: Dhianraj, C., 2000. Institusionalisering van die reaksie op MIV/VIGS in die Suid-Afrikaanse Universiteitsektor: A South African University Vice-Chancellor Associatin (SAUVCA). Tegniese Verslag, pp: 8-9.

20: Dorrington, R., D. Bourne, D. Bradshaw, Laubscher en I.M. Timaeus, 2001. Die impak van MIV/VIGS op volwasse mortaliteit in Suid-Afrika. Tegniese Verslag. MNR, Kaapstad, pp: 44-45.

21: Efem, S.E., 1990. VIGS en chirurgiese praktyk. Nig. Med. Prak., 19: 83-86.

22: Enger, C., N. Graham en Y. Peng, 1996. Oorlewing vanaf vroeë, intermediêre en laat stadiums van MIV-infeksie. J. Am. Med. Assoc., 275: 1329-1334.
Direkte skakel |

23: Enwonwu, C.O., 1992. Interface van wanvoeding en menslike immuniteitsgebrekvirusinfeksie in Afrika suid van die Sahara: 'n Kritiese oorsig. Nutr. Res., 12: 1041-1050.
Direkte skakel |

24: Fauci, A., 1988. Die menslike immuniteitsgebrekvirus: Infeksiwiteit en meganismes van patogenese. Science, 239: 617-622.

25: Fauci, A.S., S.M. Schnittman en G. Poli, 1991. Nasionale Instituut vir Gesondheid Conf: Immunopatogene meganismes in menslike immuniteitsgebrekvirus (MIV) infeksie. Annale. Int. Med., 114: 678-693.
Direkte skakel |

26: Fawzi, W.W. en D.J. Hunter, 1998. Vitamiene in MIV-siekteprogressie en vertikale oordrag. Epidemiology, 9: 457-466.
Direkte skakel |

27: Feinberg, M.B., 1995. Menslike retrovirusinfeksies. Wetenskaplike Am. Med., 9:1-38.

28: Fox, C.H., 1991. Limfoïede kiemsentrums is reservoirs van MIV-infeksie en is verantwoordelik vir die oënskynlike latensie van infeksie. VIGS Res. Hom. Retrovirusse, 8: 756-758.
Direkte skakel |

29: Fox, C.H., 1996. Die patogenese van MIV-siekte. J. Nutr., 126: 2608S-2610S.
PubMed | Direkte skakel |

30: Fox, C.H., K. Enner-Racz, P. Racz, A. Firpa en A.S. Fauci, 1992. Limfoïede sentrums is reservoirs van MIV-1 RNA. J. Infekteer. Dis., 164: 1051-1057.

31: Fox, C.H. en M. Cottler-Fox, 1992. Die patologie van MIV-infeksie. Immunol. Vandag, 13:353-356.

32: Fox, C.H., S. Hoover, V.R. Currall, H.I. Bahre en M. Cottler-Fox, 1994. MIV in besmette limfknope. Nature, 370: 256-256.
Direkte skakel |

33: Gallant, J.E., 1999. Die seropositiewe pasiënt-die aanvanklike ontmoeting. MIV Kliniese Bestuur Vol. 1 Medscape.

34: Gilks, C.F., 1993. Die kliniese uitdaging van die MIV-epidemie in die ontwikkelende wêreld. Lancet, 148: 1037-1039.
Direkte skakel |

35: Grossman, Z. en R.B. Herberman, 1997. T-sel-homeostase in MIV-infeksie misluk nóg blind: Gemodifiseerde seltellings weerspieël 'n adaptiewe reaksie van die gasheer. Nat. Med., 3: 486-490.
Kruisverwysing | Direkte skakel |

36: Haase, A.T., 1999. Bevolkingsbiologie van MIV-1-infeksie: Virale en CD4+ T-seldemografie en dinamika in limfatiese weefsels Annu. Rev Immunol., 17: 625-656.
Kruisverwysing | Direkte skakel |

37: Haynes, B.F., G. Panteleo en A.S. Fauci, 1996. Na 'n begrip van die korrelate van beskermende immuniteit teen MIV-infeksie. Science, 271: 324-328.
Direkte skakel |

38: Hazenberg, M.D., D. Hamann, H. Schuitemaker en F. Miedema, 2000. T-seluitputting in MIV-1-infeksie: Hoe CD4+T-selle uit voorraad gaan. Nature Immunol., 1: 285-289.
Direkte skakel |

39: Ho, D.D., A.U. Neuman, A.S. Perelson, W. Chen, J.M. Leonard en M. Markowitz, 1995. Vinnige omset van plasma virions en CD4 limfosiete in MIV-1 infeksie. Nature, 373: 123-126.
PubMed |

40: Hu, D.J., T.J. Dondero en M.A. Rayfield, 1996. Die opkomende genetiese diversiteit van MIV: Die belangrikheid van globale toesig vir diagnostiek, navorsing en voorkoming. J. Am. Med. Assoc., 275: 210-216.
Direkte skakel |

41: Kaplan, J.E., H. Masur en H.W. Jaffe, 1995. Vermindering van die impak van opportunistiese infeksies by pasiënte met MIV-infeksie. J. Am. Med. Assoc., 274: 347-348.

42: Koot, M., B. Van`t, A. Wout en N.A. Kootstra, 1996. Verwantskap tussen veranderinge in sellulêre lading-evaluering van virale fenotipe en die klonale samestelling van virustipe infeksie. J. Infekteer. Dis., 173: 349-354.

43: Kreiss, J., D.M. Willerford en M. Hensel, 1997. Assosiasie tussen servikale inflammasie en servikale afskeiding van menslike immuniteitsgebrekvirus-DNS. J. Infekteer. Dis., 170: 1597-1601.
Direkte skakel |

44: Kuritzkes, D.R., 1999. MIV-patogenese en virale merkers. HIV Clinical Manage., 2: 25-30.

45: Leroy, V., M.L. Newell en F. Dabis, 1998. Internasionale multisentrum saamgevoegde analise van laat postnatale moeder-tot-kind-oordrag van MIV-1-infeksie. Lancet, 352: 597-600.
Direkte skakel |

46: Levy, J.A., 1993. Patogenese van menslike immuniteitsgebrekvirusinfeksie. Mikrobiol. Openb., 57: 183-189.

47: Liu, H., D. Chao, E. Nakayama, H. Taguchi, M. Goto en X. Xin et al., 2000. Insigte in MIV-patogenese. Proc. Natl. Acad. Sci., 96: 4581-4585.

48: Macallan, D.C., 1999. Vermorsing in MIV-infeksie en vigs. J. Nutr., 129: 238S-242S.
Direkte skakel |

49: MacDouall, D.S., 1997. Kwantitatiewe meting van MIV-RNA: Tegnieke en kliniese toepassings. J. Int. Assoc. Fis. VIGS Care, 2:9-14.

50: Martin, D., 2000. Toepaslike laboratoriummonitering van MIV. S Afr. Med. J., 90:33-35.
Direkte skakel |

51: Maw, M.A., 2000. VIGS-epidemiologie in Lesotho: Ministerie van Gesondheid en Maatskaplike Welsyn, Lesotho. Tegniese Reprot, pp: 1-22.

52: Moore, J.P., A. Trkola en T. Dragic, 1997. Mede-reseptore vir MIV-inskrywing. Curr. Mening. Immunol., 9: 551-562.
Direkte skakel |

53: Oguntibeju, O.O. en O. Banjoko, 2003. 'n Studie oor die aktiwiteite van lewerensieme by MIV/VIGS-pasiënte. J. Med. Sci., 3: 106-109.
Kruisverwysing | Direkte skakel |

54: Oguntibeju, O.O. en F. Fabode, 2002. Voorkoms van seksueel oordraagbare siektes (Gonorree, Trichomoniasis, Candidiasis, Sifilis) en MIV-infeksie onder jong volwassenes in Oyo, Nigerië. Med. Technol., 16: 351-352.

55: Oguntibeju, O.O., D. Veldman en F. van Schalkwyk, 2002. Biologiese, sosiale en omgewingsfaktore wat seksuele oordrag van MIV-infeksie beïnvloed. Med. Technol., 16: 372-373.
Direkte skakel |

56: Pakker, N.G., D.W. Notermans, R.J. de Boer, M.T. Roos en F. de Wolf et al., 1998. Bifasiese kinetika van perifere bloed T-selle na drievoudige kombinasieterapie in MIV-1-infeksie: 'n samestelling van herverdeling en proliferasie. Nature Med., 4: 208-214.
PubMed |

57: Pantaleo, G., C. Graziosi en A.S. Fauci, 1998. Die immunopatogenese van menslike immuniteitsgebrekvirusinfeksie. Nuwe Engl. J. Med., 328: 327-335.
Direkte skakel |

58: Paxon, W.A., S.R. Martin en D. Tse, 1996. Relatiewe weerstand teen MIV-1 infeksie van CD4 limfosiete van persone wat onbesmet bly ten spyte van veelvuldige seksuele blootstelling. Nature Med., 2: 412-417.

59: Piwoz, E.G. en E.A. Preble, 2000. MIV/VIGS en voeding: 'n Oorsig van die literatuur en aanbevelings vir voedingssorg en ondersteuning in Afrika suid van die Sahara. Ondersteuning vir Analise en Navorsing in Afrika (SARA) Projek, Buro vir Afrika Kantoor vir Volhoubare Ontwikkeling, Connectiantlaan 1825, NW, Washington DC, 2009.

60: Royce, R.A., A. Seny, W. Cates en M.S. Cohen, 1997. Seksuele oordrag van MIV. N. Engl. J. Med., 336: 1072-1078.
Direkte skakel |

61: Sabatier, 1987. VIGS en die derde wêreld. Noorse Rooi Kruis 'n Verslag, pp: 5-75.

62: SAHIVCS, 2001. Kursus in MIV/VIGS-bestuur. pp: 5-40.

63: Schechter, M.T., R.S. Hogg, B. Aylward, K.J. Craib, T.N. Le en J.S. Montaner, 1994. Hoër sosio-ekonomiese status word geassosieer met stadiger vordering van MIV-infeksie onafhanklik van toegang tot gesondheidsorg. J. Clin. Epidemiol., 47: 59-67.
Direkte skakel |

64: Seidlin, M., M. Vogler en Y.S. Lee, 1993. Heteroseksuele oordrag van MIV in 'n groep paartjies in New York City. VIGS, 7: 1247-1254.
Direkte skakel |

65: Smith, J.W. en R. Nichols, 1991. Versperringsdoeltreffendheid van chirurgiese togas. Boog. Surg., 126: 756-763.
Direkte skakel |

66: Soderlund, N., K. Zwi, A. Kinghorn en G. Gray, 1999. Voorkoming van vertikale oordrag van MIV - 'n cos-effektiwiteitsanalise van opsies wat in Suid-Afrika beskikbaar is. Br. Med. J., 318: 1650-1655.

67: Stein, D.S., J.A. Korvick en S.H. Vermund, 1992. CD4+ limfosiet sel opsomming vir voorspelling van kliniese verloop van menslike immuniteitsgebrekvirussiekte: 'n Oorsig. J. Infekteer. Dis., 165: 352-363.
Direkte skakel |

68: Tindall, B. en D.A. Copper, 1991. Primêre MIV-infeksie: Gasheerreaksies en intervensiestrategieë. VIGS, 5:1-14.
Direkte skakel |

69: Ullum, H., A. Lepri en J. Victor, 1998. Produksie van beta-chemokiene in menslike immuniteitsgebreksvirus (MIV) infeksie: Bewyse dat hoë vlakke van makrofage in inflammatoriese proteïen-1 beta geassosieer word met 'n verminderde risiko van MIV-siekteprogressie . J. Infekteer. Dis., 177: 331-336.
Direkte skakel |

70: UNAIDS, 1999. Verskille in MIV-verspreiding in vier stede in Afrika suid van die Sahara. 'n Verslag 14 September, pp: 1-6.

71: UNAIDS, 2000. Wêreldwye MIV/VIGS-epidemie. UNAIDS Feiteblad, pp: 1-26.

72: UNAIDS, 2001. Wêreldwye MIV/VIGS-epidemie. UNAIDS Feiteblad, pp: 1-29.

73: UNAIDS, 2002. Wêreldwye MIV/VIGS-epidemie. UNAIDS Feiteblad, pp: 1-26.

74: USPH/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group, 1996. USPH/IDSA-riglyne vir die voorkoming van opportunistiese infeksies by persone wat met menslike immuniteitsgebrekvirus besmet is: 'n Opsomming. Ann. Intern. Med., 124: 346-361.

75: Vogt, M.W., D.J. Witt en D.E. Craven, 1987. Isolasiepatrone van die menslike immuniteitsgebreksvirus van servikale afskeidings tydens die menstruele siklus van vroue wat die risiko loop vir die verworwe immuniteitsgebreksindroom. Ann. Intern. Med., 106: 380-382.

76: Wawer, M.J., N.K. Sewankambo en D. Serwadda, 1999. Beheer van seksueel oordraagbare siektes vir VIGS-voorkoming in Uganda: 'n Ewekansige gemeenskapsproef. Rakai Projek Studiegroep. Lancet, 353: 525-535.
Direkte skakel |

77: Weiss, R.A., 1996. MIV-reseptore en die patogenese van VIGS. Wetenskap, 272: 1885-1886.
Kruisverwysing | PubMed | Direkte skakel |

78: Wong, J.K., M. Hezareh en H.F. Gunthard, 1997. Herstel van replikasie-bevoegde MIV ten spyte van langdurige onderdrukking van plasmaviremie. Wetenskap, 278: 1291-1295.
Kruisverwysing | Direkte skakel |

79: Wêreldgesondheidsorganisasie, 1993. Wêreldgesondheidsorganisasie (WGO) se globale programme oor vigs. Voorgestelde WGO-stadiëringstelsel vir MIV-infeksie en siekte. VIGS, 7: 868-869.

80: Young, J., 1997. MIV en mediese voedingterapie. J. Am. Dieet Assoc., 97: S161-S166.
Direkte skakel |


SLOTOPMERKINGS

Lae- tot middelinkomstelande word steeds die hardste deur die epidemie getref, en die gesondheidslas wat deur MIV opgelê word, word verder vererger deur swak sosio-ekonomiese toestande, die hoë voorkoms van opportunistiese infeksies, swak toegang tot gesondheidsorg en wydverspreide dwelmmisbruik. Verdere uitdagings sluit in die stigmatisering, en selfs kriminalisering, van MSM en IDU in onderskeidelik sommige Afrika- en Asiatiese lande, wat voorkoming in hierdie groepe moeilik maak. Die epidemies in Oos-Europa en Sentraal-Asië neem steeds toe, hoofsaaklik gedryf deur IDU, terwyl die epidemies in Afrika, Latyns-Amerika, die Karibiese Eilande en die meeste dele van Asië blykbaar gestabiliseer het. Binne hierdie gestabiliseerde epidemies is egter gemeenskappe wat skrikwekkend hoë epidemiese vlakke het, soos stedelike regerings voorgeboorteklinieke in Suid-Afrika waar soveel as 60% van swanger vroue MIV-1 positief was (Abdool Karim et al. 2010). Die MIV-epidemie in lae- tot middel-inkomstelande kan slegs effektief beheer word deur gekombineerde maatreëls, deur sosiale en ekonomiese benaderings wat die wortels van die epidemie teiken, en met verskeie biomediese voorkoming, intervensie en behandeling.

Molekulêre epidemiologie is 'n doeltreffende hulpmiddel om die wêreldwye verspreiding van MIV op te spoor. Die genetiese diversiteit van MIV-epidemies in laerinkomstelande is groter as dié in hoërinkomstelande. Hierdie groot diversiteit, tesame met hoë oordragsyfers en risiko van veelvuldige MIV-infeksies, en die voorkoms en oordrag van middelweerstandsvirusse, sal patogenese en die volhoubaarheid van die lewenslange antivirale behandeling negatief beïnvloed. Dit is ook 'n groot bekommernis dat uiteenlopende virale afstammelinge, tesame met nuwe rekombinante virusse, entstofontwikkelingspogings sal ondermyn. 'n Entstof teen MIV-1 sal die doeltreffendste metode wees om hierdie pandemie te beheer. Lae- tot middel-inkomstelande kan 'n groot bydrae tot hierdie pogings lewer, aangesien hul hoë voorkoms van infeksie hulle ideale plekke maak vir navorsing oor voorkoming en behandeling, sowel as vir fase III MIV-entstofproewe. Daar word gehoop dat nouer globale samewerking van stroomop basiese navorsing tot stroomaf kliniese proewe beter intervensie- en behandelingstrategieë sowel as die uiteindelike produksie van 'n suksesvolle VIGS-entstof aansienlik sal bespoedig (Kaleebu et al. 2008 Kent et al. 2010).