Inligting

Wat is die aantal griepstamme wat op 'n gegewe tydstip voorkom?

Wat is die aantal griepstamme wat op 'n gegewe tydstip voorkom?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

My vraag is geïnisieer deur te lees oor mock-up griep-entstowwe. Ek verstaan ​​dat die vervaardiger 'n sekere entstof vooraf voorberei en probeer om dit getoets en gereed te kry voor dit is eintlik nodig deur 'n nuwe virusstam te neem wat 'n paar mense besmet het en moontlik 'n pandemie kan veroorsaak.

My vrae:

  • Hoeveel verskillende griepstamme is daar op enige gegewe tydstip op een geografiese plek (sê maar een Amerikaanse staat? - vernou na willekeur). Ek het altyd gedink daar sal net een nuwe stam elke jaar verskyn, wat verduidelik hoekom mense keer op keer siek word van dieselfde 'dieselfde' virus. Dit blyk egter dat die produksie van die nagemaakte virus-entstof impliseer dat daar verskeie stamme gelyktydig voorkom?

  • Varieer griepstamme op 'n jaarlikse basis, of is dit 'n deurlopende proses (soos evolusie), en word 'n nuwe ras hernoem nadat dit potensieel gevaarlik word (soos spesiasie?) - d.w.s. wat is 'n griep-stam? Dit blyk, gegewe die entstofvoorbereidings, dat verskeie stamme gelyktydig voorkom, en stamme vir lang tydperke oorleef? Enige harde bewyse vir hierdie indirekte aannames?

En as 'n kant -

  • Berei entstofvervaardigers jaarliks ​​'n hele klomp nagemaakte griep-entstowwe voor en wag net om 'n gevaarlike stam te identifiseer en dit te begin vervaardig sodra mense siek word? Of word mock-up-entstowwe gekombineer in 'n skemerkelkiemengsel wat baie stamme bevat en word hierdie skemerkelkies jaarliks ​​her-vamped? Of is 'n jaarlikse skoot nodig omdat immuniteit net 'n jaar duur?
    Ek sal dalk hierdie laaste vraag as 'n toegewyde vraag by Health.SE moet plaas, maar aangesien dit verband hou met hierbo, verkies ek om dit vir eers hier te laat. Gryp my in die chat as dit moet!

Antigeniese drywing in die koderende gedeeltes van die gene wat teenliggaambindingsplekke behels, is verantwoordelik vir die seisoenale variasie van griepstamme, dit wil sê hulle het genoeg gemuteer dat die antigene nuwe teenliggaampies benodig, vandaar 'n nuwe stam. Die proses is soos jy gesê het konstant, soos evolusie, en in 'n ontleding van pandemiese H1N1 kan die skrywers 1 - 18.1 mutasies per genoom per replikasiesiklus opmerk (ref). As gevolg hiervan is griep-entstowwe geneig om meer A-stamme as B-stamme te hê as gevolg van die groter veranderlikheid van griep A, by ongeveer. 30% meer mutasies per plek per aansteeklike siklus (ref). Op die oomblik sal dit my tyd neem om die oorblywende vrae na te vors.

Interessant genoeg, en ek het nog nooit hierna gekyk nie, maar CDC bied weeklikse griepverslae aan wat per streek uiteensit wat hulle vind (CDC):

Bron: CDC se sogenaamde FluView

Verder is ek redelik seker dat hulle hierdie weeklikse data neem, sien watter spanning in hospitale toeneem en die entstof vervaardig om die "gewilde" cocktail van stamme te weerspieël.


In April 2009 is die wêreld deur 'n varkgrieppandemie getref. Die Centers for Disease Control skat dat binne daardie eerste jaar 43 tot 89 miljoen mense wêreldwyd die varkgriep opgedoen het en dat dit bygedra het tot 8 870 tot 18 300 sterftes. Sommige mense met varkgriep is ernstige komplikasies gespaar, soos Mateo, wat jy aan die begin van hierdie hoofstuk daaroor gelees het. Destyds het die varkgriep vinnig versprei, want as 'n nuut-ontwikkelde virusstam het die meeste mense geen natuurlike immuniteit daarteen gehad nie, en die bestaande griep-entstof kon dit nie voorkom nie. Maar teen November 2009 is 'n varkgriep-entstof ontwikkel, en nou is dit ingesluit by die jaarlikse griep-entstof in die VSA. Teen Augustus 2010 het die Wêreldgesondheidsorganisasie verklaar dat die H1N1-varkgrieppandemie verby is. Die virus bestaan ​​steeds, maar as gevolg van die entstof en die natuurlike immuniteit van diegene wat die virus voorheen gehad het, is die infeksiekoers nie meer van pandemiese proporsies nie.

Die varkgriepvirus het blykbaar by varke ontstaan ​​en het later die vermoë ontwikkel om mense te besmet. Hoe kon dit gebeur? Wetenskaplikes dink dat 'n proses genaamd herassortering 'n kritieke rol gespeel het. In herrangskikking kan griepvirusse genetiese materiaal met mekaar uitruil as hulle dieselfde selle besmet het. Dit skep nuwe kombinasies van gene, ietwat soortgelyk aan die genetiese vermenging wat in seksuele voortplanting plaasvind wanneer twee ouers met verskillende gene met mekaar voortplant. Soos u weet, help gene om die eienskappe van 'n organisme, of in hierdie geval, 'n virus te dikteer. Daarom kan die produksie van nuwe kombinasies van gene as gevolg van virale herassortering lei tot die evolusie van nuwe virale eienskappe.

Benewens herverskeidenheid, het griepvirusse ander eienskappe wat veroorsaak dat hulle vinnig ontwikkel. In teenstelling met seksuele voortplanting, is die replikasie van virusse om nuwe en nageslagte deeltjies te produseer baie vinniger. Soos jy in hierdie hoofstuk geleer het, is evolusie tipies 'n stadige proses wat oor baie generasies plaasvind. Maar as hierdie generasies vinnig geproduseer word, soos in die geval van virusse en bakterieë, versnel dit die tempo van evolusie. Boonop het RNA-virusse 'n baie hoë koers van genetiese mutasie. Die vinnige evolusie van die griepvirus is een van die redes waarom die jaarlikse seisoenale griep-entstof nie altyd effektief teen elke stam is nie.

Maar hoekom het hierdie grieppandemie van varke gekom? Varke is eintlik 'n ideale & ldquomengbak & rdquo vir die evolusie van griepvirusse omdat varke met griepvirusse van ander spesies, insluitend voëls en mense, besmet kan word. Daarom kan genetiese herassortering by varke voorkom tussen virale stamme wat gewoonlik verskillende spesies besmet. Dit is wat wetenskaplikes dink plaasgevind het om die 2009 H1N1-varkgriepvirus te produseer. Die 2009 H1N1 het geensegmente van die voëls, mense en twee verskillende varkgriepvirusse, en word dus 'n & ldquoquadruple reassortant & rdquo virus genoem. In die geval van die 2009 H1N1 het dit gelei tot 'n nuwe griep-stam wat mense kan besmet, en direk van persoon tot persoon oorgedra kan word.

Figuur (PageIndex<1>): Verskillende virusse wat vark besmet, kan die stukke van hul genetiese materiaal kombineer om 'n nuwe virus te maak

Wetenskaplikes weet nie presies wanneer en waar die 2009 H1N1 ontwikkel het nie, maar hulle dink dat die herassorteringsgebeurtenis dalk 'n paar jaar voor die 2009-pandemie plaasgevind het. Dit is gebaseer op bewyse wat versamel is uit &ldquomolekulêre evolusie&rdquo-tegnieke, wat soortgelyk is aan die molekulêre kloktegniek wat in hierdie hoofstuk beskryf word. Dit is bekend dat griepvirusse teen 'n betreklik konstante tempo muteer. Die genetiese volgordes van die nuwe 2009 H1N1-stam is vergelyk met die volgordes in verwante, ouer griepvirusse om die aantal nuwe mutasies te tel, om 'n skatting te gee van wanneer die nuwe virale stam ontwikkel het.

Waarskynlik een van die laaste gebeure wat gelei het tot die opwekking van die 2009 H1N1-virus was kontak tussen Noord-Amerikaanse en Eurasiese varke. Dit is omdat daar voor 2009 "drievoudige reassortante" variante van H1N1 was met geensegmente van 'n voël-, mens- en Noord-Amerikaanse varkgriep wat reeds bestaan ​​het. Die 2009 H1N1-stam het addisioneel geensegmente van griep van Eurasiese varke bevat, wat gelei het tot die &ldquo-kwadruple reassortant&rdquo-virus. Wetenskaplikes dink dat kontak tussen varke van hierdie verskillende streke, deur internasionale handel of ander metodes van kontak, hierdie nuwe stam kon geskep het. Soos jy in hierdie hoofstuk geleer het, kan die migrasie van organismes na nuwe liggings sowel as kontak tussen verskillende organismes evolusie op baie maniere beïnvloed. Enkele voorbeelde is die migrasie van voorvaderlike kamele regoor die wêreld, die mede-evolusie van blomme en hul bestuiwers, en die &ldquostigter-effek&rdquo van klein bevolkings wat na nuwe plekke beweeg, soos die Amish.

Saam met fossiele, vergelykende anatomie en embriologie, DNS-analise en biogeografie, sluit bewyse vir evolusie direkte waarneming daarvan in. Peter en Rosemary Grant het evolusie waargeneem wat plaasvind in die verandering in snawelgrootte van Galápagos-vinke. Die evolusie van die varkgriepvirus is nog 'n voorbeeld van evolusie in aksie. Evolusie is nie net iets van die verlede nie &mdash dit is 'n voortdurende en belangrike proses wat ons ekosisteem, spesies en selfs ons gesondheid beïnvloed. Soos virusse, ontwikkel bakterieë ook vinnig, en die evolusie van antibiotika-weerstandigheid in bakterieë is 'n groeiende openbare gesondheidsorg. Jy kan sien dat evolusie vandag baie relevant is vir ons lewens.


Inhoud

Griep tipe A-virusse is RNA-virusse wat in subtipes gekategoriseer is, gebaseer op die tipe van twee proteïene op die oppervlak van die virale koevert:

Die hemagglutinien is sentraal tot die virus se herkenning en binding aan teikenselle, en ook om die sel dan met sy RNA te besmet. Die neuraminidase, aan die ander kant, is van kritieke belang vir die daaropvolgende vrystelling van die dogtervirusdeeltjies wat binne die besmette sel geskep word sodat hulle na ander selle kan versprei.

Verskillende griepvirusse kodeer vir verskillende hemagglutinien- en neuraminidase-proteïene. Byvoorbeeld, die H5N1-virus dui op 'n influensa A-subtipe wat 'n tipe 5-hemagglutinien (H)-proteïen en 'n tipe 1-neuraminidase (N)-proteïen het. Daar is 18 bekende tipes hemagglutinien en 11 bekende tipes neuraminidase, so in teorie is 198 verskillende kombinasies van hierdie proteïene moontlik. [5] [6]

Sommige variante word geïdentifiseer en benoem volgens die isolaat waarna hulle lyk, en word dus veronderstel om afkoms te deel (byvoorbeeld Fujian-griepvirus-agtig) volgens hul tipiese gasheer (byvoorbeeld menslike griepvirus) volgens hul subtipe (voorbeeld H3N2) en volgens hul dodelikheid (byvoorbeeld LP, lae patogenies). So 'n griep van 'n virus soortgelyk aan die isolaat A/Fujian/411/2002(H3N2) word Fujian-griep, menslike griep en H3N2-griep genoem.

Variante word soms benoem volgens die spesie (gasheer) waarin die stam endemies is of waaraan dit aangepas is. Die hoofvariante wat hierdie konvensie genoem word, is:

Variante is ook soms benoem volgens hul sperdatum in pluimvee, veral hoenders:

  • Lae patogene voëlgriep (LPAI)
  • Hoogs patogene voëlgriep (HPAI), ook genoem dodelike griep of doodsgriep

Mees bekende stamme is uitgestorwe stamme. Byvoorbeeld, die jaarlikse griep-subtipe H3N2 bevat nie meer die stam wat die Hongkong-griep veroorsaak het nie.

Die jaarlikse griep (ook genoem "seisoenale griep" of "mensgriep") in die VSA. "leid in ongeveer 36 000 sterftes en meer as 200 000 hospitalisasies elke jaar. Benewens hierdie menslike tol, is griep jaarliks ​​verantwoordelik vir 'n totale koste van meer as $10 miljard in die VSA." [10] Wêreldwyd word die tol van griepvirus op 290 000–645 000 sterftes jaarliks ​​geraam, wat vorige skattings oorskry. [11]

Die jaarliks ​​bygewerkte, driewaardige griep-entstof bestaan ​​uit hemagglutinien (HA) oppervlak glikoproteïenkomponente van griep H3N2-, H1N1- en B-griepvirusse. [12]

Gemeet weerstand teen die standaard antivirale middels amantadien en rimantadien in H3N2 het toegeneem van 1% in 1994 tot 12% in 2003 tot 91% in 2005.

"Kontemporêre menslike H3N2-griepvirusse is nou endemies in varke in die suide van China en kan herassorteer met voël-H5N1-virusse in hierdie tussengasheer." [13]

FI6-teenliggaam Edit

FI6, 'n teenliggaam wat die hemagglutinien-proteïen teiken, is in 2011 ontdek. FI6 is die enigste bekende teenliggaam wat effektief is teen al 16 subtipes van die griep A-virus. [14] [15] [16]

Griep tipe A-virusse stem baie ooreen in struktuur aan griepvirusse tipes B, C en D. [19] Die virusdeeltjie (ook genoem die virion) is 80–120 nanometer in deursnee sodat die kleinste virions 'n elliptiese vorm aanneem. [20] [18] Die lengte van elke deeltjie verskil aansienlik, as gevolg van die feit dat griep pleomorfies is, en baie tiene mikrometers kan oorskry, wat filamentagtige virions produseer. [21] Verwarring oor die aard van griepvirus-pleomorfie spruit uit die waarneming dat laboratorium-aangepaste stamme tipies die vermoë verloor om filamente te vorm [22] en dat hierdie laboratorium-aangepaste stamme die eerste was wat deur elektronmikroskopie gevisualiseer is. [23] Ten spyte van hierdie uiteenlopende vorms is die virions van alle griep tipe A-virusse soortgelyk in samestelling. Hulle bestaan ​​almal uit 'n virale koevert wat twee hooftipes proteïene bevat, om 'n sentrale kern toegedraai. [24]

Die twee groot proteïene wat aan die buitekant van virale deeltjies gevind word, is hemagglutinien (HA) en neuraminidase (NA). HA is 'n proteïen wat binding van die virion aan teikenselle en toetrede van die virale genoom in die teikensel bemiddel. NA is betrokke by vrystelling van die oorvloedige nie-produktiewe aanhegtingsplekke teenwoordig in slym [25] sowel as die vrystelling van nageslag virions vanaf besmette selle. [26] Hierdie proteïene is gewoonlik die teikens vir antivirale middels. [27] Verder is dit ook die antigeenproteïene waaraan 'n gasheer se teenliggaampies kan bind en 'n immuunrespons kan veroorsaak. Griep tipe A-virusse word in subtipes gekategoriseer gebaseer op die tipe van hierdie twee proteïene op die oppervlak van die virale koevert. Daar is 16 subtipes van HA en 9 subtipes van NA bekend, maar slegs H 1, 2 en 3, en N 1 en 2 word algemeen by mense aangetref. [28]

Die sentrale kern van 'n virion bevat die virale genoom en ander virale proteïene wat die genetiese materiaal verpak en beskerm. Anders as die genome van die meeste organismes (insluitend mense, diere, plante en bakterieë) wat uit dubbelstring DNA bestaan, bestaan ​​baie virale genome uit 'n ander, enkelstrengige nukleïensuur genaamd RNA. Ongewoon vir 'n virus is die griep tipe A-virusgenoom egter nie 'n enkele stuk RNA nie, dit bestaan ​​uit gesegmenteerde stukke negatiewe-sin RNA, elke stuk bevat óf een óf twee gene wat kodeer vir 'n geenproduk (proteïen) . [24] Die term negatiewe sin RNA impliseer net dat die RNA genoom nie direk in proteïen vertaal kan word nie dit moet eers na positiewe sin RNA getranskribeer word voordat dit in proteïenprodukte vertaal kan word. Die gesegmenteerde aard van die genoom maak voorsiening vir die uitruil van hele gene tussen verskillende virale stamme. [24]

Die hele Influenza A-virusgenoom is 13 588 basisse lank en is vervat op agt RNA-segmente wat kodeer vir ten minste 10 maar tot 14 proteïene, afhangende van die stam. Die relevansie of teenwoordigheid van alternatiewe geenprodukte kan verskil: [29]

  • Segment 1 kodeer vir RNA-polimerase subeenheid (PB2).
  • Segment 2 kodeer vir RNA-polimerase-subeenheid (PB1) en die PB1-F2-proteïen, wat seldood veroorsaak, deur verskillende leesrame van dieselfde RNA-segment te gebruik.
  • Segment 3 kodeer vir RNA-polimerase-subeenheid (PA) en die PA-X-proteïen, wat 'n rol speel in gasheertranskripsie-afsluiting. [30]
  • Segment 4 kodeer vir HA (hemagglutinien). Ongeveer 500 molekules hemagglutinien is nodig om een ​​virion te maak. HA bepaal die omvang en erns van 'n virusinfeksie in 'n gasheerorganisme.
  • Segment 5 kodeer NP, wat 'n nukleoproteïen is.
  • Segment 6 kodeer NA (neuraminidase). Ongeveer 100 molekules neuraminidase is nodig om een ​​virion te maak.
  • Segment 7 kodeer twee matriksproteïene (M1 en M2) deur verskillende leesrame van dieselfde RNA-segment te gebruik. Ongeveer 3 000 matriksproteïenmolekules is nodig om een ​​virion te maak.
  • Segment 8 kodeer twee afsonderlike nie-strukturele proteïene (NS1 en NEP) deur verskillende leesrame van dieselfde RNA-segment te gebruik.

Die RNA-segmente van die virale genoom het komplementêre basisvolgordes by die terminale punte, wat hulle in staat stel om met waterstofbindings aan mekaar te bind. [26] Transkripsie van die virale (-) sintuiggenoom (vRNA) kan slegs voortgaan nadat die PB2-proteïen aan gasheerbeperkte RNA's bind, wat dit moontlik maak vir die PA-subeenheid om verskeie nukleotiede na die dop te kloof. Hierdie gasheer-afgeleide dop en vergeselde nukleotiede dien as die primer vir virale transkripsie-inisiasie. Transkripsie gaan voort langs die vRNA totdat 'n stuk van verskeie uracil-basisse bereik word, wat 'n 'hakkel' begin waardeur die ontluikende virale mRNA gepoli-adenyleer word, wat 'n volwasse transkripsie vir kernuitvoer en translasie deur gasheermasjinerie produseer. [31]

Die RNA-sintese vind in die selkern plaas, terwyl die sintese van proteïene in die sitoplasma plaasvind. Sodra die virale proteïene in virions saamgestel is, verlaat die saamgestelde virions die kern en migreer na die selmembraan. [32] Die gasheerselmembraan het kolle van virale transmembraanproteïene (HA, NA en M2) en 'n onderliggende laag van die M1-proteïen wat die saamgestelde virions help om deur die membraan te bot, wat voltooide omhulde virusse in die ekstrasellulêre vloeistof vrystel. [32]

Die subtipes van influensa A-virus het na raming 2 000 jaar gelede afgewyk. Daar word beraam dat griepvirusse A en B ongeveer 4 000 jaar gelede van 'n enkele voorouer afgewyk het, terwyl die voorouer van griepvirusse A en B en die voorouer van griepvirus C na raming ongeveer 8 000 jaar gelede van 'n gemeenskaplike voorouer afgewyk het. [33]

Griepvirus is in staat om veelvuldige heraktivering te ondergaan na inaktivering deur UV-straling, [34] [35] of deur ioniserende bestraling. [36] As enige van die agt RNA-stringe waaruit die genoom bestaan ​​skade bevat wat replikasie of uitdrukking van 'n noodsaaklike geen voorkom, is die virus nie lewensvatbaar wanneer dit alleen 'n sel ('n enkele infeksie) besmet nie. Wanneer twee of meer beskadigde virusse egter dieselfde sel (meervoudige infeksie) infekteer, kan lewensvatbare nageslagvirusse geproduseer word mits elk van die agt genomiese segmente in ten minste een onbeskadigde kopie teenwoordig is. Dit wil sê, meervoudigheid heraktivering kan plaasvind.

By infeksie veroorsaak griepvirus 'n gasheerreaksie wat verhoogde produksie van reaktiewe suurstofspesies behels, en dit kan die virusgenoom beskadig. [37] As, onder natuurlike toestande, virusoorlewing gewoonlik kwesbaar is vir die uitdaging van oksidatiewe skade, dan is veelvuldigheid-reaktivering waarskynlik selektief voordelig as 'n soort genomiese herstelproses. Daar is voorgestel dat veelvuldigheid-reaktivering wat gesegmenteerde RNA-genome behels soortgelyk kan wees aan die vroegste ontwikkelde vorm van seksuele interaksie in die RNA-wêreld wat waarskynlik die DNA-wêreld voorafgegaan het. [38] (Sien ook RNA-wêreldhipotese.)

"Menslike griepvirus" verwys gewoonlik na daardie subtipes wat wyd onder mense versprei. H1N1, H1N2 en H3N2 is die enigste bekende influensa A-virus subtipes wat tans onder mense sirkuleer. [39]

Genetiese faktore om te onderskei tussen "mensgriepvirusse" en "voëlgriepvirusse" sluit in:

PB2: (RNA-polimerase): Aminosuur (of residu) posisie 627 in die PB2-proteïen wat deur die PB2-RNA-geen gekodeer word. Tot en met H5N1 het alle bekende voëlgriepvirusse 'n Glu op posisie 627 gehad, terwyl alle menslike griepvirusse 'n lisien gehad het. HA: (hemagglutinien): Voëlgriep HA bind alfa 2-3 siaalsuurreseptore, terwyl menslike influensa HA alfa 2-6 siaalsuurreseptore bind. Varkgriepvirusse het die vermoë om beide tipes siaalsuurreseptore te bind.

Menslike griepsimptome sluit gewoonlik koors, hoes, seer keel, spierpyne, konjunktivitis en, in ernstige gevalle, asemhalingsprobleme en longontsteking in wat dodelik kan wees.Die erns van die infeksie sal grootliks afhang van die toestand van die besmette persoon se immuunstelsel en of die slagoffer voorheen aan die spanning blootgestel is, en is dus gedeeltelik immuun. Opvolgstudies oor die impak van statiene op influensavirusreplikasie toon dat voorbehandeling van selle met atorvastatien virusgroei in kultuur onderdruk. [40]

Hoogs patogene H5N1-voëlgriep in 'n mens is veel erger, en maak 50% van die mense wat dit opdoen dood. In een geval het 'n seun met H5N1 diarree ervaar, gevolg deur 'n koma sonder om respiratoriese of griepagtige simptome te ontwikkel. [41]

Die influensa A-virus subtipes wat by mense bevestig is, gerangskik volgens die aantal bekende menslike pandemiese sterftes, is:

    "Spaanse griep" in 1918 veroorsaak en die 2009-varkgrieppandemie het "Asiatiese griep" in die laat 1950's veroorsaak het "Hongkonggriep" veroorsaak in die laat 1960's wat beskou word as 'n wêreldwye grieppandemiebedreiging deur die verspreiding daarvan in die middel-2000's is verantwoordelik vir 'n 2013-epidemie in China [42] en oorweeg deur Dr Michael Greger, skrywer van Hoe om nie te sterf nie, om die grootste pandemiese bedreiging van die Influenza A-virusse te hê [43] het 'n mate van soönotiese potensiaal: dit het selde siektes by mense veroorsaak [44][45] is tans endemies by varke en het selde siektes by mense veroorsaak. [46] , H7N2, H7N3, H5N2, H10N7 en H10N3

'n Hoogs patogeniese stam van H5N9 het 'n geringe griep-uitbraak in 1966 in Ontario en Manitoba, Kanada in kalkoene veroorsaak. [57] H7N2

In Mei 2021, in Zhenjiang, China is H10N3 vir die eerste keer by mense aangemeld. Een persoon is besmet. [63]

Evolusie wysig

"Alle griep A-pandemies sedert [die Spaanse griep-pandemie], en inderdaad byna alle gevalle van griep A wêreldwyd (behalwe menslike infeksies van voëlvirusse soos H5N1 en H7N7), is veroorsaak deur afstammelinge van die 1918-virus, insluitend "gedryf" H1N1-virusse en hergesorteerde H2N2- en H3N2-virusse. Laasgenoemde is saamgestel uit sleutelgene van die 1918-virus, opgedateer deur daaropvolgende geïnkorporeerde voëlgriepgene wat kodeer vir nuwe oppervlakproteïene, wat die 1918-virus inderdaad die "moeder" van alle pandemies maak." [64]

Navorsers van die National Institutes of Health het data van die Influenza Genome Sequencing Project gebruik en tot die gevolgtrekking gekom dat gedurende die tien jaar wat ondersoek is, die hemagglutinien geen in H3N2 meestal geen noemenswaardige oormaat mutasies in die antigeniese streke getoon het nie, terwyl 'n toenemende verskeidenheid van stamme opgehoop. Dit het daartoe gelei dat een van die variante uiteindelik hoër fiksheid bereik het, dominant geword het, en in 'n kort interval van vinnige evolusie, vinnig deur die bevolking vee en die meeste ander variante uitgeskakel het. [65]

In die korttermyn-evolusie van griep A-virus, het 'n 2006-studie bevind dat stogastiese, of ewekansige, prosesse sleutelfaktore is. [66] Influenza A-virus HA-antigeniese evolusie blyk meer gekenmerk te word deur gepunte, sporadiese spronge in teenstelling met 'n konstante tempo van antigeniese verandering. [67] Deur gebruik te maak van filogenetiese ontleding van 413 volledige genome van menslike griep A-virusse wat deur die hele staat New York versamel is, het die skrywers van Nelson et al. 2006 kon aantoon dat genetiese diversiteit, en nie antigeniese drywing nie, die korttermyn-evolusie van griep A gevorm het deur ewekansige migrasie en herassortering. Die evolusie van hierdie virusse word meer oorheers deur die ewekansige invoer van geneties verskillende virale stamme van ander geografiese liggings en minder deur natuurlike seleksie. Binne 'n gegewe seisoen is aanpasbare evolusie seldsaam en het 'n algehele swak effek gehad soos blyk uit die data wat van die 413 genome ingesamel is. Filogenetiese analise het aan die lig gebring dat die verskillende stamme afkomstig is van nuut ingevoerde genetiese materiaal in teenstelling met isolate wat in vorige seisoene in New York gesirkuleer het. Daarom was die geenvloei in en uit hierdie populasie, en nie natuurlike seleksie nie, op kort termyn belangriker.

Hoenders tree op as natuurlike asimptomatiese draers van influensa A-virusse. Voor die huidige [ wanneer? ] H5N1 episoötiek, stamme van influensa A-virus is gedemonstreer dat dit van wilde voëls na slegs voëls, varke, perde, robbe, walvisse en mense oorgedra word en slegs tussen mense en varke en tussen mense en mak voëls en nie ander weë soos mak voëls nie te perd. [68]

Wilde watervoëls is die natuurlike gashere vir 'n groot verskeidenheid griep A-virusse. Soms word virusse van hierdie voëls na ander spesies oorgedra en kan dan verwoestende uitbrekings in mak pluimvee veroorsaak of aanleiding gee tot menslike grieppandemies. [3] [4]

Daar is getoon dat H5N1 na tiere, luiperds en huiskatte oorgedra word wat ongekookte mak hoenders (hoenders) met die virus gevoer is. H3N8-virusse van perde het oorgesteek en uitbrekings by honde veroorsaak. Laboratoriummuise is suksesvol met 'n verskeidenheid voëlgriep-genotipes besmet. [69]

Griep A-virusse versprei in die lug en in mis, en oorleef langer in koue weer. Hulle kan ook deur besmette voer, water, toerusting en klere oorgedra word, maar daar is geen bewyse dat die virus in goed gaar vleis kan oorleef nie. Simptome by diere verskil, maar virulente stamme kan binne 'n paar dae dood veroorsaak. Voëlgriepvirusse waarvoor die Wêreldorganisasie vir Dieregesondheid en ander toets om pluimveesiektes te beheer, sluit in H5N1, H7N2, H1N7, H7N3, H13N6, H5N9, H11N6, H3N8, H9N2, H5N2, H4N8, H10N7, H5N2, H5N2, H5N2, H5N8, H5N2, H5N8 , en H12N5.

Bekende uitbrake van hoogs patogene griep by pluimvee 1959–2003 [70]

Jaar Gebied Geaffekteer Subtipe
1959 Skotland Hoender H5N1
1963 Engeland Turkye H7N3
1966 Ontario (Kanada) Turkye H5N9
1976 Victoria (Australië) Hoender H7N7
1979 Duitsland Hoender H7N7
1979 Engeland Turkye H7N7
1983 Pennsilvanië (VSA)* Hoender, kalkoen H5N2
1983 Ierland Turkye H5N8
1985 Victoria (Australië) Hoender H7N7
1991 Engeland Turkye H5N1
1992 Victoria (Australië) Hoender H7N3
1994 Queensland (Australië) Hoender H7N3
1994 Mexiko* Hoender H5N2
1994 Pakistan* Hoender H7N3
1997 Nieu-Suid-Wallis (Australië) Hoender H7N4
1997 Hong Kong (China)* Hoender H5N1
1997 Italië Hoender H5N2
1999 Italië* Turkye H7N1
2002 Hong Kong (China) Hoender H5N1
2002 Chili Hoender H7N3
2003 Nederland* Hoender H7N7

*Uitbrake met aansienlike verspreiding na talle plase, wat groot ekonomiese verliese tot gevolg het. Die meeste ander uitbrake het min of geen verspreiding vanaf die aanvanklik besmette plase behels.

Meer as 400 hawerobvrektes is tussen Desember 1979 en Oktober 1980 in Nieu-Engeland aangeteken as gevolg van akute longontsteking wat deur die griepvirus, A/Seal/Mass/1/180 (H7N7) veroorsaak is. [71]


Wat is die aantal griepstamme wat op 'n gegewe tydstip voorkom? - Biologie

Huidige entstofstrategieë teen griep fokus op die generering van robuuste teenliggaampeaksies. As gevolg van die hoë mate van antigeniese drywing onder sirkulerende griepstamme oor die loop van 'n jaar, moet entstofstamme spesifiek vir elke griepseisoen herformuleer word. Die tydsvertraging vanaf die isolasie van die pandemie-stam tot grootskaalse entstofproduksie sal nadelig wees in 'n pandemiese situasie. 'n Entstofbenadering gebaseer op sel-bemiddelde immuniteit wat sommige van hierdie nadele vermy, word hier bespreek. Spesifiek, sel-gemedieerde reaksies fokus tipies op peptiede van interne griepproteïene, wat baie minder vatbaar is vir antigeniese variasie. Ons hersien die literatuur oor die rol van CD4+ en CD8+ T-sel-gemedieerde immuniteit in griepinfeksie en die beskikbare data oor die rol van hierdie response in beskerming teen hoogs patogene griepinfeksie. Ons bespreek die voordele van die ontwikkeling van 'n entstof gebaseer op sel-gemedieerde immuunresponse teenoor hoogs patogene griepvirus en potensiële probleme wat voortspruit uit immuundruk.

Entstofbenaderings teen respiratoriese virusinfeksies soos griep het staatgemaak op die indusering van teenliggaampies wat teen virale infeksie beskerm deur virions te neutraliseer of die virus se toetrede tot selle te blokkeer. Hierdie humorale immuunresponse teiken eksterne virale pelsproteïene wat vir 'n gegewe stam bewaar word. Teenliggaam-gemedieerde beskerming is dus effektief teen homoloë virale stamme, maar onvoldoende teen heteroloë stamme met serologies duidelike pelsproteïene. Hierdie onderskeid is van gevolg aangesien baie virusse hul pelsproteïene vinnig muteer, 'n effektiewe humorale reaksie en 'n dash-gebaseerde entstof teen 'n vorm van die virus kan ondoeltreffend wees teen volgende seisoen se variant. In teenstelling hiermee kan T-selle, wat sellulêre immuunresponse bemiddel, interne proteïene teiken wat algemeen is vir heteroloë virale stamme. Hierdie eienskap gee entstowwe wat beskermende sellulêre immuunresponse veroorsaak die potensiaal om teen heteroloë virale stamme te beskerm.

Antigeen-spesifieke afbinding van T-selreseptore induseer effektormeganismes wat óf direk óf indirek lisis van geïnfekteerde selle bevorder. Funksioneel afsonderlike T-sel subversamelings word breedweg geïdentifiseer volgens hul differensiële uitdrukking van CD4 en CD8 koreseptore. Die CD4+ T-helperselle is primêr verantwoordelik om ander immuunselle te help deur direkte sel-sel interaksies of deur sitokiene af te skei nadat virale peptiede herken is wat aan hoof histoversoenbaarheidskompleks (MHC) klas II molekules gebind is. Die sitotoksiese T limfosiete (CTL's) druk tipies CD8 uit en veroorsaak apoptose van selle waarop hulle vreemde antigene herken wat deur MHC klas I molekules aangebied word, wat 'n verdediging teen intrasellulêre patogene soos virusse bied. Hierdie assosiasie van fenotipe en funksie is nie absoluut nie, aangesien CD4+-selle litiese aktiwiteit kan vertoon, terwyl CD8+-selle antivirale sitokiene afskei, veral interferon-&gamma (IFN-&gamma) en tumornekrosefaktor. Groter begrip van hoe elke subset bydra tot beskermende immuniteit en hoe T-selgeheue in stand gehou en herroep word in 'n sekondêre infeksie, sal bydra tot die ontwikkeling van effektiewe entstowwe wat hierdie basiese kenmerke van die immuunrespons gebruik.

Immuunmodelle van griep

Griep is 'n aansteeklike, akute respiratoriese siekte wat veroorsaak word deur infeksie van die gasheer respiratoriese kanaal mukosa deur 'n griepvirus (1). Die influensa A-virusse infekteer gasheer-epiteelselle deur aan 'n sellulêre reseptor (sialiensuur) te heg deur die virale oppervlakproteïen hemagglutinien (HA). Die virus word daarna vrygestel as gevolg van die werking van 'n ander oppervlak glikoproteïen, die ensiem neuraminidase (NA), 'n paar uur na infeksie.

Muismodelle van griep A-virus-longontsteking bied 'n goed ontwikkelde eksperimentele stelsel om T-sel-bemiddelde immuniteit te analiseer. In die besonder, die T-sel immuunrespons op griep infeksie is goed gekarakteriseer in C57BL/6 (B6,H2 b) muise. Terwyl griepinfeksie van muise nie presies die natuurlike infeksie in menslike, voël- of ander gewerwelde spesies herhaal nie, het die beskikbaarheid van reagense en geneties gemodifiseerde muismodelle uitgebreide ontleding van die sellulêre immuunrespons moontlik gemaak. Opkomende bewyse dui daarop dat bevindinge van muisstudies pertinent is vir immunopatologie in menslike siekte. In die BL/6-model word virus 10 dae na infeksie skoongemaak, met geen aanduiding van aanhoudende antigeen of virale RNA (2). Herstel of voorkoming van griep berus op die teiken van beide aangebore en aanpasbare reaksies op die slymvlies van die lugweg.

CD8+ T-sel reaksie op griep

Baie van die huidige kennis oor muriene CD8+ T-selreaksies op griep kom uit die ontleding van die reaksie op uitdaging met die HKx31 (H3N2) en PR/8 (H1N1) griepvirusse. 'n Rol vir CD8+ T-selle in beskermende immuniteit is onderskei uit studies wat verwys na vertraagde griepvirusopruiming in CD8+ T-sel- en tekorte muise (3,4). Verder kan CD8+ T-selle herstel bevorder van andersins dodelike sekondêre virusinfeksies in muise wat nie volwasse B-selle of teenliggaampies het nie (5,6), en gekloonde griep-spesifieke CTL's kan passief beskerming oordra (7). Ten spyte van 'n oënskynlik beskermende rol vir CD8+ T-selle, is inenting met dominante griepdeterminante in óf 'n vektor óf in 'n rekombinante vorm slegs effens beskermend (8&ndash10). Boonop, in 'n T-sel-reseptor-transgeniese muismodel, sonder teenliggaampies, kan griep-spesifieke CTL óf bydra tot oorlewing óf dodelike griep-longontsteking vererger (11). Hierdie studie beklemtoon die behoefte om die vele fasette van die immuunrespons op griep te verstaan.

Die griep A-virus-&ndash-spesifieke CD8+ T-sel reaksie is gekenmerk deur die gebruik van intrasellulêre sitokienkleuring en MHC klas I tetrameer etikettering. Hierdie tegnieke het dit moontlik gemaak om elke fase van die reaksie na te spoor. Na intranasale infeksie vind priming, aktivering en uitbreiding van naïewe griep-spesifieke CD8+ T-selle plaas in die dreinerende mediastinale limfknoop 3&ndash4 dae na infeksie (12,13). Die antivirale kapasiteit van hierdie virus-spesifieke CD8+ selle is sterk afhanklik van hul vermoë om te migreer en te lokaliseer na die longe en besmette lugweg epiteel (14), waar hulle verskyn 5&ndash7 dae na infeksie (15). Omdat virale replikasie beperk is tot selle in die respiratoriese epiteel (16,17), CD8+ T-selle oefen hul effektorfunksies op hierdie plek uit, wat antivirale sitokiene produseer en teikenselle lyseer wat virale determinante aanbied waarvoor hulle 'n spesifieke T-selreseptor dra. Lysis van besmette epiteelselle word bemiddel deur eksositosekorrels wat perforien en gransieme bevat (18,19). Die vrystelling van perforien en gransieme vanaf griep-spesifieke STL'e word streng gereguleer en vind plaas kort na aktivering by of naby die kontakpunt tussen STL'e en die besmette teikensel (18).

Griep-spesifieke CD8+ T-selle herken veelvuldige virale epitope op teikenselle en antigeen-presenterende selle. Die HKx31- en PR8-stamme deel 6 interne gene afkomstig van PR8 wat verwerk word om peptiede te genereer wat herken word deur griep-spesifieke CD8+ T-selle. Die primêre reaksie op enige van die stamme word oorheers deur CD8+ T-selle se herkenning van 2 determinante, die nukleoproteïen (NP)366-374, H2D b) (20) en die suurpolimerase (PA224-233, H2D b) (21). 'n Soortgelyke lae proporsie CD8+ T-selle herken 4 ander determinante: die basiese polimerase subeenheid 1 (PB1703-711, H2K b ), nie-strukturele proteïen 2 (NS2114-121, H2K d ), matriksproteïen 1 (M1128-135, H2K b ), en 'n proteïen afkomstig van 'n alternatiewe oop leesraam binne die PB1 geen (PB1-F262-70, H2D b) (22). Die daaropvolgende geheue populasies blyk stabiel D b NP te wees366-374 en D b PA224-233 CD8+ geheue selle is steeds waarneembaar >570 dae na aanvanklike infeksie (K. Kedzierska en J. Stambas, unpub. data).

Sekondêre griep-spesifieke CTL-reaksies ontstaan ​​&asimptom2 dae vinniger as die primêre respons, met 'n aansienlik verhoogde vlak van aktiwiteit. Uitputting van CD8+ T-selle verminder die kapasiteit van voorbereide muise om op griepinfeksie te reageer, wat 'n rol vir CD8+ T-selle in die beskermende sekondêre reaksie aandui. Prime- en uitdagingseksperimente kan met HKx31 en PR/8 uitgevoer word aangesien al die erkende epitope van interne proteïene afgelei is. Verder word kruisreaktiewe neutraliserende teenliggaampies vermy omdat HKx31 en PR/8 verskillende oppervlak HA en NA of proteïene uitdruk. Ten spyte van 'n soortgelyke grootte as D b PA224-233 in die primêre respons, D b NP366-374-spesifieke CD8+ T-selle oorheers die sekondêre reaksie op HKx31&rarrPR/8-uitdaging, wat verantwoordelik is vir tot 80% van die griep-spesifieke CD8+ T-selle. Hierdie dominansie word in die geheue populasie gehandhaaf, die getalle van NP-spesifieke CD8+ T-selle oorskry alle ander gekwantifiseerde griep-spesifieke CD8+ T-sel populasies (23). Ten spyte van die NP-dominansie, kan CD8+ T-selle spesifiek vir die ander 5 determinante steeds na sekondêre uitdaging geïsoleer word, alhoewel teen lae frekwensie.

Bewaring van hierdie 6 interne gene en volharding van die ooreenstemmende antigeen-spesifieke CD8+ T-selle maak hierdie gene 'n aantreklike teiken vir entstofterapieë. Alhoewel sel-gemedieerde immuniteit virale opruiming kan bevorder, verskaf dit egter nie steriele weerstand nie, want anders as humorale immuniteit kan dit nie infeksie van die gasheerselle voorkom nie. By mense korreleer die vlak van griepspesifieke CTL's met die tempo van virale opruiming, maar nie met vatbaarheid vir infeksie of daaropvolgende siekte nie (24). Ten spyte van hierdie beperking, kan entstowwe wat sel-gemedieerde immuniteit bevorder 'n gunstige opsie wees om potensieel dodelike, hoogs patogeniese griepstamme te beveg.

CD4+ T-sel&ndash-spesifieke reaksies op virusse

In teenstelling met die literatuur wat die rol van CD8+ T-selle spesifiek in modelle van griepinfeksie gekenmerk het, is relatief min bekend oor die rol van CD4+ T-selle as direkte bemiddelaars van effektorfunksie. Dat CD4+ T-sel hulp sentraal is tot aanpasbare immuniteit is goed vasgestel, maar min antigeen-spesifieke stelsels is ontwikkel om die rol van CD4+ T-selle in 'n virusinfeksie te dissekteer. Terwyl kennis van CD8+ T-sel antigeen-spesifieke response aansienlik toegeneem het in die afgelope paar jaar as gevolg van tetrameer tegnologie, was hierdie reagense moeiliker om te ontwikkel vir die CD4+ subset. Verder was identifikasie van CD4+ T-sel- en dash-spesifieke epitope minder suksesvol vir 'n verskeidenheid patogene. Byvoorbeeld, in griep, is die CD8+-beperkte epitope almal vir 'n geruime tyd grootliks geïdentifiseer, veral in die BL/6-modelstelsel in teenstelling, daar is eers baie onlangs bevestigde CD4-epitope gevind, en hulle is baie swakker gekarakteriseer (25).

Nogtans is 'n aansienlike hoeveelheid werk gedoen met verskeie uitklop-, uitputting- en seloordragmodelle om die rol van CD4+ T-selle in primêre, sekondêre en geheuereaksies op griepinfeksie in die muismodel te ondersoek (26,27). Omstredenheid bestaan ​​steeds in die veld, en 'n antigeen-spesifieke stelsel sal help om dit aan te spreek, maar sekere bevindings blyk konsekwent te wees oor verskillende eksperimentele stelsels (28).

In die primêre reaksie is CD4+ T-selle nie nodig vir uitbreiding of ontwikkeling van funksionele CD8+ CTL nie (27,29), wat deels kan voortspruit uit die vermoë van griepvirus om dendritiese selle direk te aktiveer, wat help met die ontwikkeling van CD8+-reaksies wat funksionele CD4+ T-selle vervang (30). Net so, in die geval van 'n muriene &gamma-herpesvirus, kan die gebrek aan CD4+ T-selle vergoed word deur die byvoeging van anti-CD40 stimulasie (31). In muise waarin beide die CD4+ T-sel en B-sel kompartemente gebrekkig was, het die primêre CD8+ T-sel reaksie op griep blykbaar belemmer in terme van werwing en uitbreiding (teenoor muise waarin B-selle alleen uitgeslaan is) die oorblywende CD8+ T-selle het 'n robuuste vlak van funksionaliteit gehad soos getoets deur IFN-&gamma intrasellulêre sitokienproduksie (27). Die defek in die CD8+ T-sel primêre respons was minder duidelik in muise met ongeskonde B-selle, alhoewel virale opruiming vertraag is. Tog, nie totdat die sekondêre en geheue reaksies ondersoek word nie, kan die dramatiese effek van CD4+ T-sel verwydering waargeneem word.

In veelvuldige stelsels is 'n defek van CD8+ T-sel sekondêre en geheueresponse waargeneem wanneer die primêre respons CD4+ T-selle ontbreek (26,32,33). By griep is 'n dramatiese afname in die grootte en omvang van die herroepingsreaksie op sekondêre infeksie waargeneem.Die tempo van virale opruiming is ook aansienlik vertraag, verder as die graad wat in die primêre reaksie gesien word. Net so, in die Listeria monocytogenes modelstelsel, was die primêre respons grootliks ongeskonde, terwyl die langtermyngeheue-respons gebrekkig was (34). In muise wat nie CD4+ T-selle gedurende die primêre reaksie gehad het nie, was die geheuepoel van CD8+ T-selle aanvanklik soortgelyk in grootte en funksionaliteit aan dié wat in wilde-tipe muise gesien word, maar het begin afneem na langer intervalle, wat uiteindelik gelei het tot die herhaling van die infeksie . Sekondêre uitdaging het ook 'n verminderde antigeen-spesifieke CD8+ T-sel kompartement getoon.

In die griepmodel, alhoewel die dreinerende limfknoop- en milt-CD8+-reaksies gebrekkig was in sekondêre infeksie van CD4+ T-sel-&ndash-defekte muise, was die CD8+ T-selreaksies in brongoalveolêre spoeling gelykstaande aan dié wat in wilde-tipe muise gesien is (29). Hierdie bevinding impliseer dat die hoë vlakke van aktivering en inflammasie, grootliks bemiddel deur aangebore immuuneffektore op die plek van infeksie, in staat was om die regte rypwordingsmilieu te verskaf om die reaksie op wildtipe vlakke uit te brei. Hierdie bevinding dui op CD4+ T-sel-spesifieke hulp is nie nodig by die plek van die patologiese veranderinge nie, ten minste wanneer die infeksie 'n hoë vlak van ander immuunstimulasie veroorsaak, alhoewel dit noodsaaklik is in die limfoïede organe in die generering en instandhouding van geheue.

'n Rol vir CD4+ T-selle as effektors is gevind in 'n aantal ander stelsels, insluitend die muis &gamma-herpesvirus model (35) en in MIV-geïnfekteerde mense (36,37). In hierdie studies dra CD4+ T-selle by tot infeksiebeheer deur hul helperrol met sitotoksisiteit aan te vul. In die geval van die &gamma-herpesvirus was die effektor CD4+ populasie slegs belangrik in immunoglobulien &ndash/&ndash &muMT muise, terwyl die MIV-studies in geïnfekteerde (en vermoedelik immuun-onreëlmatige) pasiënte uitgevoer is. Effektor CD4+ T-selle is egter gevind in verskeie stadiums van die siekte en by langtermynpasiënte wie se siekte nie vorder nie omdat virale replikasie beheer word. Laastens het 'n onlangse verslag 'n soortgelyke sitotoksiese CD4+ T-sel effektor populasie in protosoë-geïnfekteerde beeste (38).

Relatief min gevestigde muismodelle is beskikbaar om die CD4+-reaksie op griepvirus te bestudeer. Op die IA d BALB/c agtergrond is 'n HA epitoop ontdek, en 'n transgeniese muis is ontwikkel om spesifieke response te analiseer (die HNT model) (39). Hierdie model was uiters nuttig vir die bestudering van verskeie aspekte van CD4+ biologie in griepinfeksie, veral met betrekking tot veroudering en die ontwikkeling van primêre response wat lei tot akute geheue (39). Verskeie ondersoekers het eksterne epitope in griep bekendgestel om CD4+ T-sel-reaksies in gedefinieerde stelsels te volg. Dit sluit in die hen-eier-lisosiem p46&ndash63-volgorde (40) en die ovalbumien 323&ndash339 (OT-II) epitoop ingevoeg in die NA stingel van WSN griepvirus (41). Ons het die OT-II epitoop in die HA van die PR8 H1N1 virus en die X31 H3N2 virus ingevoeg. In teenstelling met die robuuste response wat bereik word met CD8+ T-sel-epitope en transgenika, lyk die CD4+ T-selresponse relatief swak (unpub. data). Ander natuurlik voorkomende epitope het soortgelyke lae frekwensies na infeksie (25). Die antigeen-spesifieke CD4+-reaksie sal dalk nie die dramatiese immunodominansie-hiërargieë ontwikkel wat bekend is vir CD8+ T-selle nie en kan op baie epitope gerig wees, meer as wat gesien word in die meer afgebakende CD8+ T-selreaksie. Baie werk moet gedoen word voordat hierdie gevolgtrekking seker is, en voorbeelde van respiratoriese infeksies in muise produseer robuuste en dominante reaksies op individuele klas II epitope (42).

Sel-bemiddelde beskerming teen hoogs patogene griep

Hoogs patogene H5N1-griep het in 1997 ontstaan, gevolg deur verskeie golwe van infeksie vanaf 2002 tot nou (43). Die virusse was merkwaardig virulent in veelvuldige dieremodelle, insluitend muise, maar min werk is gedoen om die beskermende immuunresponse teenoor H5N1-virusse te karakteriseer. 'n Reeks verslae het sterk beskerming getoon teen ander hoogs patogeniese virusse wat deur sellulêre reaksies bemiddel word, in die afwesigheid van neutraliserende teenliggaampies. Teenliggaam-tekorte muise wat met 'n ligte, deurlopende stam van 'n H3N2-virus besmet was, was meer geneig om te oorleef as naïewe kontroles wanneer hulle uitgedaag word met 'n hoogs patogeniese H3N8 eendvirus in vergelyking met naïewe kontroles (44). 'n Dubbel-priming-protokol het verhoogde beskerming teen 'n dodelike H7N7-uitdaging verskaf, wat gekorreleer het met 'n verhoogde poel van kruisreaktiewe antigeen-spesifieke CD8+ T-selle (45). In beide hierdie gevalle het die aanvanklike fase van infeksie en virale groei gelyk aan dié wat in immunologies naïewe muise voorkom, maar 'n vinnige afname in virale titers vind plaas na 'n paar dae van infeksie.

Sedert die opkoms van die H5N1-virusse, het kommer ontstaan ​​dat die biologiese aktiwiteit van hierdie virusse, insluitend hul diverse weefseltropisme in 'n aantal dieremodelle, die vermoë van immuunresponse om infeksie te beheer, kan beïnvloed. Verder is sommige patologie wat met hierdie virusse geassosieer word, toegeskryf aan uiters hoë vlakke van inflammatoriese sitokiene wat in reaksie op infeksie geproduseer word, wat 'n negatiewe rol vir immuunresponse voorstel. Die paar studies wat uitgevoer is, het egter belowende resultate getoon vir die potensiaal van sel-gemedieerde response om by te dra tot die beheer van infeksies. 'n Prima-uitdaging-protokol wat 'n H9N2-isolaat gebruik met 98% homologie met die interne gene van die A/HongKong/156/97 H5N1 beskerm teen die andersins dodelike uitdaging (46) met 'n virus met 'n hoogs splitsbare H5, 'n kenmerk van al die patogeniese H5-virusse. Die priming-protokol het beduidende STL-aktiwiteit gegenereer wat op die NP- en PB2-proteïene gerig is.

Figuur. Skynbare sel-bemiddelde beskerming teen hoogs patogeniese H5N1-griepvirus. Muise (10 in elke groep) is geïmmuniseer deur intraperitoneale inspuiting van PR8, gevolg deur intraperitoneale inspuiting 4 weke later van X31. Vier.

Ons eie werk het 'n soortgelyke vermoë van sel-gemedieerde immuniteit aangedui om teen virulente H5N1-uitdaging te beskerm. In 'n voorlopige eksperiment het ons muise voorberei met die H1N1 PR8-stam en die H3N2 X31-stam, gevolg deur 'n uitdaging met A/Vietnam/1203/2004, een van die mees dodelike H5N1-virusse, wat ernstige patologiese veranderinge veroorsaak, selfs in eende. Terwyl 9 van 10 naïewe muise dood is, het 9 van 10 voorbereide muise die afgelope dag 10 van aansteeklike uitdaging oorleef en aansienlike gewig teruggekry (Figuur). Die feit dat beide groepe gewig verloor het, het aangedui dat beskerming plaasgevind het deur vertraagde sel-gemedieerde response, eerder as deur die " onmiddellike" kruisbeskermende teenliggaampie reaksie.

Sel-gemedieerde entstof vir hoogs patogene griep?

Ten spyte van die stelsels wat tans in plek is vir die vervaardiging en verspreiding van 'n griep-entstof, sal pandemiese griep 'n wesenlik ander benadering vereis. Die standaard griep-entstof wat tydens die aansteeklike seisoen gegee word, word gemaak van 'n reassortante saadstam wat die HA en NA van die sirkulerende virus bevat met die interne gene van 'n entstofstam, gewoonlik PR8. Die saadstam word in eiers gekweek en is formaldehied geïnaktiveer. Hierdie strategie primeer nie sterk CD8 CTL-reaksies nie, maar dit is effektief in die verskaffing van teenliggaam-gemedieerde beskerming teen nou homoloë stamme (47).

Een nadeel van hierdie benadering is die tydsduur wat nodig is om 'n saadstam te ontwikkel, dit te versterk en dit tot verspreibare entstof te vervaardig. In die geval van 'n potensiële grieppandemie, sal die aflewering van entstof volgens hierdie skedule nie die verspreiding van die epidemie in baie lande verhoed nie. Verder kan antigene wegdrywing plaasvind tussen die oorspronklike seleksie van die saadstam en sirkulerende virusse voordat die entstof gereed is vir verspreiding (48). Hierdie probleem is onlangs in 'n nie-pandemiese situasie in 2003 en 2004 in die gesig gestaar toe die sirkulerende Fujian-stam van H3N2-griep van die entstofstam weggedryf het (49). Terwyl voorspel is dat die Fujian-stam sirkuleer ten tyde van entstoflewering, kon 'n herkombineerde saadstam nie betyds vir entstofproduksie geïsoleer word nie. Alhoewel die daaropvolgende griepseisoen nie so erg was as wat aanvanklik gevrees is nie, het die situasie 'n probleem met die huidige entstofstrategie uitgelig. Bewyse van antigeniese drywing is reeds duidelik in die mees onlangse uitbrake van H5N1 (48).

Verskeie groepe het omgekeerde genetika&ndash-gebaseerde metodes ontwikkel wat die produksie van saadvirusse kan bespoedig, sowel as voorstelle vir die groei van virusse in selkultuur eerder as in embironeerde hoendereiers, wat 'n baie vinniger skaal moontlik maak in reaksie op 'n epidemie (50). Hierdie tegnologieë is nog nie vir menslike gebruik goedgekeur nie, hoewel proewe aan die gang is.

Selfs al word die ontwikkeling van rekombinante saadstamme deur omgekeerde genetika standaard oor die volgende paar jaar, bly vrae oor hoe doeltreffend die huidige formaldehied-geïnaktiveerde saadstamstrategieë teen pandemiese stamme sal wees, veral die tans sirkulerende H5N1-stamme. As aanvaar word dat saadstamme vinnig geproduseer kan word, sal 'n paar weke nodig wees om 'n relevante aantal dosisse entstof te vervaardig. Om hierdie bekommernis aan te spreek, het verskeie regerings entstowwe opgegaar wat gebaseer is op H5N1-virusse wat die afgelope paar jaar gesirkuleer het. Alhoewel hierdie entstowwe 'n mate van beskerming kan bied, lyk dit of aansienlike evolusie en antigeniese drywing plaasvind, wat die opgehoopte stamme al hoe minder bruikbaar maak (48).

'n Benadering gebaseer op behoue ​​sellulêre epitope binne die interne gene het die voordeel om al hierdie kwessies te ondermyn. Alhoewel sellulêre immuniteit nie steriliserend is nie, voorkom dit siekte en dood in dieremodelle (3). Algemene en immunodominante epitope onder sirkulerende nie-aviese stamme is geïdentifiseer, en baie van dieselfde modelle en algoritmes kan gebruik word om voorspellings teen die patogeniese stamme te maak (51). Muismodelle is nou beskikbaar wat menslike leukosietantigeen (HLA) allele het, en dit lyk asof dit menslike epitoopgebruik weergee. Soos vroeër beskryf, is beskerming teen dood van hoogs patogeniese virusse in verskeie stelsels getoon. Kruisbeskermende sel-gemedieerde immuniteit is gevind in voëls vir sirkulerende hoender H5N1 en H9N2, wat albei voorgestel is as potensiële menslike pandemiese stamme (52). Die idee van 'n " universele" entstof vir hoogs patogeniese stamme is aantreklik.

Antigeniese drywing as gevolg van immunologiese druk is ook 'n bekommernis met 'n CD8- of CD4-gebaseerde entstofbenadering. Verslae het voorgestel dat CD8+ epitope onder druk sal muteer om beskermende immuniteit te ontsnap (11). Die mutasie van 'n NP epitoop wat HLA-B35 bind wat teenwoordig is in virusstamme vanaf die 1930's tot vandag, dui daarop dat selfs in nie-pandemiese jare, immunologiese druk van kruisbeskermende CD8+ T-selle genoeg is om die evolusie van die virus te dryf (53). In teenstelling hiermee blyk dit egter nie dat ander dominante epitope onder dieselfde druk is nie (54).

Verskeie menslike peptiedepitope wat beskryf en gekarakteriseer is, toon bewyse van merkwaardig min mutasie oor baie generasies van virale evolusie. In die mees onlangse uitbrake van H5N1-virus word sommige van hierdie peptiede bewaar in virusse wat van menslike pasiënte geïsoleer is (tabel). Die bewaring van so baie peptiede van sulke ver-verwante virusse dui daarop dat hulle minder vatbaar is vir antigeniese drywing as die HA- en NA-glikoproteïene. Entstowwe wat sterk geheue CTL-aktiwiteit teenoor hierdie peptiede en MHC bevorder, in kombinasie met die teenliggaam-gebaseerde benaderings wat reeds aan die gang is, kan help om pandemiese griep te voorkom. Hierdie benadering kan immunologiese druk op die entstof-geteikende epitope potensieer, maar 'n immuniseringstrategie wat 'n groot aantal epitope teiken tesame met die natuurlike beperking op epitoopstruktuur as gevolg van virale funksie behoort hierdie effek te versag. Sommige bewyse toon dat hoogs bewaarde CTL-epitope beperk word van mutasie deur virale strukturele vereistes. Gegewe die groot aantal griepvirusse wat oor tyd gerangskik is, behoort ons in staat te wees om redelike aannames te maak oor die identiteit van hierdie epitope in MHC-diverse bevolkings en fokus op hoe om die ontwikkeling van sterk immuunresponse teenoor hulle te fasiliteer.

Bylaag Bibliografie

Verdere literatuurondersteuning vir die materiaal wat in hierdie artikel bespreek word, is beskikbaar.

1. Arnold PY, Vignali KM, Miller TB, La Gruta NL, Cauley LS, Haynes L, et al. Betroubare generering en gebruik van MHC klas II:gamma2aFc multimere vir die identifikasie van antigeen-spesifieke CD4(+) T-selle. J Immunol Metodes. 2002271:137&ndash51. PubMed http://dx.doi.org/10.1016/S0022-1759(02)00343-5

2. Belz GT, Xie W, Doherty PC. Diversiteit van epitoop- en sitokienprofiele vir primêre en sekondêre griep-a-virusspesifieke CD8+ T-selreaksies. J Immunol. 2001166:4627&ndash33. PubMed

3. Boon AC, de Mutsert G, Fouchier RA, Sintnicolaas K, Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF. Voorkeur HLA-gebruik in die griepvirus-spesifieke CTL-reaksie. J Immunol. 2004172:4435&ndash43. PubMed

4. Cerwenka A, Morgan TM, Harmsen AG, Dutton RW. Migrasiekinetika en eindbestemming van tipe 1 en tipe 2 CD8 effektorselle voorspel beskerming teen pulmonêre virusinfeksie. J Exp Med. 1999189:423&ndash34. PubMed http://dx.doi.org/10.1084/jem.189.2.423

5. Chen W, Bennink JR, Morton PA, Yewdell JW. Muise met 'n tekort aan perforien, CD4+ T-selle of CD28-gemedieerde sein handhaaf die tipiese immunodominansie-hiërargieë van CD8+ T-selreaksies op griepvirus. J Virol. 200276:10332&ndash7. PubMed http://dx.doi.org/10.1128/JVI.76.20.10332-10337.2002

6. Doherty PC, Topham DJ, Tripp RA, Cardin RD, Brooks JW, Stevenson PG. Effektor CD4+ en CD8+ T-selmeganismes in die beheer van respiratoriese virusinfeksies. Immunol Rev. 1997159:105&ndash17. PubMed http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-065X.1997.tb01010.x

7. Falk K, Rotzschke O, Deres K, Metzger J, Jung G, Rammensee HG. Identifikasie van natuurlik verwerkte virale nonapeptiede laat hul kwantifisering in geïnfekteerde selle toe en stel 'n alleel-spesifieke T-sel-epitope-voorspelling voor. J Exp Med. 1991174:425&ndash34. PubMed http://dx.doi.org/10.1084/jem.174.2.425

8. Flynn KJ, Belz GT, Altman JD, Ahmed R, Woodland DL, Doherty PC. Virusspesifieke CD8+ T-selle in primêre en sekondêre griep-longontsteking. Immuniteit. 19988:683&ndash91. PubMed http://dx.doi.org/10.1016/S1074-7613(00)80573-7

9. Flynn KJ, Riberdy JM, Christensen JP, Altman JD, Doherty PC. In vivo verspreiding van naïewe en geheue griep-spesifieke CD8(+) T-selle. Proc Natl Acad Sci U S A. 199996:8597&ndash602. PubMed http://dx.doi.org/10.1073/pnas.96.15.8597

10. Hou S, Hyland L, Ryan KW, Portner A, Doherty PC. Virus-spesifieke CD8+ T-sel geheue bepaal deur klonale uitbarsting grootte. Natuur. 1994369:652&ndash4. PubMed http://dx.doi.org/10.1038/369652a0

11. Hu N, D'Souza C, Cheung H, Lang H, Cheuk E, Chamberlain JW. Hoogs gekonserveerde patroon van herkenning van influensa A-wildtipe en variant CD8(+) CTL-epitope in HLA-A2(+)-mense en transgeniese HLA-A2(+)/H2-klas I-tekorte muise. Entstof. 200523:5231&ndash44. PubMed http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2005.07.032

12. Kilbourne ED. Toekomstige griep-entstowwe en die gebruik van genetiese rekombinante. Bul Wêreldgesondheidsorgaan. 196941:643&ndash5. PubMed

13. Lam RA, Krug RM. Orthomyxoviridae: die virusse en hul replikasie. In: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, Chanock RM, Melnick JL, Monath TP, et al., redakteurs. Veld virologie. 3de uitg. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1996. 1353&ndash95.

14. Lawson CM, Bennink JR, Restifo NP, Yewdell JW, Murphy BR. Primêre pulmonêre sitotoksiese T limfosiete geïnduseer deur immunisering met 'n rekombinante vacciniavirus wat griep A virus nukleoproteïenpeptied uitdruk, beskerm nie muise teen uitdaging nie. J Virol. 199468:3505&ndash11. PubMed

15. Lund JM, Alexopoulou L, Sato A, Karow M, Adams NC, Gale NW, et al. Herkenning van enkelstring-RNA-virusse deur Tol-agtige reseptor 7. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004101:5598&ndash603. PubMed http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0400937101

16. Rott R, Klenk HD, Nagai Y, Tashiro M. Griepvirusse, selensieme en patogenisiteit. Am J Respir Crit Care Med. 1995152:S16&ndash9. PubMed

17. Stephenson I, Nicholson KG, Wood JM, Zambon MC, Katz JM. Om die voëlgriepbedreiging te konfronteer: entstofontwikkeling vir 'n potensiële pandemie. Lancet Infect Dis. 20044:499&ndash509. PubMed http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(04)01105-3

18. Topham DJ, Doherty PC. Opruiming van 'n griep A-virus deur CD4+ T-selle is ondoeltreffend in die afwesigheid van B-selle. J Virol. 199872:882&ndash5. PubMed

19. Wood JM, Robertson JS. Van dodelike virus tot lewensreddende entstof: die ontwikkeling van geïnaktiveerde entstowwe vir pandemiese griep. Nat Rev Microbiol. 20042:842&ndash7. PubMed http://dx.doi.org/10.1038/nrmicro979

20. Wraith DC, Vessey AE, Askonas BA. Gesuiwerde griepvirusnukleoproteïen beskerm muise teen dodelike infeksie. J Gen Virol. 198768:433&ndash40. PubMed http://dx.doi.org/10.1099/0022-1317-68-2-433

21. Zaunders JJ, Dyer WB, Wang B, Munier ML, Miranda-Saksena M, Newton R, et al. Identifikasie van sirkulerende antigeen-spesifieke CD4+ T limfosiete met 'n CCR5+, sitotoksiese fenotipe in 'n MIV-1 langtermyn nie-progressor en in CMV infeksie. Bloed. 2004103:2238&ndash47. PubMed http://dx.doi.org/10.1182/blood-2003-08-2765

Dr Thomas werk in die Departement Immunologie by St. Jude Children's Research Hospital in Memphis, Tennessee. Sy primêre navorsing behels die gebruik van omgekeerde genetika&ndashengineerde griepvirusse om die dinamika van CD8+ en CD4+ T-selreaksies te verstaan.


JAG DIE ONTGRIPENDE 1918-VIRUS: VOORBEREIDING VIR DIE TOEKOMS DEUR DIE VERLEDE TE ONDERSOEK

Jeffery K. Taubenberger 4

Departement Molekulêre Patologie

Weermag Instituut vir Patologie

Inleiding

Griep A-virusse is negatiewe string RNA-virusse van die genus Orthomyxoviridae. Hulle sirkuleer voortdurend in mense in jaarlikse epidemies (hoofsaaklik in die winter in gematigde klimate) en antigenies nuwe virusstamme kom sporadies na vore as pandemiese virusse (Cox en Subbarao, 2000). In die Verenigde State word beraam dat griep 30 000 mense in 'n gemiddelde jaar doodmaak (Simonsen et al., 2000 Thompson et al., 2003). Elke paar jaar vind 'n ernstiger griep-epidemie plaas, wat 'n hupstoot in die jaarlikse aantal sterftes bo die gemiddelde veroorsaak, met 10 000 tot 15 000 bykomende sterftes. Soms, en onvoorspelbaar, vee griep die wêreld oor en besmet 20 tot 40 persent van die bevolking in 'n enkele jaar. In hierdie pandemiejare kan die aantal sterftes dramaties bo die gemiddelde wees. In 1957�, is 'n pandemie na raming 66 000 oortollige sterftes in die Verenigde State veroorsaak (Simonsen et al., 1998). In 1918 is die ergste pandemie in opgetekende geskiedenis geassosieer met ongeveer 675 000 totale sterftes in die Verenigde State (US Department of Commerce, 1976) en het minstens 40 miljoen mense wêreldwyd doodgemaak (Crosby, 1989 Patterson en Pyle, 1991 Johnson en Mueller, 2002 ).

Influensa A-virusse ontwikkel voortdurend deur die meganismes van antigeniese drywing en verskuiwing (Webster et al., 1992).Gevolglik moet hulle as opkomende aansteeklike siekte-agente beskou word, miskien ȁvoortdurend” opkomende patogene. Die belangrikheid van die voorspelling van die opkoms van nuwe sirkulerende griepvirusstamme vir die daaropvolgende jaarlikse entstofontwikkeling kan nie onderskat word nie (Gensheimer et al., 1999). Pandemie-griepvirusse het drie keer in hierdie eeu voorgekom: in 1918 (“Spaanse griep, H1N1), in 1957 (𠇊siatiese” griep, H2N2), en in 1918 (“Hong Kong, in 1968 ) (Cox en Subbarao, 2000 Webby en Webster, 2003). Onlangse sirkulasie van hoogs patogene voël-H5N1-virusse in Asië vanaf 1997 tot 2004 het 'n klein aantal menslike sterftes veroorsaak (Claas et al., 1998 Subbarao et al., 1998 Tran et al., 2004 Peiris et al., 2004). Hoe en wanneer nuwe griepvirusse na vore kom as pandemiese virusstamme en hoe hulle siektes veroorsaak, word steeds nie verstaan ​​nie.

Die studie van die mate waarin die 1918-griep soos ander pandemies was, kan ons help om te verstaan ​​hoe pandemiese griep opduik en siektes oor die algemeen veroorsaak. Aan die ander kant, as ons vasstel wat die 1918-griep anders gemaak het as ander pandemies, kan ons die lesse van 1918 gebruik om die omvang van openbare gesondheidsrisiko's wat 'n nuwe pandemiese virus kan inhou, te voorspel.

Oorsprong van pandemiese griepvirusse

Daar word vermoed dat die oorheersende natuurlike reservoir van griepvirusse wilde watervoëls is (Webster et al., 1992). Genetiese materiaal van voëlvirusstamme word periodiek na virusstamme oorgedra wat vir mense aansteeklik is deur 'n proses wat herassortering genoem word. Menslike griepvirusstamme met onlangs verworwe voëloppervlak en interne proteïenkoderende RNA-segmente was verantwoordelik vir die pandemiese griep-uitbrake in 1957 en 1968 (Scholtissek et al., 1978a Kawaoka et al., 1989). Die verandering in die hemagglutinien subtipe of die hemagglutinien (HA) en die neuraminidase (NA) subtipe word na verwys as antigeniese verskuiwing. Omdat varke met beide voël- en menslike virusstamme besmet kan word, en verskeie reassortante van varke geïsoleer is, is hulle voorgestel as 'n tussenganger in hierdie proses (Scholtissek, 1994 Ludwig et al., 1995). Tot onlangs was daar slegs beperkte bewyse dat 'n geheel en al voëlgriepvirus mense direk kon besmet, maar in 1997 is 18 mense in Hong Kong met voëlgriepvirusse besmet, en 6 het gesterf aan komplikasies ná infeksie (Claas et al., 1998 Subbarao et al. al., 1998 Scholtissek, 1994 Ludwig et al., 1995). Alhoewel hierdie virusse baie swak oordraagbaar of nie-oordraagbaar was (Claas et al., 1998 Subbarao et al., 1998 Scholtissek, 1994 Ludwig et al., 1995 Katz et al., 1999), dui hul isolasie van besmette pasiënte daarop dat mense kan besmet wees met heeltemal voëlgriepvirusstamme. In 2003� het H5N1-uitbrake in pluimvee wydverspreid in Asië geword (Tran et al., 2004), en ten minste 32 mense is dood aan komplikasies van infeksie in Viëtnam en Thailand (Wêreldgesondheidsorganisasie, 2004). In 2003 het 'n hoogs patogeniese H7N7-uitbreking in pluimveeplase in Nederland voorgekom. Hierdie virus het infeksies (hoofsaaklik konjunktivitis) by 86 pluimveehanteerders en 3 sekondêre kontakte veroorsaak. Een van die besmette individue het aan longontsteking gesterf (Fouchier et al., 2004 Koopmans et al., 2004 Wêreldgesondheidsorganisasie, 2004). In 2004 het 'n H7N3-griep-uitbreking by pluimvee in Kanada ook gelei tot die infeksie van 'n enkele individu (Wêreldgesondheidsorganisasie, 2004), en 'n pasiënt in New York is siek na infeksie met 'n H7N2-virus (Lipsman, 2004) . Daarom is dit dalk nie nodig om varke as die tussenganger in die vorming van 'n pandemiese virusstam aan te roep nie omdat herassortering tussen 'n voël- en 'n menslike griepvirus direk in mense kan plaasvind.

Alhoewel herassortering wat gene behels wat oppervlakproteïene kodeer blyk 'n kritieke gebeurtenis vir die produksie van 'n pandemiese virus te wees, bestaan ​​'n aansienlike hoeveelheid data wat daarop dui dat griepvirusse ook spesifieke aanpassings moet verkry om doeltreffend in 'n nuwe gasheer te versprei en te repliseer. Onder ander kenmerke moet daar funksionele HA-reseptorbinding en interaksie tussen virale en gasheerproteïene wees (Weis et al., 1988). Om die minimale aanpassingsveranderinge te definieer wat nodig is om 'n reassortante virus in mense te laat funksioneer, is noodsaaklik om te verstaan ​​hoe pandemiese virusse na vore kom.

Sodra 'n nuwe virusstam die veranderinge verkry het wat dit moontlik maak om in mense te versprei, word virulensie beïnvloed deur die teenwoordigheid van nuwe oppervlakproteïen(e) wat die virus toelaat om 'n immunologies naïewe bevolking te infekteer (Kilbourne, 1977). Dit was die geval in 1957 en 1968 en was byna seker die geval in 1918. Alhoewel immunologiese nuwigheid baie van die virulensie van die 1918-griep kan verklaar, is dit waarskynlik dat bykomende genetiese kenmerke bygedra het tot die buitengewone dodelikheid daarvan. Ongelukkig is daar nie genoeg bekend oor hoe genetiese kenmerke van griepvirusse virulensie beïnvloed nie. Die graad van siekte wat deur 'n spesifieke virusstam, of virulensie, veroorsaak word, is kompleks en behels gasheerfaktore soos immuunstatus, en virale faktore soos gasheeraanpassing, oordraagbaarheid, weefseltropisme of virale replikasiedoeltreffendheid. Die genetiese basis vir elk van hierdie kenmerke is nog nie volledig gekarakteriseer nie, maar is heel waarskynlik poligenies van aard (Kilbourne, 1977).

Voor die ontledings van die 1918-virus wat in hierdie oorsig beskryf word, was slegs twee pandemiese griepvirusstamme beskikbaar vir molekulêre analise: die H2N2-virusstam van 1957 en die H3N2-virusstam van 1968. Die 1957-pandemie was die gevolg van die opkoms van 'n reassortante griep virus waarin beide HA en NA vervang is deur geensegment wat nou verwant is aan dié in voëlvirusstamme (Scholtissek et al., 1978b Schafer et al., 1993 Webster et al., 1995). Die 1968-pandemie het gevolg met die opkoms van 'n virusstam waarin die H2-subtipe HA-geen uitgeruil is met 'n voël-afgeleide H3 HA RNA-segment (Scholtissek et al., 1978b Webster et al., 1995), terwyl die N2-geen wat afgelei is, behoue ​​gebly het. in 1957. Meer onlangs is daar aangetoon dat die PB1-geen in beide die 1957- en die 1968-pandemievirusstamme vervang is, ook met 'n waarskynlike voëlafleiding in beide gevalle (Kawaoka et al., 1989). Die oorblywende vyf RNA-segmente wat vir die PA, PB2, nukleoproteïen, matriks en nie-strukturele proteïene kodeer, is almal bewaar van die H1N1-virusstamme wat voor 1957 sirkuleer. Hierdie segmente was waarskynlik die direkte afstammelinge van die gene wat in die 1918-virus teenwoordig was. Omdat slegs die 1957- en 1968-grieppandemievirusstamme beskikbaar was vir volgorde-analise, is dit nie duidelik watter veranderinge nodig is vir die opkoms van 'n virusstam met pandemiese potensiaal nie. Volgorde-analise van die 1918-griepvirus stel ons moontlik in staat om die genetiese basis van virulensie en menslike aanpassing aan te spreek.

Historiese agtergrond

Die grieppandemie van 1918 was uitsonderlik in breedte en diepte. Uitbrekings van die siekte het nie net Noord-Amerika en Europa gevee nie, maar het ook versprei tot by die Alaska-wildernis en die mees afgeleë eilande van die Stille Oseaan. Daar is beraam dat een derde van die wêreld se bevolking moontlik klinies besmet is tydens die pandemie (Frost, 1920 Burnet en Clark, 1942). Die siekte was ook buitengewoon ernstig, met sterftesyfers onder die besmette van meer as 2,5 persent, vergeleke met minder as 0,1 persent in ander griep-epidemies (Marks en Beatty, 1976 Rosenau en Last, 1980). Totale mortaliteit toeskryfbaar aan die 1918-pandemie was waarskynlik ongeveer 40 miljoen (Crosby, 1989 Johnson en Mueller, 2002 Patterson en Pyle, 1991).

Anders as die meeste daaropvolgende griepvirusstamme wat in Asië ontwikkel het, het die �rste golf” of “springgolf” van die 1918-pandemie oënskynlik in Maart 1918 in die Verenigde State ontstaan ​​(Barry, 2004 19 Cros by Jordan, 2004 19 Cros by Jordan, 2004) . Die feitlik gelyktydige verskyning van griep in Maart𠄺pril 1918 in Noord-Amerika, Europa en Asië maak egter die definitiewe toewysing van 'n geografiese punt van oorsprong moeilik (Jordanië, 1927). Dit is moontlik dat 'n mutasie of hersortering in die laat somer van 1918 plaasgevind het, wat aansienlik verhoogde virulensie tot gevolg gehad het. Die hoofgolf van die wêreldwye pandemie, die “valgolf” of “second golf,” het in September–November 1918 plaasgevind. Op baie plekke was daar nog 'n ernstige golf van griep in die vroeë 1920, 1919 ).

Drie uitgebreide uitbrake van griep binne 1 jaar is ongewoon, en kan dui op unieke kenmerke van die 1918-virus wat in sy volgorde geopenbaar kan word. Interpandemiese griep-uitbrake kom gewoonlik in 'n enkele jaarlikse golf in die laat winter voor. Die erns van jaarlikse uitbrake word beïnvloed deur antigeniese drywing, met 'n antigenies gemodifiseerde virusstam wat elke 2 tot 3 jaar opduik. Selfs in pandemiese griep, terwyl die normale laatwinterseisoenaliteit geskend kan word, is die opeenvolgende voorkoms van duidelike golwe binne 'n jaar ongewoon. Die 1890-pandemie het in die laat lente van 1889 begin en het etlike maande geneem om oor die wêreld te versprei, en het 'n hoogtepunt bereik in Noord-Europa en die Verenigde State laat in 1889 of vroeg in 1890. Die tweede golf het 'n hoogtepunt bereik in die lente van 1891 (meer as 'n jaar na die eerste golf ) en die derde golf vroeg in 1892 (Jordanië, 1927). Soos in 1918, het daaropvolgende golwe blykbaar erger siektes veroorsaak, sodat die pieksterftes in die derde golf van die pandemie bereik is. Die drie golwe was egter oor meer as 3 jaar versprei, in teenstelling met minder as 1 jaar in 1918. Dit is onduidelik wat die 1918-virus hierdie ongewone vermoë gegee het om herhaalde golwe van siekte te genereer. Miskien het die oppervlakproteïene van die virus vinniger gedryf as ander griepvirusstamme, of miskien het die virus 'n buitengewoon effektiewe meganisme gehad om die menslike immuunstelsel te ontduik.

Die griepepidemie van 1918 het na raming 675 000 Amerikaners doodgemaak, insluitend 43 000 dienspligtiges wat vir die Eerste Wêreldoorlog gemobiliseer is (Crosby, 1989). Die impak was so diep dat dit die gemiddelde lewensverwagting in die Verenigde State met meer as 10 jaar verlaag het (Grove en Hetzel, 1968) (Figuur 1-1) en het dalk 'n beduidende rol gespeel in die beëindiging van die Eerste Wêreldoorlog-konflik (Crosby, 1989 Ludendorff, 1919).

FIGUUR 1-1

Lewensverwagting in die Verenigde State, 1900�, wat die impak van die 1918-grieppandemie toon. BRONNE: Amerikaanse Departement van Handel (1976) Grove en Hetzel (1968) Linder en Grove (1943).

Baie individue wat tydens die pandemie gesterf het, het aan sekondêre bakteriële longontsteking beswyk (Jordanië, 1927 LeCount, 1919 Wolbach, 1919) omdat geen antibiotika in 1918 beskikbaar was nie. 'n Ondergroep het egter vinnig gesterf na die aanvang van simptome, dikwels met óf massiewe akute óf pulmonêre bloeding pulmonêre edeem, dikwels in minder as 5 dae (LeCount, 1919 Winternitz et al., 1920 Wolbach, 1919). In die honderde lykskouings wat in 1918 uitgevoer is, was die primêre patologiese bevindings beperk tot die respiratoriese boom en die dood was as gevolg van longontsteking en respiratoriese versaking (Winternitz et al., 1920). Hierdie bevindings stem ooreen met infeksie deur 'n goed aangepaste griepvirus wat in staat is om vinnig deur die hele respiratoriese boom te repliseer (Reid en Taubenberger, 1999 Taubenberger et al., 2000). Daar was geen kliniese of patologiese bewyse vir sistemiese sirkulasie van die virus nie (Winternitz et al., 1920).

Verder het die meeste sterftes in die pandemie van 1918 onder jong volwassenes voorgekom, 'n groep wat gewoonlik 'n baie lae sterftesyfer as gevolg van griep het. Griep- en longontstekingsterftesyfers vir 15- tot 34-jariges was in 1918 meer as 20 keer hoër as in vorige jare (Linder en Grove, 1943 Simonsen et al., 1998) (Figuur 1-2). Die pandemie van 1918 is ook uniek onder grieppandemies deurdat die absolute risiko van griepsterftes hoër was by diegene jonger as 65 jaar as in diegene ouer as 65. Opvallend genoeg was persone jonger as 65 jaar oud verantwoordelik vir meer as 99 persent van alle oortollige griep- verwante sterftes in 1918� (Simonsen et al., 1998). Daarteenoor was die minder as 65-ouderdomsgroep slegs verantwoordelik vir 36 persent van alle oortollige griepverwante sterftes in die 1957 H2N2-pandemie en 48 persent in die 1968 H3N2-pandemie. In die algemeen was byna die helfte van die griepverwante sterftes in die 1918-grieppandemie jong volwassenes van 20 tot 40 (Simonsen et al., 1998) (Figuur 1-2). Waarom hierdie spesifieke ouderdomsgroep so 'n uiterste mortaliteit gely het, word nie ten volle verstaan ​​nie (sien hieronder).

FIGUUR 1-2

Influensa en longontsteking sterftes volgens ouderdom, Verenigde State. Influensa- en longontsteking-spesifieke sterftes volgens ouderdom, insluitend 'n gemiddelde van die interpandemiese jare 1911� (gestreepte lyn), en die pandemiejaar 1918 (soliede lyn). Spesifieke sterftesyfer is (meer.)

Die griep van 1918 het nog 'n unieke kenmerk gehad: die gelyktydige infeksie van beide mense en varke. Interessant genoeg is varkgriep vir die eerste keer as 'n kliniese entiteit in daardie spesie erken in die herfs van 1918 (Koen, 1919) gelyktydig met die verspreiding van die tweede golf van die pandemie in mense (Dorset et al., 1922�). Ondersoekers was beïndruk deur kliniese en patologiese ooreenkomste van menslike en varkgriep in 1918 (Koen, 1919 Murray en Biester, 1930). ’n Uitgebreide oorsig deur die veearts W.W. Dimoch van die siektes van varke wat in Augustus 1918 gepubliseer is, maak geen melding van enige varksiekte wat soos griep lyk nie (Dimoch, 1918�). Hedendaagse ondersoekers was dus oortuig dat griepvirus nie voor 1918 as 'n episoötiese siekte by varke gesirkuleer het nie en dat die virus van mense na varke versprei het as gevolg van die verskyning van siekte by varke na die eerste golf van die 1918-griep by mense (Shope en Lewis, 1931).

Daarna het die siekte wydverspreid onder varktroppe in die Amerikaanse middeweste geword. Die episoötiek van 1919� was so omvangryk soos in 1918�. Die siekte het dan elke jaar onder varke in die Midde-Weste verskyn, wat gelei het tot Shope se isolasie van die eerste griepvirus in 1930, A/swine/Iowa/30 (Shope en Lewis, 1931), 3 jaar voor die isolasie van die eerste menslike griepvirus , A/WS/33 deur Smith, Andrewes en Laidlaw (Smith et al., 1933). Klassieke varkvirusse het voortgegaan om nie net in Noord-Amerikaanse varke te sirkuleer nie, maar ook in varkpopulasies in Europa en Asië (Brown et al., 1995 Kupradinun et al., 1991 Nerome et al., 1982).

Gedurende die herfs en winter van 1918�, is ernstige griepagtige uitbrake nie net by varke in die Verenigde State opgemerk nie, maar ook in Europa en China (Beveridge, 1977 Chun, 1919 Koen, 1919). Sedert 1918 was daar baie voorbeelde van beide H1N1- en H3N2-mensgriep A-virusstamme wat by varke gevestig geraak het (Brown et al., 1998 Castrucci et al., 1993 Zhou et al., 2000), terwyl varkgriep A-virusstamme was slegs sporadies van mense geïsoleer is (Gaydos et al., 1977 Woods et al., 1981).

Die ongewone erns van die 1918-pandemie en die buitengewone hoë mortaliteit wat dit onder jong volwassenes veroorsaak het, het groot belangstelling in die griepvirusstam wat vir die 1918-uitbraak verantwoordelik was, gestimuleer (Crosby, 1989 Kolata, 1999 Monto et al., 1997). Omdat die eerste menslike en varkgriep A-virusse eers in die vroeë 1930's geïsoleer is (Shope en Lewis, 1931 Smith et al., 1933), moes karakterisering van die 1918-virusstam voorheen op indirekte bewyse staatmaak (Kanegae et al., 1994 Shope, 1958).

Serologie en epidemiologie van die 1918-griepvirus

Ontledings van teenliggaampies van 1918-griep-oorlewendes van die laat 1930's het korrek voorgestel dat die 1918-virusstam 'n H1N1-subtipe griep A-virus was, nou verwant aan wat nou bekend staan ​​as 𠇌lassic vark”-griep, en Philip Lackman, 1962 Shope, 1936). Die verwantskap met varkgriep word ook weerspieël in die gelyktydige griep-uitbrekings by mense en varke regoor die wêreld (Beveridge, 1977 Chun, 1919 Koen, 1919). Alhoewel historiese verslae wat hierbo beskryf is, daarop dui dat die virus in die herfs van 1918 van mense na varke versprei het, is die verwantskap van hierdie twee spesies in die ontwikkeling van die 1918-griep nie opgelos nie.

Watter influensa A-subtipe(s) wat voor die 1918-pandemie gesirkuleer het, is nie vir seker bekend nie. In 'n onlangse oorsig van die bestaande argeoserologiese en epidemiologiese data, het Walter Dowdle tot die gevolgtrekking gekom dat 'n H3-subtipe griep A-virusstam gesirkuleer het vanaf die 1889� pandemie tot 1918, toe dit vervang is deur die nuwe H1N1 virusstam van die pandemie (D1918 pandemie). , 1999).

Dit is redelik om tot die gevolgtrekking te kom dat die 1918-virusstam 'n hemagglutinien-geen moes bevat het wat 'n nuwe subtipe kodeer, sodat groot gedeeltes van die bevolking nie beskermende immuniteit gehad het nie (Kilbourne, 1977 Reid en Taubenberger, 1999). Trouens, epidemiologiese data wat tussen 1900 en 1918 oor griepvoorkoms volgens ouderdom in die bevolking ingesamel is, verskaf goeie bewyse vir die opkoms van 'n antigenies nuwe griepvirus in 1918 (Jordanië, 1927). Jordan het getoon dat van 1900 tot 1917, die 5 tot 15-ouderdomsgroep verantwoordelik was vir 11 persent van die totale griepgevalle in hierdie reeks terwyl die 㹥 ouderdomsgroep eweneens verantwoordelik was vir 6 persent van griepgevalle. In 1918 het die 5- tot 15-jarige groep tot 25 persent van griepgevalle gespring, versoenbaar met blootstelling aan 'n antigenies nuwe virusstam. Die 㹥 ouderdomsgroep was slegs verantwoordelik vir 0,6 persent van die griepgevalle in 1918. Dit is waarskynlik dat hierdie ouderdomsgroep verantwoordelik was vir 'n aansienlik laer persentasie van griepgevalle omdat jonger mense so vatbaar was vir die nuwe virusstam (soos gesien in die 1957-pandemie [Ministerie van Gesondheid, 1960 Simonsen et al., 1998]), maar dit is ook moontlik dat hierdie ouderdomsgroep voorafbestaande H1-teenliggaampies gehad het. Verdere bewyse vir voorafbestaande H1-immuniteit kan afgelei word van die ouderdomsaangepaste sterftedata in Figuur 1-2. Daardie individue 㹵 jaar het 'n laer griep- en longontstekinggevalle-sterftesyfer in 1918 gehad as wat hulle gehad het vir die prepandemiese tydperk van 1911�.

Wanneer 1918-griepgevallesyfers volgens ouderdom (Jordanië, 1927) op die bekende “W”-vormige sterftekurwe (gesien in Figuur 1-2), kom 'n ander perspektief na vore (Figuur 1-3). Soos aangetoon, was daardie 㰵-jarige ouderdom in 1918 verantwoordelik vir 'n buitensporige hoë influensa-voorkoms volgens ouderdom. Interessant genoeg was die 5 tot 14 ouderdomsgroep verantwoordelik vir 'n groot fraksie van 1918 griepgevalle, maar het 'n uiters lae sterftesyfer gehad in vergelyking met ander ouderdomsgroepe (Figuur 1-3). Waarom hierdie ouderdomsgroep so 'n lae sterftesyfer gehad het, kan nog nie volledig verduidelik word nie. Omgekeerd, waarom die ouderdomsgroep 25 tot 34 so 'n hoë griep- en longontstekingsterftesyfer in 1918 gehad het, bly enigmaties, maar dit is een van die werklik unieke kenmerke van die 1918-grieppandemie.

FIGUUR 1-3

Influensa- en longontstekingsterftes volgens ouderdom (soliede lyn), met griepmorbiditeit volgens ouderdom (gestreepte lyn) bo-op. Influensa- en longontstekingsterftes volgens ouderdom soos in Figuur 1-2. Spesifieke sterftesyfer per ouderdomsgroep, linker ordinale as. Griep morbiditeit aangebied (meer.)

Een teorie wat hierdie data kan verklaar, gaan oor die moontlikheid dat die virus 'n intrinsiek hoë virulensie gehad het wat slegs getemper is by pasiënte wat voor 1889 gebore is.Daar kan bespiegel word dat die virus wat voor 1889 sirkuleer 'n H1-agtige virusstam was wat gedeeltelike beskerming teen die 1918 virusstam verskaf het (Ministry of Health, 1960 Simonsen et al., 1998 Taubenberger et al., 2001). Behalwe vir hierdie kruisbeskerming by pasiënte ouer as 29 jaar, kon die pandemie van 1918 selfs meer verwoestend gewees het (Zamarin en Palese, 2004). 'n Tweede moontlikheid bly bestaan ​​dat die hoë mortaliteit van jong volwassenes in die ouderdomsgroep 20 tot 40 'n gevolg van immuunversterking in hierdie ouderdomsgroep kan wees. Tans maak die afwesigheid van pre-1918 menslike griepmonsters en die gebrek aan pre-1918 seramonsters vir ontleding dit egter onmoontlik om hierdie hipotese te toets.

Dit blyk dus duidelik dat die H1N1-virus van die 1918-pandemie 'n antigenies nuwe hemagglutinien bevat het waarvoor die meeste mense en varke in 1918 vatbaar was. Gegewe die erns van die pandemie, is dit ook redelik om voor te stel dat die ander dominante oppervlakproteïen, NA , sou ook vervang gewees het deur antigeniese verskuiwing voor die aanvang van die pandemie (Reid en Taubenberger, 1999 Taubenberger et al., 2000). Trouens, volgorde en filogenetiese ontledings dui daarop dat die gene wat vir hierdie twee oppervlakproteïene kodeer, afgelei is van 'n voëlagtige griepvirus kort voor die begin van die 1918-pandemie en dat die voorlopervirus nie wyd in mense of varke voor 1918 gesirkuleer het nie ( Fanning et al., 2002 Reid et al., 1999, 2000) (Figuur 1-4). Dit is tans onduidelik watter ander griep-geensegmente nuut was in die 1918 pandemiese virus in vergelyking met die voorheen sirkulerende virusstam. Dit is moontlik dat volgorde en filogenetiese ontledings van die geensegmente van die 1918-virus kan help om hierdie vraag toe te lig.

FIGUUR 1-4

Filogenetiese boom van die griepvirus hemagglutinien geen segment. Aminosuurveranderinge in drie lyne van die griepvirus hemagglutinien-proteïensegment, HA1. Die boom toon die aantal ondubbelsinnige veranderinge tussen hierdie rye, met tak (meer. )

Genetiese karakterisering van die 1918-virus

Volgorde en funksionele analise van die hemagglutinien en neuraminidase geensegmente

Monsters van bevrore en gefixeerde longweefsel van vyf tweedegolf-griepslagoffers (wat van September 1918 tot Februarie 1919 dateer) is gebruik om die genetiese struktuur van die 1918-griepvirus direk te ondersoek. Twee van die gevalle wat ontleed is, was soldate van die Amerikaanse weermag wat in September 1918 gesterf het, een in Camp Upton, New York, en die ander in Fort Jackson, Suid-Carolina. Die beskikbare materiaal bestaan ​​uit formalien-gefixeerde, paraffien-ingebedde lykskouingsweefsel, hematoksilien en eosien-gekleurde mikroskopiese snitte, en die kliniese geskiedenisse van hierdie pasiënte. 'n Derde monster is verkry van 'n Alaskan Inuit-vrou wat in permafrost in Brevig Mission, Alaska, begrawe is sedert haar dood aan griep in November 1918. Die griepvirusvolgordes wat uit hierdie drie gevalle verkry is, word A/ South Carolina/1/ genoem. 18 (H1N1), A/New York/1/18 (H1N1), en A/Brevig Mission/1/18 (H1N1), onderskeidelik. Tot op hede is vyf RNA-segmentreekse gepubliseer (Basler et al., 2001 Reid et al., 1999, 2000, 2002, 2004). Meer onlangs is die HA-volgorde van twee bykomende vaste lykskouingsgevalle van 1918-griepslagoffers van die Royal London Hospital bepaal (Reid et al., 2003). Die HA-volgordes van hierdie vyf gevalle toon 㺙 persent volgorde-identiteit, maar verskil by aminosuurresidu 225 (sien hieronder).

Die volgorde van die 1918 HA is die naaste verwant aan dié van die A/swine/Iowa/30 virus. Ten spyte van hierdie ooreenkoms het die volgorde egter baie voëlkenmerke. Van die 41 aminosure wat getoon is as teikens van die immuunstelsel en onderhewig is aan antigeniese drywingsdruk by mense, stem 37 ooreen met die voëlvolgorde-konsensus, wat daarop dui dat daar min immunologiese druk op die HA-proteïen voor die herfs van 1918 was (Reid et al. al., 1999). Nog 'n meganisme waardeur griepvirusse die menslike immuunstelsel ontduik, is die verkryging van glikosileringsplekke om antigeniese epitope te masker. Die HA's van moderne H1N1-virusse het tot vyf glikosileringsplekke bykomend tot die vier wat in alle voël-HA's voorkom. Die HA van die 1918-virus het slegs die vier bewaarde voëlterreine (Reid et al., 1999).

Influensavirusinfeksie vereis binding van die HA-proteïen aan siaalsuurreseptore op die gasheerseloppervlak. Die HA-reseptor-bindingsplek bestaan ​​uit 'n subset van aminosure wat onveranderlik is in alle voël-HA's, maar verskil in soogdier-aangepaste HA's. Mens-aangepaste griepvirusse bind verkieslik siaalsuurreseptore met α(2-6) koppelings. Daardie virale stamme wat by voëls aangepas is, bind verkieslik α(2-3) gekoppelde suikers (Gambaryan et al., 1997 Matrosovich et al., 1997 Weis et al., 1988). Om te skuif van die voorgestelde voël-aangepaste reseptor-bindingsplek-konfigurasie (met 'n voorkeur vir α(2-3) siaalsure) na dié van varke H1s (wat beide α(2-3) en α(2-3) kan bind x003b1(2-6)) vereis slegs een aminosuurverandering, E190D. Die HA-reekse van al vyf 1918 gevalle het die E190D verandering (Reid et al., 2003). Trouens, die kritieke aminosure in die reseptor-bindingsplek van twee van die 1918 gevalle is identies aan dié van die A/vark/Iowa/30 HA. Die ander drie gevalle van 1918 het 'n bykomende verandering van die voëlkonsensus, G225D. Omdat varkvirusse met dieselfde reseptorplek as A/swine/Iowa/30 beide voël- en soogdiertipe reseptore bind (Gambaryan et al., 1997), het A/New York/1/18 virus waarskynlik ook die vermoë gehad om te bind albei. Die verandering by residu 190 kan die minimale verandering verteenwoordig wat nodig is om 'n voël H1-subtipe HA toe te laat om soogdier-tipe reseptore te bind (Reid et al., 1999, 2003 Stevens et al., 2004 Gamblin et al., 2004 Glaser et al. , 2004), 'n kritieke stap in gasheeraanpassing.

Die kristalstruktuuranalise van die 1918 HA (Stevens et al., 2004 Gamblin et al., 2004) dui daarop dat die algehele struktuur van die reseptorbindingsplek soortgelyk is aan dié van 'n voël H5 HA in terme van die feit dat dit 'n nouer sak het as wat vir die menslike H3 HA geïdentifiseer is (Wilson et al., 1981). Dit bied 'n bykomende leidraad vir die voëlafleiding van die 1918 HA. Die vier antigene plekke wat geïdentifiseer is vir 'n ander H1 HA, die A/PR/8/34 virus HA (Caton et al., 1982), blyk ook die belangrikste antigeniese determinante op die 1918 HA te wees. Die X-straal-ontledings dui daarop dat hierdie terreine op die 1918 HA blootgestel is en dat hulle dus geredelik deur die menslike immuunstelsel herken kan word.

Die belangrikste biologiese rol van NA is die splitsing van die terminale siaalsuurreste wat reseptore is vir die virus se HA-proteïen (Palese en Compans, 1976). Die aktiewe plek van die ensiem bestaan ​​uit 15 onveranderlike aminosure wat in die 1918 NA bewaar word. Die funksionele NA-proteïen is gekonfigureer as 'n homotetramer waarin die aktiewe plekke gevind word op 'n terminale knop wat op 'n dun steel gedra word (Colman et al., 1983). Sommige vroeë menslike virusstamme het kort (11-16 aminosure) delesies in die stronkstreek, asook baie virusstamme wat van hoenders geïsoleer is. Die 1918 NA het 'n vollengte steel en het slegs die glikosileringsplekke wat deur voël-N1-virusstamme gedeel word (Schulze, 1997). Alhoewel die antigeniese plekke op mens-aangepaste N1-neuraminidases nie definitief gekarteer is nie, is dit moontlik om die N1-volgordes met N2 subtipe NAs in lyn te bring en die N2-antigeniese terreine te ondersoek vir bewyse van wegdrywing in N1. Daar is 22 aminosure op die N2-proteïen wat in antigeniese epitope kan funksioneer (Colman et al., 1983). Die 1918 NA stem ooreen met die voëlkonsensus by 21 van hierdie terreine (Reid et al., 2000). Hierdie bevinding dui daarop dat die 1918 NA, soos die 1918 HA, nie lank voor die pandemie in mense gesirkuleer het nie en heel moontlik 'n voëloorsprong gehad het (Reid en Taubenberger, 2003).

Nie die 1918 HA- of NA-gene het ooglopende genetiese kenmerke wat direk met virulensie verband hou nie. Twee bekende mutasies wat die virulensie van griepvirusstamme dramaties kan beïnvloed, is beskryf. Vir virale aktivering moet HA in twee stukke, HA1 en HA2, deur 'n gasheerprotease geklief word (Lazarowitz en Choppin, 1975 Rott et al., 1995). Sommige voël-H5- en H7-subtipe-virusse verkry 'n mutasie wat die toevoeging van een of meer basiese aminosure tot die splitsingsplek behels, wat HA-aktivering deur alomteenwoordige proteases moontlik maak (Kawaoka en Webster, 1988 Webster en Rott, 1987). Infeksie met so 'n pantropiese virusstam kan sistemiese siekte by voëls met hoë mortaliteit veroorsaak. Hierdie mutasie is nie in die 1918-virus waargeneem nie (Reid et al., 1999 Taubenberger et al., 1997).

Die tweede mutasie met 'n beduidende effek op virulensie deur pantropisme is geïdentifiseer in die NA geen van twee muis-aangepaste griepvirus stamme, A/WSN/33 en A/NWS/33. Mutasies by 'n enkele kodon (N146R of N146Y, wat lei tot die verlies van 'n glikosileringsplek) verskyn, soos die HA-klowingsplekmutasie, om die virus in baie weefsels buite die respiratoriese kanaal te laat repliseer (Li et al., 1993). Hierdie mutasie is ook nie in die NA van die 1918-virus waargeneem nie (Reid et al., 2000).

Daarom het geen van die oppervlakproteïenkoderende geen mutasies bekend wat die 1918-virus sou toelaat om pantropies te word nie. Omdat kliniese en patologiese bevindings in 1918 geen bewyse van replikasie buite die respiratoriese sisteem getoon het nie (Winternitz et al., 1920 Wolbach, 1919), sou mutasies wat die 1918-virus toelaat om sistemies te repliseer nie verwag gewees het nie. Die verwantskap van ander strukturele kenmerke van hierdie proteïene (afgesien van hul veronderstelde antigeniese nuwigheid) tot virulensie bly egter onbekend. In hul algehele strukturele en funksionele eienskappe is die 1918 HA en NA voëlagtig, maar hulle het ook soogdier-aangepaste eienskappe.

Interessant genoeg was rekombinante griepvirusse wat die 1918 HA en NA bevat en tot drie bykomende gene afkomstig van die 1918-virus (die ander gene afkomstig van die A/WSN/33-virus) almal hoogs virulent in muise (Tumpey et al., 2004) ). Verder het uitdrukkingsmikroskikking-analise wat uitgevoer is op die hele longweefsel van muise wat met die 1918 HA/NA-rekombinant geïnfekteer is, verhoogde opregulering van gene wat betrokke is by apoptose, weefselbesering en oksidatiewe skade getoon (Kash et al., 2004). Hierdie bevindings was ongewoon omdat die virusse met die 1918-gene nie vir muise aangepas is nie. Die voltooiing van die volgorde van die hele genoom van die 1918-virus en die rekonstruksie en karakterisering van virusse met 1918-gene onder toepaslike bioveiligheidstoestande sal meer lig werp op hierdie bevindings en behoort 'n definitiewe ondersoek van hierdie verduideliking moontlik te maak.

Antigeniese analise van rekombinante virusse wat die 1918 HA en NA besit deur hemagglutinasie-inhibisietoetse met fret- en hoenderantisera het 'n noue verwantskap met die A/swine/Iowa/30-virus en H1N1-virusse wat in die 1930's geïsoleer is, voorgestel (Tumpey et al., 2004), verdere ondersteunende data van Shope uit die 1930's (Shope, 1936). Interessant genoeg, toe muise met verskillende H1N1-virusstamme geïmmuniseer is, het uitdagingstudies wat die 1918-agtige virusse gebruik, gedeeltelike beskerming deur hierdie behandeling aan die lig gebring, wat daarop dui dat huidige inentingstrategieë voldoende is teen 'n 1918-agtige virus (Tumpey et al., 2004). Trouens, die data kan ons selfs toelaat om voor te stel dat die menslike bevolking, wat 'n lang tydperk van blootstelling aan H1N1-virusse ervaar het, gedeeltelik beskerm kan word teen 'n 1918-agtige virus (Tumpey et al., 2004).

Omdat virulensie (in die immunologies nave persoon) nog nie gekarteer is na bepaalde volgordemotiewe van die 1918 HA- en NA-gene nie, wat kan geenvolgordebepaling vir ons sê oor die oorsprong van die 1918-virus? Die beste benadering tot die ontleding van die verwantskappe tussen griepvirusse is filogenetika, waardeur hipotetiese familiebome gekonstrueer word wat beskikbare volgordedata neem en dit gebruik om aannames te maak oor die voorvaderlike verhoudings tussen huidige en historiese griepvirusstamme (Fitch et al., 1991 Gammelin et al. al., 1990 Scholtissek et al., 1993) (Figuur 1-5). Omdat griepvirusse agt diskrete RNA-segmente besit wat onafhanklik tussen virusstamme kan beweeg deur die proses van herassortering, moet hierdie evolusionêre studies onafhanklik vir elke geensegment uitgevoer word.

FIGUUR 1-5

Verandering in hemagglutinien (HA) en neuraminidase (NA) proteïene oor tyd. Die aantal aminosuurveranderinge vanaf 'n hipotetiese voorouer is geplot teenoor die datum van virale isolasie vir virusse wat van 1930 tot 1993 geïsoleer is. Oop sirkels, menslike HA gesluit (meer. )

'n Vergelyking van die volledige 1918 HA (Figuur 1-5) en NA-gene met dié van talle menslike, varke en voël-volgordes demonstreer die volgende: Filogenetiese ontledings gebaseer op HA-nukleotiedveranderinge (óf totaal of sinoniem) of HA-aminosuurveranderinge altyd plaas die 1918 HA met die soogdiervirusse, nie met die voëlvirusse nie (Reid et al., 1999). Trouens, beide sinonieme en nie-sinonieme veranderinge plaas die 1918 HA in die menslike klade. Filogenetiese ontledings van totale of sinonieme NA-nukleotiedveranderinge plaas ook die 1918 NA-volgorde met die soogdiervirusse, maar ontleding van nie-sinonieme veranderinge of aminosuurveranderinge plaas die 1918 NA met die voëlvirusse (Reid et al., 2000). Omdat die 1918 HA en NA voëlkenmerke het en die meeste ontledings HA en NA naby die wortel van die soogdierklade plaas (naby 'n voorouer van die voëlgene), is dit waarskynlik dat beide gene uit 'n voëlagtige griepreservoir ontstaan ​​het net voor tot 1918 (Reid et al., 1999, 2000, 2003 Fanning en Taubenberger, 1999 Fanning et al., 2000) (Figuur 1-4). Dit is duidelik dat die virus teen 1918 genoeg soogdier-aanpasbare veranderinge gekry het om as 'n menslike pandemiese virus te funksioneer en om 'n stabiele geslag in varke te vorm.

Volgorde en funksionele analise van die nie-strukturele geensegment

Die volledige koderingsvolgorde van die 1918 nie-strukturele (NS) segment is voltooi (Basler et al., 2001). Die funksies van die twee proteïene, NS1 en NS2 (NEP), wat deur oorvleuelende leesrame (Lamb en Lai, 1980) van die NS-segment gekodeer is, word nog toegelig (O'Neill et al., 1998 Li et al., 1998 Garcia-Sastre et al., 1998 Garcia-Sastre, 2002 Krug et al., 2003). Daar is getoon dat die NS1-proteïen tipe I interferon (IFN) produksie voorkom deur aktivering van die latente transkripsiefaktore IRF-3 (Talon et al., 2000) en NF-㮫 te voorkom (Wang et al., 2000). Een van die kenmerkende kliniese kenmerke van die 1918-griep was sy vermoë om vinnige en uitgebreide skade aan beide die boonste en onderste respiratoriese epiteel te veroorsaak (Winternitz et al., 1920). So 'n kliniese verloop dui op 'n virus wat tot 'n hoë titer gerepliseer het en vinnig van sel tot sel versprei het. Dus, 'n NS1-proteïen wat veral effektief was om die tipe I IFN-stelsel te blokkeer, kon bygedra het tot die uitsonderlike virulensie van die 1918-virusstam (Garcia-Sastre et al., 1998 Talon et al., 2000 Wang et al., 2000) . Om hierdie moontlikheid aan te spreek, is transfektante A/WSN/33-griepvirusse gekonstrueer met die 1918 NS1-geen of met die hele 1918 NS-segment (kodering vir beide NS1 en NS2 [NEP] proteïene) (Basler et al., 2001). In beide gevalle is virusse wat 1918 NS-gene bevat, in muise verswak in vergelyking met wilde-tipe A/WSN/33 kontroles. Die verswakking toon dat NS1 krities is vir die virulensie van A/WSN/33 in muise. Aan die ander kant het transkripsie-profilering (mikroskikking-analise) van besmette menslike longepiteelselle getoon dat 'n virus met die 1918 NS1-geen meer effektief was om die uitdrukking van IFN-gereguleerde gene te blokkeer as die isogeniese ouermuis-aangepaste A/WSN/33 virus (Geiss et al., 2002), wat daarop dui dat die 1918 NS1 virulensie-eienskappe in menslike selle bydra, maar nie muriene nie. Die 1918 NS1-proteïen verskil van dié van die WSN-virus by 10 aminosuurposisies. Die aminosuurverskille tussen die 1918 en A/WSN/33 NS segmente kan belangrik wees in die aanpassing van laasgenoemde virusstam na muise en is waarskynlik verantwoordelik vir die waargenome verskille in virulensie in hierdie eksperimente. Onlangs is 'n enkele aminosuurverandering (D92E) in die NS1-proteïen geassosieer met verhoogde virulensie van die 1997 Hong Kong H5N1-virusse in 'n varkmodel (Seo et al., 2002). Hierdie aminosuurverandering is nie in die 1918 NS1-proteïen gevind nie.

Volgorde en funksionele analise van die matriks geen segment

Die koderende gebied van griep A RNA segment 7 van die 1918 pandemiese virus, wat bestaan ​​uit die oop leesrame van die twee matriksgene, M1 en M2, is in volgorde geplaas (Reid et al., 2002). Alhoewel hierdie segment hoogs bewaar onder griepvirusstamme is, stem die 1918-volgorde nie ooreen met enige voorheen-volgorde-influensavirusstamme nie. Die 1918-volgorde pas by die konsensus oor die M1 RNA-bindende domeine en kernlokaliseringsein en die hoogs bewaarde transmembraandomein van M2. Aminosuurveranderinge wat korreleer met hoë opbrengs en patogenisiteit in dieremodelle is nie in die 1918-virusstam gevind nie.

Influenza A virus RNA segment 7 kodeer twee proteïene, die matriksproteïene M1 en M2. Die M1 mRNA is kolineêr met die virale RNA, terwyl die M2 mRNA gekodeer word deur 'n gesplitste transkripsie (Lamb en Krug, 2001). Die proteïene wat deur hierdie mRNA's gekodeer word, deel hul aanvanklike 9 aminosure en het ook 'n stuk van 14 aminosure in oorvleuelende leesrame. Die M1-proteïen is 'n hoogs bewaarde 252-aminosuurproteïen. Dit is die volopste proteïen in die virale deeltjie, wat die binneste laag van die virale membraan beklee en met die ribonukleoproteïen (RNP) kern in aanraking kom. Daar is getoon dat M1 verskeie funksies het (Lamb en Krug, 2001), insluitend regulering van kernuitvoer van vRNP's, wat beide die vervoer van vRNP-deeltjies in die kern toelaat tydens infeksie en verhoed dat nuut-uitvoerde vRNP-deeltjies weer die kern binnegaan. Die 97-aminosuur M2-proteïen is 'n homotetrameriese integrale membraanproteïen wat ioonkanaalaktiwiteit vertoon en is die teiken van die geneesmiddel amantadien (Hay et al., 1985). Die ioonkanaalaktiwiteit van M2 is belangrik beide tydens virionontdekking en tydens virale bot (Lamb en Krug, 2001).

Vyf aminosuurplekke is in die transmembraangebied van die M2-proteïen geïdentifiseer wat betrokke is by weerstand teen die antivirale middel amantadien: plekke 26, 27, 30, 31 en 34 (Holsinger et al., 1994). Die 1918-griep M2-volgorde is identies op hierdie posisies aan dié van die amantadien-sensitiewe griepvirusstamme. Daar is dus voorspel dat die M2-proteïen van die 1918-griepvirus sensitief vir amantadien sou wees. Dit is onlangs eksperimenteel gedemonstreer. 'n Rekombinante virus wat die 1918-matrikssegment besit, is effektief in weefselkultuur en in vivo geïnhibeer deur die M2-ioonkanaal-inhibeerders amantadien en rimantadien (Tumpey et al., 2002).

Die filogenetiese ontledings dui daarop dat die 1918-matriksgene, hoewel meer voëlagtig as dié van ander soogdiergriepvirusse, soogdieraangepas was (Reid et al., 2002). Byvoorbeeld, die ekstrasellulêre domein van die M2-proteïen bevat vier aminosure wat konsekwent verskil tussen die voël- en soogdierklade (M2-residu #14, 16, 18 en 20).Die 1918-volgorde stem ooreen met die soogdiervolgorde by al vier hierdie residue (Reid et al., 2002), wat daarop dui dat die matrikssegment moontlik vir ten minste etlike jare voor 1918 in menslike virusstamme gesirkuleer het.

Volgorde en funksionele analise van die nukleoproteïen geen segment

Die nukleoproteïengeen (NP) van die 1918-pandemie-griep A-virus is geamplifiseer en in volgorde van argiefmateriaal gerangskik (Reid et al., 2004). Dit is bekend dat die NP-geen betrokke is by baie aspekte van virale funksie en om met gasheerproteïene in wisselwerking te tree, en sodoende 'n rol speel in gasheerspesifisiteit (Portela en Digard, 2002). NP is hoogs behoue, met 'n maksimum aminosuurverskil van 11 persent onder virusstamme, waarskynlik omdat dit aan veelvuldige proteïene, beide virale en sellulêre, moet bind. Talle studies dui daarop dat NP 'n belangrike determinant van gasheerspesifisiteit is (Scholtissek et al., 1978a, 1985). Die 1918 NP-aminosuurvolgorde verskil op slegs ses aminosure van voëlkonsensusvolgorde, in ooreenstemming met hersortering van 'n voëlbron kort voor 1918. Die 1918 NP-nukleotiedvolgorde het egter meer as 170 verskille van voëlkonsensusvolgorde, wat 'n aansienlike evolusionêre afstand van bekende voëlreekse. Beide die 1918 NP geen- en proteïenvolgordes val binne die soogdierklade by filogenetiese analise.

Filogenetiese ontledings van NP-volgordes van baie virusstamme lei tot bome met twee hooftakke, een bestaande uit soogdier-aangepaste virusstamme en een uit voël-aangepaste virusstamme (Gammelin et al., 1990 Gorman et al., 1991 Shu et al. , 1993). Die NP-geensegment is nie in die pandemies van 1957 en 1968 vervang nie, so dit is waarskynlik dat die volgordes in die soogdierklade van die 1918 NP-segment afstam. Die soogdiertakke, anders as die voëltak, toon 'n stadige maar bestendige opeenhoping van veranderinge oor tyd. Ekstrapolasie van die tempo van verandering langs die menslike tak terug na 'n vermeende gemeenskaplike voorouer dui daarop dat hierdie NP die soogdier-afkoms iewers na 1900 betree het (Gammelin et al., 1990 Gorman et al., 1991 Shu et al., 1993). Afsonderlike ontledings van sinonieme en nie-sinonieme substitusies het ook die 1918-virus NP-geen in die soogdierklade geplaas (Reid et al., 2004). Wanneer sinonieme substitusies ontleed is, is die 1918-virusgeen binne en naby die wortel van varkvirusse geplaas. Wanneer nie-sinonieme virusse ontleed is, is die 1918-virusgeen binne en naby die wortel van die menslike virusse geplaas.

Die evolusionêre afstand van die 1918 NP vanaf voël- en soogdiervolgordes is ondersoek deur verskeie verskillende parameters te gebruik. Daar is ten minste drie moontlikhede vir die oorsprong van die 1918 NP geensegment (Reid et al., 2004). Eerstens kon dit van die voorheen sirkulerende menslike virus behou word, soos die geval was met die 1957 en 1968 pandemiese virusstamme, wie se NP-segmente afstammelinge van die 1918 NP is. Die groot aantal nukleotiedveranderinge vanaf die voëlkonsensus en die plasing van die 1918-volgorde in die soogdierklade stem ooreen met hierdie hipotese. Buuraansluiting-ontledings van nie-sinonieme nukleotiedvolgordes of van aminosuurvolgordes plaas die 1918-volgorde binne en naby die wortel van die menslike klade. Die 1918 NP het slegs 'n paar aminosuurverskille van die meeste voëlvirusstamme, maar hierdie konsekwente groep aminosuurveranderinge word gedeel deur die 1918 NP en sy daaropvolgende soogdierafstammelinge en word nie in enige voëls gevind nie, wat daartoe lei dat die 1918-volgorde geplaas word buite die voëlklade (Reid et al., 2004). Een of meer van hierdie aminosuurvervangings kan belangrik wees vir die aanpassing van die proteïen by mense. Die baie klein aantal aminosuurverskille vanaf die voëlkonsensus argumenteer egter vir onlangse bekendstelling van voëls� jaar na 1918, die NP-gene van menslike griepvirusstamme het meer as 30 bykomende aminosuurverskille vanaf die voëlkonsensus opgehoop ('n koers van 2,3 aminosuurveranderings per jaar). Dit lyk dus onwaarskynlik dat die 1918 NP, met slegs ses aminosuurverskille van die voëlkonsensus, vir baie jare voor 1918 in mense kon gewees het. Hierdie gevolgtrekking word ondersteun deur die regressie-analise wat daarop dui dat die stamvader van die 1918-virus waarskynlik ingetree het die menslike bevolking rondom 1915 (Reid et al., 2004).

'n Tweede moontlike oorsprong vir die 1918 NP-segment is direkte herassortering vanaf 'n voëlvirus. Die klein aantal aminosuurverskille tussen 1918 en die voëlkonsensus ondersteun hierdie hipotese. Terwyl 1918 by baie nukleotiede verskil van die naaste voëlvirusstam, is voëlvirusstamme redelik uiteenlopend op die nukleotiedvlak. Sinonieme/nie-sinonieme verhoudings tussen 1918 en voëlvirusstamme is soortgelyk aan die verhoudings tussen voëlvirusstamme, wat die moontlikheid oopmaak dat voëlvirusstamme kan bestaan ​​wat nader verwant is aan 1918. Die groot evolusionêre afstand tussen die 1918-volgorde en die voëlkonsensus dui daarop dat geen voëlvirusstam soortgelyk aan dié in die tans geïdentifiseerde klades die 1918-virusstam van sy NP-segment kon voorsien het nie.

'n Laaste moontlikheid is dat die 1918-geensegment kort voor 1918 verkry is van 'n bron wat nie tans in die databasis van griepvolgordes verteenwoordig is nie. Daar kan 'n tans onbekende griepgasheer wees wat, hoewel soortgelyk aan tans gekenmerk voëlvirusstamme op die aminosuurvlak, heel anders is op die nukleotiedvlak. Dit is moontlik dat so 'n gasheer die bron van die 1918 NP-segment was (Reid et al., 2004).

Toekomstige Werk

Vyf van die agt RNA-segmente van die 1918-griepvirus is in volgorde en ontleed. Hul karakterisering het lig gewerp op die oorsprong van die virus en ondersteun sterk die hipotese dat die 1918-virus die gemeenskaplike voorouer van beide daaropvolgende menslike en varke H1N1-afstammelinge was. Volgorde-analise van die gene tot op datum bied geen definitiewe leidraad oor die uitsonderlike virulensie van die 1918-virusstam nie. Eksperimente wat modelle van virulensie toets met behulp van omgekeerde genetika-benaderings met 1918-griepgene het dus begin.

In toekomstige werk word gehoop dat die 1918 pandemiese virusstam geplaas kan word in die konteks van griepvirusstamme wat dit voorafgegaan en gevolg het. Die direkte voorloper van die pandemiese virus, die eerste of “spring” golfvirusstam, het nie die uitsonderlike virulensie van die valgolfvirusstam gehad nie. Identifikasie van 'n griep-RNA-positiewe geval vanaf die eerste golf sou geweldige waarde hê in die ontsyfering van die genetiese basis vir virulensie deur toe te laat dat verskille in die volgordes uitgelig word. Identifikasie van pre-1918 menslike griep-RNA-monsters sal duidelik maak watter geensegmente nuut in die 1918-virus was.

In baie opsigte was die grieppandemie van 1918 soortgelyk aan ander grieppandemies. In sy epidemiologie, siekteverloop en patologie was die pandemie oor die algemeen anders in graad, maar nie in soort van vorige en daaropvolgende pandemies nie. Verder, laboratoriumeksperimente wat rekombinante griepvirusse gebruik wat gene van die 1918-virus bevat, dui daarop dat die 1918- en 1918-agtige virusse net so sensitief sou wees vir die Food and Drug Administration-goedgekeurde anti-griep-middels rimantadine en oseltamivir as ander virusstamme (Tumpey et al. ., 2002). Daar is egter 'n paar kenmerke van die pandemie wat uniek blyk te wees: Die sterftesyfer was buitengewoon hoog, en het gewissel van 5 tot 20 keer hoër as normaal. Klinies en patologies blyk die hoë mortaliteit die gevolg te wees van 'n hoër proporsie van ernstige en ingewikkelde infeksies van die respiratoriese kanaal, nie met sistemiese infeksie of betrokkenheid van orgaanstelsels buite die griepvirus se normale teikens nie. Die mortaliteit was gekonsentreer in 'n buitengewoon jong ouderdomsgroep. Uiteindelik het die golwe van griepaktiwiteit mekaar buitengewoon vinnig gevolg, wat binne 'n jaar tot drie groot uitbrake gelei het. Elkeen van hierdie unieke eienskappe kan hul verklaring vind in genetiese kenmerke van die 1918-virus. Die uitdaging sal wees om die verband tussen die biologiese vermoëns van die virus en die bekende geskiedenis van die pandemie te bepaal.

Navorsingsagenda vir die Toekoms

Die werk aan die 1918-griepvirus, veral die oorsprong daarvan, het gelei tot die ondersteuning van meer omvattende griepvirus-toesig en genomika-inisiatiewe vir beide menslike en dierlike griep A-virusse. Ons glo aansienlike vordering in die begrip van griepbiologie en -ekologie kan gemaak word deur die generering van volledige genomiese volgordes van 'n groot aantal griepvirusse van verskillende gashere. Ten slotte, sommige van die vrae wat in pandemiese griep aangespreek moet word, sluit die volgende in:


Amerikaanse ervaring

Baie het verander sedert die grieppandemie van 1918, maar ons reaksies op COVID-19 moet steeds staatmaak op baie van die eeu-oue lesse.

Die bron van die griepsiekte het vir wetenskaplikes 'n raaisel gebly aangesien virusse te klein en onduidelik was vir die optiese mikroskope wat in 1918 beskikbaar was. Krediet: Naval Historical Society

Pandemie. Die woord kom van die Griekse woord af pandēmos - betekenis van 'almal' (pan) 'mense' (dēmos). Vandag roep die woord baie skrikwekkende beelde op, maar het soortgelyke betekenis – 'n geografies wydverspreide of wêreldwye siekte, gewoonlik met betrekking tot die uitbreek van aansteeklike siektes. Trouens, vir eeue het nuwe siektes en patogene na vore gekom om pandemies in menslike bevolkings te produseer, wat wydverspreide siektes en dood veroorsaak, sowel as ekonomiese, sosiale en politieke ontwrigtings.

Die antieke Grieke het geglo dat siektes van 'n geestelike oorsprong was - 'n straf van die gode vir oortredings. In die 5de eeu vC is 'n uitbraak wat gekenmerk word deur seer keel, pyne en asemhalingsnood deur Hippokrates opgemerk en "Die hoes van Perinthus" genoem. Sodoende het Hippokrates moontlik die eerste gedokumenteerde ervaring van miskien die mees berugte pandemiese patogeen verskaf: griep. Alhoewel dit onwaarskynlik is dat die Hoes van Perinthus die eerste griep-uitbreking by mense was, is dit die eerste hoofstuk of ten minste die proloog tot 'n dramatiese geskiedenis van beduidende menslike griep-uitbrake. Mediese historici meen grootskaalse griep-uitbrake het in 1510 en 1557 plaasgevind wat moontlik pandemies was, maar 'n uitbreking in 1580 dui op wat algemeen beskou word as die eerste ware grieppandemie. Hierdie pandemie het meer as 8 000 sterftes in Rome en verwoeste stede in Spanje veroorsaak - sommige letterlik vernietig deur een uit elke 10 inwoners dood te maak. Sedert daardie tyd het ons twee bykomende grieppandemies in die 18de eeu gedokumenteer, nog twee in die 19de eeu, drie in die 20ste eeu en een tot dusver in die 21ste eeu.

Hiervan is 'n grieppandemie wat in 1918 plaasgevind het, die mees berugte. Aangevuur deur die vervoer van soldate in die finale stadiums van die Eerste Wêreldoorlog, het die uitbraak vinnig in drie afsonderlike golwe oor die wêreld versprei, wat tot een derde van die mense op aarde besmet en 'n geskatte 50 tot 100 miljoen mense doodgemaak het. Infeksies was gekompliseer met hoë koerse van bakteriële longontsteking, en die pandemie is gekenmerk deur 'n unieke hoë sterftesyfer in jong volwassenes tussen 20 en 40 jaar oud. Teen die tyd dat die pandemie in 1920 geëindig het, was dit die ergste uitbraak van akute aansteeklike siektes in die moderne geskiedenis en die grootste sterftegebeurtenis in die wêreld sedert die Swart Dood - 'n 14de-eeuse pandemie wat deur die plaag veroorsaak is.

Toe jong, gesonde soldate in Maart 1918 by die dosyne siek begin word het, was militêre dokters verstom oor wat dit kon veroorsaak. Krediet: Nasionale Argief- en Rekordadministrasie

Die pandemie van 1918 het groot impak op die lewe in die Verenigde State gehad. In Oktober 1918 is sowat 195 000 Amerikaners deur die uitbraak dood. Teen die tyd dat dit geëindig het, het meer as 600 000 hul lewens verloor, en duisende kinders was wees gelaat. So erg was die situasie dat baie stede, insluitend Boston, Richmond, St. Louis en ander, kwarantyne en maatskaplike distansiëringsmaatreëls vereis het. In San Francisco en Seattle is wette aangeneem wat mense verplig om maskers te dra wat hul monde en neuse bedek terwyl hulle in die openbaar is. Die openbare gesondheidskommissaris in Chicago het die polisie aangesê om enigiemand wat gesien word nies te arresteer sonder om hul gesig in die openbaar te bedek.

Hierdie gruwels is vererger deur 'n aantal faktore. Baie dokters en verpleegsters is by die gewapende magte ingeskakel om te help in die pogings om die Eerste Wêreldoorlog te wen, wat 'n uitgeputte gesondheidsorgwerkersmag agterlaat. Die uitbraak het nativistiese reaksies en die stigmatisering van sekere etniese groepe aangewakker - soos anti-Italiaanse sentimente in Denver - wat die doeltreffendheid van pogings om die uitbraak te beperk, beperk het. Daar was ook beperkings op kommunikasie en die vloei van inligting. President Woodrow Wilson het die Komitee oor Openbare Inligting geskep toe die Verenigde State die Eerste Wêreldoorlog betree het, en op Wilson se aandrang het die Kongres die Opstandingswet in 1918 goedgekeur, wat tot 20 jaar gevangenisstraf toegelaat het vir die kritiek op die regering of die verspreiding van inligting wat kan belemmer die vervaardiging van materiaal wat nodig is vir die oorlogspoging. Vir hierdie doel het die regering materiaal gedruk en mense aangemoedig om enigiemand “wat pessimistiese stories versprei, aan te meld. roep om vrede, of verkleineer ons poging om die oorlog te wen” aan die departement van justisie. Dit het kommunikasie grootliks beperk en die openbare gesondheidsreaksie op die opkomende gesondheidskrisis vertraag [1]. Byvoorbeeld, koerante in Washington, D.C. het eers in die laaste week van Augustus oor die uitbraak begin berig - maande nadat dit begin het.

Baie het ten goede verander sedert 1918. Vir een, nadat Dr. Richard Shope die griepvirus in sy laboratorium in 1931 geïsoleer het, weet ons nou dat griep deur 'n virus veroorsaak word. Ons hoef nie meer uitsluitlik op nie-farmaseutiese ingrypings staat te maak om op grieppandemies te reageer nie, want ons het ons vermoë ontwikkel en verfyn om veilige en doeltreffende entstowwe te skep en te produseer. Sir Alexander Fleming het penisillien in 1928 ontdek, wat die deur oopgemaak het vir die ontwikkeling van antibiotika wat kan help met die behandeling van komplikasies van griep, soos longontsteking. Daar is nou 'n hele veld van diplomasie wat toegewy is aan gesondheid en reageer op die wêreldwye bedreigings wat deur aansteeklike siektes inhou. En ons noem pandemies nie meer na geografiese liggings, mense, diere of kulturele verwysings in pogings om stigmatisering te vermy nie.

Daar was egter ook veranderinge sedert 1918 wat die reaksies op pandemies bemoeilik. 'n Toenemende hoeveelheid bewyse dui daarop dat pandemies meer gereeld kan voorkom as gevolg van veranderinge in grondgebruik, ontginning van die natuurlike omgewing en demografiese neigings soos verstedeliking - wat alles die risiko van uitbreek van aansteeklike siektes verhoog. Vandag se samelewing is ook ongetwyfeld meer geglobaliseer as dié van 1918. Die Wêreldgesondheidsorganisasie skat dat ons wêreld so onderling verbind is dat 'n patogeen moontlik binne 36 uur oor die wêreld kan versprei. Simulasies dui daarop dat as 'n hoogs aansteeklike en dodelike pandemie soortgelyk aan die 1918-griep vandag sou voorkom, ongeveer 33 miljoen mense binne 6 maande kan sterf.

Tans bevind ons onsself in die middel van 'n ander pandemie. In Desember van 2019 het 'n nuwe virus in China ontstaan ​​en vinnig deur die land en die wêreld versprei, wat 'n siekte genaamd COVID-19 veroorsaak het, wat staan ​​vir Coronavirus Disease 2019. Soortgelyk aan die 1918-griep, is COVID-19 'n respiratoriese siekte en longontsteking kan 'n komplikasie wees. Dit het ontstaan ​​in 'n tyd wat gekenmerk word deur stygende sentimente van nasionalisme en isolasionisme, en een waarin die rol van die media in die kollig is. Die verspreiding van die siekte is aangevuur deur die vervoer van mense regoor die wêreld. En hoewel ons tans nie presies weet hoe aansteeklik of dodelik COVID-19 is nie, want ons weet nog nie die werklike aantal mense wat besmet is nie, dui skattings gebaseer op beskikbare data daarop dat dit die potensiaal het om die 1918-griep te wedywer.

Die Verenigde State se Openbare Gesondheidsdiens het hierdie pamflet in Oktober 1918 uitgereik as deel van 'n openbare onderwysveldtog om die vordering van die siekte te vertraag. Krediet: Library of Congress, Afdeling Skaars Boeke en Spesiale Versamelings

In die afwesigheid van farmaseutiese behandelings en terapieë vir COVID-19, het die reaksie op die virus sterk staatgemaak op nie-farmaseutiese ingrypings en ondersteunende behandeling, baie soos die reaksie op die 1918-griep. Net so het die reaksie op COVID-19 ook die implementering van dramatiese maatskaplike distansieringsmaatreëls in stede gesien, die aanneming van nuwe beleide wat ontwerp is om die verspreiding van siektes te beperk en die stigmatisering van mense en kultuur wat die reaksie op openbare gesondheid belemmer.

Die 1918-grieppandemie was 'n pandemie in elke sin van die woord - wêreldwyd en wat alle mense raak, van arm fabriekswerkers tot wêreldleiers soos president Wilson. Maar vir al die gruwels wat die 1918-grieppandemie meegebring het, het die uitbreking uiteindelik tot 'n einde gekom en geleenthede gebring om te leer en voor te berei vir toekomstige pandemies. Terwyl ons huidige situasie skrikwekkend is, kan COVID-19 beheer word deur openbare gesondheidsingrypings, net soos wat die grieppandemie uiteindelik in bedwang gebring is. Die eeu-oue lesse is duidelik: ons moet vinnig, doelbewus optree en verskeie intervensies gelyktydig implementeer om die verspreiding van siektes te bekamp.

Matthew Boyce

Matthew Boyce (@mattrbo) is 'n senior navorsingsgenoot by die Sentrum vir Globale Gesondheidswetenskap en Sekuriteit aan die Georgetown Universiteit. Sy navorsing is gefokus op globale gesondheidsekuriteit, volhoubare kapasiteitsontwikkeling en paraatheid vir openbare gesondheid - veral op plaaslike en sub-nasionale vlakke.

Rebecca Katz

Dr. Rebecca Katz (@RebeccaKatz5) is 'n professor en direkteur van die Sentrum vir Globale Gesondheidswetenskap en Sekuriteit by Georgetown Universiteit Mediese Sentrum. Sy doseer kursusse oor globale gesondheidsdiplomasie, globale gesondheidsekuriteit en opkomende aansteeklike siektes in die Skool vir Buitelandse Diens. Sedert 2007 was baie van haar werk oor die binnelandse en wêreldwye implementering van die Internasionale Gesondheidsregulasies sowel as globale bestuur van openbare gesondheidsnoodgevalle.


Bestuur

Bestuur van akute griep het tradisioneel staatgemaak op ondersteunende maatreëls soos beheer van koors, simptomatiese behandeling, rehidrasie en behandeling van komplikasies, soos bakteriële longontsteking, indien dit voorkom. Ondersteunende sorg is steeds die steunpilaar van die hantering van ongekompliseerde griep. Soos hierbo beskryf, is verskeie antivirale middels egter ontwikkel vir griep of is in aktiewe kliniese ontwikkeling. Verder, gegewe die natuurlike dierereservoirs van griep (Fig. 3), is voorkoming van oordrag vanaf hierdie reservoirs na mense die sleutel. Waterbehandeling, binnenshuise grootmaak en biosekuriteit is die primêre bestuursdoelwitte. Hierdie strategieë word gevolg deur kwarantyn, uitsterwing en die uiteindelike gebruik van diere-inenting.

Menslike griep

Mense met kliniese simptome van griepvirusinfeksie moet tuis bly en kontak met nie-besmette mense vermy totdat simptome verlig is.Aangesien die vlak van virusreplikasie gekorreleer is met die kliniese erns van siekte, sal daar verwag word dat strategieë om virale replikasie met antivirale middels te beperk effektief sal wees in akute griepsiektes. Volwassenes met 'n ongeskonde immuunstelsel wat vorige griepinfeksies gehad het, beperk egter vinnig die replikasie van hierdie virusse sonder ingryping, dus is die geleentheid om virale replikasie met antivirale middels te verswak beperk. Effektiewe gebruik van antivirale middels vir seisoenale griep by andersins gesonde volwassenes vereis vroeë aanvang van terapie, gewoonlik binne die eerste 48 uur van simptoomaanvang. Besluite rakende behandeling moet egter die ietwat klein voordeel wat in kliniese proewe gedemonstreer is en die algehele lae risiko van komplikasies 177 in ag neem. Die voordele van latere terapie in andersins ongekompliseerde griep is onduidelik.

Pasiënte met onderliggende immuundefekte, diegene met meer ernstige siektes of diegene wat 'n hoër risiko van griepkomplikasies 200 het, kan baat vind by antivirale toediening, selfs al word dit na 48 uur van simptoomaanvang 201 begin as hulle steeds virus afskei. Antivirale terapie word sterk oorweeg as die siekte vorder en simptome vererger, veral as die pasiënt aanhou om positief te toets vir griepvirus. Inderdaad, voorskrif van antivirale middels vir hoërisiko buitepasiënte met akute respiratoriese siekte is voordelig 202. Verder moet 'n diagnose van griep by pasiënte wat in die hospitaal opgeneem is met gemeenskapsverworwe longontsteking bevestig word om antivirale behandelingsyfers in pasiënte 203 te verhoog. Studies dui daarop dat, sedert die 2009-pandemie, die gebruik van antivirale middels by pasiënte wat met griep in die hospitaal opgeneem is 204 toegeneem het, wat 'n verbetering is. Komplikasies van griepvirusinfeksie kan spesifieke behandelings vereis, soos die geval is met sekondêre bakteriële longontsteking, wat met toepaslike antibiotika behandel moet word.

Laastens moet ook oorweging gegee word aan die moontlike gebruik van immunoterapie wat daarop gemik is om verergerde pro-inflammatoriese response by pasiënte met ernstige simptome te beheer, veral in kombinasie met antivirale terapie. Hierdie benadering word ondersteun deur onlangse kliniese studies wat voordelige effekte voorstel wanneer inhibeerders van sitokienproduksie en leukosietwerwing by NA-inhibeerderterapie 205 gevoeg is.

Dieregriep

Aangesien griep by wilde en mak watervoëls hoofsaaklik deur besmette water versprei word, is waterbehandeling (met byvoorbeeld chloor en ultraviolet lig), biosekuriteit en binnenshuise grootmaak van diere die hoofstrategieë om oordrag te voorkom. Biosekuriteit sluit in die plasing van pluimveehuise en varkhokke op hoë grond weg van hoëdigtheid- en agterplaasplase, lewende pluimveemarkte en watermassas om kontak met watervoëls en passerine-voëls te verminder. Risikobepaling en opleiding van personeel om buiteklere te verander, voetbaddens te ontsmet en kos en water te behandel, is ook belangrike aspekte van biosekuriteit.

Nadat 'n nuwe griepvirus biosekuriteit oortree het, is 'n strategie wat vinnige opsporing en uitsterwing insluit, optimaal 206 . Dit is makliker om uit te stamp wanneer diere tekens van ernstige infeksie toon, maar dit kan ongemerk verbygaan wanneer LPAI-infeksie voorkom. Na die aanvanklike opkoms van HPAI H5 of H7 in pluimvee, word kwarantyn, uitskot, ontsmetting en vergoeding van boere met beperkte bewegingsones opgelê. Hierdie klassieke strategie was suksesvol in die meerderheid Eurasiese lande waarheen HPAI H5N1 versprei 206 . Laat opsporing en wydverspreide verspreiding van HPAI H5N1 in China, Indonesië, Viëtnam, Bangladesj en Egipte het egter tot endemisme gelei, wat die uitwissing van virus moeilik gemaak het 206 . Een probleem met die uitroeiing is onvoldoende voorsiening van vergoeding aan boere, wat aangespoor sal word om besmette diere weg te steek.

Pluimvee-entstowwe gebruik geïnaktiveerde heelvirus in olie-emulsie, rekombinante DNA of gevektoriseerde entstowwe. Hierdie entstowwe kan hoogs effektief wees om siektetekens en verspreiding tussen spesies te verminder, maar dit veroorsaak nie steriliserende immuniteit nie en het nie gelei tot uitwissing van endemiese lande nie. Pluimvee-inenting is hoogs omstrede beide die Verenigde Nasies se Voedsel- en Landbou-organisasie (FAO) en die Wêreldorganisasie vir Dieregesondheid (OIE) verklaar dat langtermyn-inenting sonder bykomende maatreëls nie aanbeveel word nie 207 . Alhoewel pluimvee-inenting in 2006 menslike gevalle van H5N1 in Viëtnam dramaties verminder het, het dit nie die virus uitgeroei nie en waarskynlik bygedra tot die antigeniese diversiteit. Aan die ander kant kan inenting wat gebruik word in kombinasie met ongeënte sentinel hoenders en uitstamping beheer en plaaslike uitwissing 208 bereik.

Lewende pluimveemarkte is erken as 'n broeiplek van griepvirusse. Veranderinge aan lewende pluimveebemarking wat bereik word deur die implementering van sogenaamde skoon dae (dit wil sê dae wanneer stalletjies van onverkoopte pluimvee skoongemaak en ontsmet word) en geen oordrag (dit wil sê, geen aansteeklike materiaal bly oor wanneer die volgende lewende voëls na ontsmetting opdaag nie) van lewende pluimvee het higiëne verbeter en 209 210 virusverspreiding verminder. ’n Definitiewe oplossing sou die sluiting van alle lewende pluimveemarkte wees. Inderdaad, marksluiting het bygedra tot die vermindering van die verspreiding van HPAI H5N1 in Hong Kong en H7N9-oordragte na mense in China 211 . Sulke veranderinge sonder openbare opleiding loop die risiko van pluimveesmokkel uit ongereguleerde bronne.

Die bestuur van griep by varke of perde is afhanklik van die gebruik van entstowwe. By varke is griep 'n geringe siekteprobleem waarvoor biosekuriteit uiters belangrik is, en inenting gebruik hoofsaaklik heel geïnaktiveerde virus in olie-emulsie. By perde is die probleem met inenting die korttermynbeskerming wat aangebied word, maar antigenies-gepassende adjuvante geïnaktiveerde entstowwe en LAIVs is doeltreffend 212 .


Bespreking

Ons bevindinge dui daarop dat aanlyn-griepbewakingsdata gebruik kan word in samewerking met 'n eenvoudige dinamiese model en data-assimilasiemetodes om baie sleutel-epidemiologiese parameters vir beide seisoenale en pandemiese griep af te lei. Boonop verskaf hierdie benadering gesamentlike skattings van hierdie sleutel epidemiologiese veranderlikes en parameters wat die beste ooreenstem met griepaktiwiteit oor die hele seisoen. Hierdie modelafleidingsraamwerk is in staat om die ontwikkelende epidemiologiese kenmerke van griep oor seisoene en deur die loop van elke uitbreking uit te beeld.

Die afleidingsbenadering wat hier aangebied word, het 'n eenvoudige goed gemengde, enkelouderdomklas SIRS-model gebruik. Die model sluit eenvoudige verdelings vir verblyftye in kompartemente in, veral 'n eksponensiële verspreiding vir die aansteeklike tydperk, met vaste aansteeklikheid tot herstel, twee aannames wat waarskynlik nie akkuraat is nie en ramings van die voortplantingsgetal sal beïnvloed (15, 27, 33). Sulke model wanspesifikasie is 'n potensiële bron van foute wat versigtigheid voorstel wanneer hierdie bevindings geïnterpreteer word. Die filters, deur hul voortgesette aanpassing van die modelstaat, is egter in staat om gedeeltelik te vergoed vir model wanspesifikasie (14). Toetse wat sintetiese data gebruik, dui aan dat die afleidingsraamwerk in staat is om sleutel epidemiologiese parameters akkuraat te skat ten spyte van die eenvoud daarvan (SI Aanhangsel).

Die modelfilterraamwerk akkommodeer ook seine van tweede pieke in voorkoms, wat nie moontlik sou wees in 'n ongedwonge SIRS-model nie. Sulke simulasie vind in beginsel op twee verskillende maniere plaas: óf deur die tweede piek toe te skryf aan 'n humiditeitsgedrewe toename in R0 groot genoeg om te kompenseer vir uitputting van vatbare stowwe of deur sy ramings van toestandsveranderlikes (soos die proporsie vatbaar) opwaarts te hersien in die lig van data wat dui op toenemende voorkoms na 'n eerste piek. Ons som ons parameterskattings op volgens hul waardes in die week van maksimum epidemiese forsering, maar die werklike waardes van hierdie parameters verskil tydens die simulasie, as gevolg van die werking van die filtermetodes. Daarom, soos verwag, is die vorms van die epidemiese kurwes (SI Aanhangsel, Fig. S15 en S16) is meer getrou aan die data as wat die voorspellings van 'n ekwivalente model met vaste parameters sou wees.

Die ILI-metriek in die Verenigde State word aangeteken as die verhouding van ILI-verwante pasiëntbesoeke tot totale dokter-pasiëntbesoeke, die noemer van hierdie verhouding kan beïnvloed word deur sirkulerende viruserns (bv. 'n meer virulente stam, soos gedurende die 2012-2013) seisoen) en nuwigheid (bv. die 2009-pandemie). Jaar tot jaar kan hierdie kwessies, sowel as veranderinge in die aantal deelnemende klinieke, vooroordele in die CDC ILI-rekord inbring. Hierdie vooroordele word gedeeltelik hanteer deur die kartering parameter γ, wat 'n skatting verskaf van die verskil in mediese aandag soek gedrag oor verskillende seisoene. Vir die GFT-data, wat op aanlyn soekgedrag gebaseer is, weerspieël γ ook die aandag wat 'n griep-uitbreking in die algemene bevolking verleen word. Hierdie aandag wissel waarskynlik met griepvirulensie of verwarrende gebeurtenisse soos meer intensiewe mediadekking wat aanlyn soekgedrag verander. Deur die γ-parameter te skat, is ons in staat om te vergoed vir ongewone toenames in ILI-waarnemings soos dié wat gedurende die 2012-2013-seisoen gesien is as gevolg van intense mediadekking van griep. Belangriker nog, die skattings van γ, met behulp van óf die munisipale GFT óf plaaslike CDC ILI + data, is in ooreenstemming met waarnemings-afgeleide skattings van asimptomatiese infeksiekoerse (29, 34). Die parameter γ blyk dus ook verantwoordelik te wees vir asimptomatiese infeksies, alhoewel ons nie hierdie verskynsel eksplisiet gemodelleer het nie.

Ons studie verskaf skattings van aanvanklike vatbaarheid vir beide epidemiese en pandemiese griep-uitbrake. Hierdie skattings verskaf 'n paar interessante insigte oor die dinamika van griepoordrag oor 'n groot bevolking. Die vatbaarheid aan die begin van die lente 2009 pandemiegolf, hoewel aansienlik hoër as enige van die epidemiese seisoene, is slegs 75,6% (72,7–78,8%). Dit is nie verbasend om vatbaarheid laer as 100% te vind nie, aangesien bejaardes dikwels minder vatbaar is vir 'n pandemiese stam as gevolg van vorige blootstelling aan struktureel soortgelyke stamme (19, 35, 36). Aanvanklike vatbaarheid, wat algemeen aanvaar word om met verloop van tyd te verminder omdat 'n gedeelte van die bevolking tydens die herald-golf besmet sou gewees het, is egter selfs hoër aan die begin van die herfs 2009-golf (Fig. 1)A). Net so vind ons hoër R0/Re aan die begin van die herfsgolf as die lentegolf. In 'n vorige studie (37), hoër R0 is ook geskat vir die tweede pandemiegolf van 1918 in New York. Een veronderstelde verduideliking is dat kruisimmuniteit wat deur onlangse winterinfeksie met seisoenale griepstamme verleen word, gedeeltelike beskerming bied teen die aanvanklike lente-opkoms van 'n pandemiese stam. Die laer aanvanklike bevolking vatbaarheid en R0 vir die eerste golf van die 2009-pandemie kan soortgelyke kruisbeskerming teen seisoenale griep vir die algemene bevolking voorstel.

Paarsgewyse ontleding van R0 skattings ten tyde van maksimum epidemiese forsering gedurende 2003-2013 toon 'n positiewe korrelasie tussen die meeste stede in die Verenigde State. Stede in die oostelike Verenigde State vertoon 'n groter positiewe korrelasie van R0 as dié wat in die westelike Verenigde State geleë is. R0 skattings vir Las Vegas en stede in Arizona was negatief gekorreleer met baie stede buite hierdie streek, wat dui op verskillende transmissiedinamika vir die woestyn suidwes van die Verenigde State.

Ons het nie stamme in die SIRS-model onderskei nie. As sodanig kan ons skattings uitkomste verwar of vermeng as gevolg van oorvleuelende uitbrake indien daar veelvuldige stamme saamsirkuleer. Toekomstige studies kan stamspesifieke afleiding aanspreek soos stamspesifieke data op munisipale vlak beskikbaar word. Ons afleidingstelsel is vir elke seisoen diskontinu uitgevoer, gevolglik die immuniteitsperiode, L, in die SIRS-model was minder beperk en dus nie hier ontleed nie. Die beperking van 'n groter aantal staatsveranderlikes/parameters wat deur meer omvattende modelle ingestel word, sal datastrome met bykomende inligting en fyner resolusie vereis (bv. serosurvey op bevolkingsvatbaarheid en ouderdomsgestruktureerde toesigrekords). Sulke in-diepte afleidings kan in die toekoms bereik word, aangesien data van beter gehalte beskikbaar word om hierdie kwessies aan te spreek. Data met fyner ouderdomstruktuur kan byvoorbeeld meer gedetailleerde afleidings oor die oordragdinamika van pandemie versus epidemiese griep toelaat.

Samevattend het ons getoon dat die oordragdinamika van griep onder die algemene bevolking afgelei kan word met behulp van data-assimilasiemetodes en grootdataskattings van voorkoms. Aangesien meer mense wêreldwyd toegang het tot en toenemend staatmaak op aanlyn stelsels, kan ontginning van soortgelyke groot data vanaf aanlyn sosiale netwerke waardevolle inligting verskaf oor die vroeë verspreiding van siektes (bv. die vroeë golf van 'n pandemie) sowel as oordragdinamika vir 'n aantal ander siektes. Sodanige afleiding sal sterk staatmaak op die kwaliteit en betroubaarheid van hierdie grootdata-waarnemingsberamings.


Wanneer sal die volgende pandemie plaasvind, en watter virus sal dit veroorsaak?

Ons weet eenvoudig nie en daar is geen manier om te weet nie. 'n Grieppandemie kan hierdie winter begin, dit kan volgende somer begin of dit sal dalk nie meer as vyf of tien jaar van nou af gebeur nie. Griepvirusse is inherent onvoorspelbaar. Wetenskaplikes het spesiale kommer uitgespreek oor die A/H5N1-voëlgriepvirus, wat tans meestal in pluimvee in Oos- en Suidoos-Asië sirkuleer. Dit is egter net een van verskeie maniere waarop 'n pandemie kan begin - soos ons in 2009 gesien het toe 'n vark (vark) griepvirus gelei het tot 'n A(H1N1) pandemie wat in die Amerikas begin het. Let daarop dat daar meer as 70 soorte dieregriepvirusse is, H7N7, H5N9, H7N4, ens., waarvan die meeste nie uiteindelik 'n pandemie gaan veroorsaak nie. Dit is nou werk aan die gang om te bepaal watter van die diervirusse meer geneig is om pandemiese verandering te ondergaan en waarop voorberei moet word. Maar dit is beslis nie 'n kwessie van voorspellings maak nie.


Griepvirusse: Tipes, Simptome, Naamgewing en Entstof

Griepvirusse kan in alle dele van die wêreld sirkuleer. Ernstige griepinfeksie kan hospitalisasie of selfs die dood tot gevolg hê. Mense wat basies in gevaar is as gevolg van ernstige griepinfeksie sluit ouer mense, jong kinders en mense met sekere gesondheidskomplikasies in.

Griepvirusse: Tipes

Daar is vier tipes griepvirusse naamlik A, B, C en D. Influensa A en B virusse sirkuleer, veroorsaak akute respiratoriese infeksie en die seisoenale epidemie van siektes. Of ons kan sê dat menslike influensa A- en B-virusse seisoenale siekte-epidemies veroorsaak.

Influensa A-virusse: Dit is die enigste griepvirusse wat grieppandemies veroorsaak, wat wêreldwye epidemies van griepsiekte is.

Hier ontstaan ​​die vraag wat is 'n pandemie?

Wanneer 'n nuwe en heel ander griep A-virus opduik en beide mense besmet. Het ook die vermoë om doeltreffend onder mense te versprei. Dan word gesê dat dit pandemie voorkom.

Influensa A-virusse word volgens die kombinasies van die hemagglutinien (HA) en die neuraminidase (NA) verder in subtipes geklassifiseer. HA en NA is die proteïene op die oppervlak van die virus. Griepvirusse wat in mense gesirkuleer het, is subtipe A(H1N1) en A(H3N2). A(H1N1) word ook geskryf as A(H1N1)pdm09 aangesien dit 'n pandemie in 2009 veroorsaak het en die seisoenale griepvirus A(H1N1) vervang het wat voor 2009 gesirkuleer is. Laat ons jou vertel dat slegs griep tipe A-virusse bekend is pandemie veroorsaak het.

Let wel: Daar is 18 verskillende hemagglutinien subtipes en 11 verskillende neuraminidase subtipes. Daar is moontlik 198 verskillende influensa A subtipe kombinasies, slegs 131 subtipes is in die natuur opgespoor.

Griep B-virusse: Hulle word nie in subtipes geklassifiseer nie en kan in lyne opgebreek word. Influenza B tipe virus behoort aan óf B/Yamagata óf B/Victoria afkoms.

Influenza C virusse: Hierdie tipe virus word minder gereeld opgespoor en veroorsaak gewoonlik ligte infeksies en is nie belangrik vir openbare gesondheid nie. Of ons kan sê dat hulle nie menslike griep-epidemie veroorsaak nie.

Influenza D virusse: Hulle raak hoofsaaklik beeste en besmet of veroorsaak nie siektes by mense nie.

Die bostaande grafiek toon duidelik dat slegs twee tipes griepvirusse, naamlik A en B, die meeste menslike siektes veroorsaak en elke jaar vir die griepseisoen verantwoordelik is.

Griepvirusse: Simptome

Soos ons weet word seisoenale griep gekenmerk deur skielike aanvang van koors, hoes (hoofsaaklik droog), hoofpyn, spier- en gewrigspyn, gevoel van onwel, seer keel en 'n loopneus. Daar word ook gesê dat hoes erg kan wees en vir 2 of meer weke kan aanhou. Trouens, die meeste van die mense herstel van koors en ander simptome binne 'n week sonder die behoefte van mediese aandag. Maar vir die mense met 'n hoë risiko, kan griep gevaarlik wees en kan ernstige siekte of dood veroorsaak.

Laat ons jou vertel dat siekte wissel van lig tot ernstig en selfs dood. Volgens die WGO sal hierdie jaarlikse epidemies na raming ongeveer 3 tot 5 miljoen gevalle van ernstige siektes en ongeveer 290000 tot 650000 respiratoriese sterftes tot gevolg hê.

Die meeste sterftes in geïndustrialiseerde lande word met griep geassosieer en kom voor onder mense van 65 jaar of ouer. Ongetwyfeld kan epidemies hoë vlakke of werkers-/skoolafwesigheid en produktiwiteitsverliese tot gevolg hê.

Seisoenale griep versprei maklik met die vinnige oordrag in oorvol gebiede soos skole, ouetehuise en markte. Soos ons weet dat wanneer 'n besmette persoon hoes of nies die druppels wat virus bevat in die lug versprei word en selfs tot een meter kan versprei, en mense wat naby is besmet en ook diegene wat hierdie druppels inasem. 'n Virus kan ook versprei deur hande wat met griepvirusse besmet is. Daarom word dit aanbeveel om oordrag te voorkom dat mense hul mond en neus met 'n sneesdoekie moet bedek wanneer hulle hoes, en hul hande gereeld moet was.

In 'n gematigde klimaat kom seisoenale epidemie hoofsaaklik gedurende die winter voor en in tropiese streke kan dit dwarsdeur die jaar voorkom.

Die inkubasietydperk is die tyd vanaf infeksie tot siekte wat ongeveer 2 dae is, maar wissel van een tot vier dae.

Griepvirusse: Naamgewing

Daar is 'n internasionaal aanvaarde naamkonvensie vir griepvirusse. In 1979 is hierdie konvensie deur die WGO aanvaar en dit in Februarie 1980 gepubliseer in die Bulletin van die Wêreldgesondheidsorganisasie, 58(4):585-591 (1980).

Die volgende komponente word gebruik:

Die antigene tipe (soos A, B, C, D).

- Die gasheer van oorsprong (soos varke, hoender, ens.). Daar is geen gasheer-oorsprongbenaming vir virusse van menslike oorsprong nie. Voorbeelde:

(Eend voorbeeld): voëlgriep A(H1N1), A/eend.Alberta/35/76

- Geografiese oorsprong (soos Denver, Taiwan, ens.)

- Stamnommer (soos 7,15, ens.)

- Jaar van versameling (soos 57,2009. ens.)

- Vir influensa A-virusse word die hemagglutinien- en neuraminidase-antigeenbeskrywing tussen hakies gegee.

- Daar is 'n ander naam aan die 2009 pandemiese virus toegeken wat A(H1N1)pdm09 is om dit te onderskei van seisoenale griepvirusse A(H1N1), ens.

- 'n Variante virus is wanneer griepvirus mense besmet wat normaalweg in varke (varke) sirkuleer. Hulle word aangedui met 'n letter 'v'. Soos A(H3N2)V-virus.

Griepvirusse: entstowwe

Min griepvirusse word geassosieer met seisoen-griep-entstowwe soos een griep A(H1N1), een griep A(H3N2) en een of twee griep B-virusse. 'n Griep-entstof kan teen griepvirusse beskerm, dit is soos virusse wat gebruik word om 'n entstof te maak. Seisoenale griep-entstowwe beskerm nie teen griep C- of D-virusse nie. Daarom kan ons sê dat griep-entstowwe nie sal beskerm teen infeksie en siekte wat veroorsaak word as gevolg van ander virusse en veroorsaak griepagtige simptome nie. Daar is verskeie ander virusse behalwe griep wat griepagtige siektes tot gevolg kan hê en tydens griepseisoen kan versprei.

Daarom het jy dalk nou te wete gekom oor griep- of griepvirusse, hul tipes, simptome, ens.


Stelsel-entstof lig die immunogenisiteit van griep-entstof in

Entstowwe is die doeltreffendste manier om aansteeklike siektes te beheer en uit te roei. Die pokke-entstof het gelei tot die uitwissing van variola-virus, wat die oorsaak was van 'n groot aantal menslike ongevalle vir baie jare in die nie so verre verlede nie. Ander virale entstowwe wat nog nie tot uitroeiing gelei het nie, maar die las van virusinfeksies merkwaardig verminder het, is die poliovirus, maselsvirus, pampoenvirus, rubellavirus en geelkoorsvirus-entstowwe. Meer onlangs het die ontwikkeling van hepatitis B-virus, waterpokkies, zoster-, rotavirus- en menslike papillomavirus-entstowwe die impak van moderne entstowwe in die beheer van virusinfeksies beklemtoon, insluitend dié wat betrokke is by kankerontwikkeling. Nietemin is daar ruimte vir die verbetering van verskeie bestaande virale entstowwe, soos die griep- en denguevirus-entstowwe, en uitdagings in die generering van effektiewe entstowwe teen sekere spesifieke virusse, insluitend respiratoriese sinsitiale virus, verskeie herpesvirusse en MIV. Dit kan ook moontlik wees om effektiewe entstowwe teen opkomende virusinfeksies te genereer, insluitend chikungunya, Hendra, Nipah, Zika en ebolavirusse, maar probleme sluit in die behoefte aan groot en duur studies om die doeltreffendheid van entstof te bepaal en die onvoorspelbaarheid van waar die volgende menslike infeksies met sulke opkomende patogene sal voorkom. Nog 'n groot wetenskaplike uitdaging in die ontwikkeling van nuwe en verbeterde virus-entstowwe is dat, ten spyte van die vorige suksesse in entstofontwikkeling, gebaseer op studies wat bepaal of 'n entstof veilig en doeltreffend is, geen definitiewe studies die immunologiese meganismes wat met entstofdoeltreffendheid geassosieer word, blootgelê het nie. Ons weet dus nog steeds nie vir die grootste deel hoe entstowwe werk nie. Uitdagings sluit in beperkings wat verband hou met diermodelle en probleme om toegang te verkry tot insiggewende menslike monsters van veelvuldige weefsels. In hierdie opsig gee die toepassing van stelselbiologie-instrumente op die studie van menslike entstowwe (sogenaamde "stelsel-entstof") nuwe hoop vir die toeligting van die meganistiese besonderhede wat met entstofveiligheid en -doeltreffendheid verband hou. In PNAS, Nakaya et al. (1) gebruik stelselentstof om nuwe leidrade te vind oor die immunogeniese en transkripsionele netwerke wat geassosieer word met robuuste griep-entstofreaksies wat met beskerming gekorreleer word.

Griep-entstowwe is vir die eerste keer in 1938 ontwikkel in die vorm van virus-geïnaktiveerde entstowwe. Vandag word hoë-opbrengs griep-entstofstamme tipies gekweek in embrioneerde eiers, gedeeltelik gesuiwer, geïnaktiveer en geformuleer vir binnespierse inenting. Die seisoenale griepvirus-entstowwe bevat ten minste drie verskillende entstofstamme wat die drie antigenies diverse sirkulerende menslike griepvirusse verteenwoordig: H1N1 en H3N2, griep A-virusse en influensa B-virusse. Sommige huidige seisoenale griep-entstowwe het 'n vierwaardige formulering om die twee huidige geslagte van griep B-virusse, B/Victoria en B/Yamagata, beter te hanteer. Na die gebruik van die eerste griepvirus-entstowwe, is besef dat griepvirusse van jaar tot jaar verander as gevolg van selektiewe druk om bestaande immuniteit te ontduik wat ontwikkel is na vorige blootstelling aan griep. Daarom is opdaterings oor entstofstamformulering geïmplementeer om die antigeniese veranderinge teenwoordig in die sirkulerende virusse te weerspieël, en jaarlikse inentingsveldtogte met opgedateerde entstofstamme is ingestel. Vandag, bykomend tot eiergekweekte geïnaktiveerde griepvirus-entstowwe, het ons ook beskikbare weefselkultuur-gekweekte geïnaktiveerde entstowwe, lewende verswakte griepvirus-entstowwe en selfs baculovirus-geproduseerde rekombinante proteïen-griepvirus-entstowwe. Nietemin is jaarlikse inentings steeds nodig om die antigeniese veranderinge van die virus aan te spreek, en probleme van entstofwanpassing kom van tyd tot tyd voor wanneer die sirkulerende stamme aansienlik verskil van die entstofstamme. Daarbenewens is die doeltreffendheid van die griepvirus-entstof, selfs wanneer dit ooreenstem met die sirkulerende virusse, ver van perfek, veral by bejaardes, wat een van die kwesbaarste bevolkings verteenwoordig vir ernstige en dikwels dodelike griepvirusinfeksie (2). Hierdie probleme het die belangstelling in die moontlike gebruik van adjuvante verhoog om die doeltreffendheid van griepvirus-entstowwe te verbeter.

Stelsel-entstofstudies om die immunogenisiteit (of gebrek aan) van griepvirus-entstowwe beter te verstaan, is voorheen uitgevoer. Benewens die huidige PNAS-studie (1), het dieselfde groep die transkripsieresponse in bloed bestudeer van volwassenes wat ingeënt is met geïnaktiveerde griepvirus-entstowwe wat korreleer met verhoogde serum-griep-HA-teenliggaampereaksies, wat beskou word as voorspellers van beskerming (3). Bykomende stelsel-entstofstudies het basislyn sowel as vroeë voorspellers vir griep-entstofreaksies by volwassenes geïdentifiseer, wat die menslike variasie in reaksie op immunisering illustreer, ten minste gedeeltelik veroorsaak deur verskille in die reeds bestaande griep-immuniteitstatus (4). Vroeë IFN-transkripsionele handtekeninge in bloed blyk 'n kenmerk te wees van geïnaktiveerde griepvirus-entstowwe wat met hoë teenliggaampeaksies korreleer (5, 6). Vroeë aktivering van Tfh-reaksies het gekorreleer met die omvang van die B-sel-teenliggaamreaksies by volwassenes (7). In die onlangse PNAS-publikasie (1), is hierdie studies nou uitgebrei om immunologiese naïewe babas in te sluit, en om die impak van die insluiting van MF59 in die entstof te bepaal, 'n olie-in-water-gebaseerde adjuvans wat bekend is om die omvang van die teenliggaamreaksies op geïnaktiveerde griep-entstowwe (8).

In die huidige PNAS studie (1), is monsters geneem van 14- tot 24-ma-oue kinders wat ingeskryf is in 'n fase II kliniese proef om die immunogenisiteit van die driewaardige geïnaktiveerde griepvirus-entstof met en sonder MF59-adjuvans te vergelyk (Fig. 1). . Twee dosisse entstof is ongeveer 1 maand uitmekaar gegee. Bloedtrekkings is geneem voor immunisering en op dae 1, 3, 7 en 31 na die tweede immunisering om teenliggaam-, B-sel- en T-selreaksies te meet, asook globale transkriptomiese veranderinge. Onder die proefpersone het sommige, maar nie almal nie, vorige blootstelling aan griep gehad, soos blyk uit teenliggaampies voor inenting. Soos verwag, na die laaste bloedtrekking, was teenliggaampaksies hoër in die MF59-adjuvante groep. Sommige van die interessante uitkomste van hierdie studies was: (i) die relatief lae vlak van veranderinge in transkripsieprofiele wat deur inenting by babas veroorsaak word in vergelyking met vorige studies in volwassenes (ii) die verskille in die grootte en kinetika van die plasmablasreaksie, wat sterker blyk te wees by volwassenes en (iii) die hoë heterogeniteit in reaksies by babas, met sommige wat meer transkripsionele onderdrukking as induksie toon. Interessant genoeg is hierdie heterogeniteit nie gedryf deur 'n gebrek aan of teenwoordigheid van voorafbestaande blootstelling aan griep nie, wat die behoefte beklemtoon om meer studies uit te voer om die basis van die variasie van die reaksie op inenting onder mense te bepaal. Merkwaardig genoeg het die kragtiger teenliggaampeaksies wat gegenereer word in die vakke wat MF59-geadjuvante entstowwe ontvang, gekorreleer met sterk transkripsionele handtekeninge in bloed-ooreenstemmende stelsel-entstofstudies by mense die potensiaal om veilige strategieë te identifiseer wat die vroeë reaksies wat verband hou met langdurige en kragtige immuun beter naboots. reaksies veroorsaak deur natuurlike infeksie. na die IFN-netwerk, soortgelyk aan die reaksies wat voorheen waargeneem is by volwassenes wat nie-geadjuvante griep-entstof ontvang het. Dus het die insluiting van MF59 in die entstof by babas gelei tot die induksie van reaksies wat meer soortgelyk is aan dié wat by volwassenes waargeneem is. Hierdie bevindinge beklemtoon ook die belangrikheid van 'n vroeë IFN-handtekening na binnespierse inenting met geïnaktiveerde entstowwe om beskermende reaksies te veroorsaak. So 'n handtekening verseker heel waarskynlik robuuste antigeenaanbieding en aktivering van aanpasbare immuunresponse. Dit sal belangrik wees om uit te vind hoe algemeen hierdie waarneming is in die geval van ander entstowwe, veral in die geval van lewende verswakte griepvirus-entstowwe, wat blykbaar nie hoë vlakke van seroomskakeling veroorsaak nie, alhoewel dit verbeterde beskerming by kinders genereer in vergelyking met geïnaktiveerde entstowwe (9).

Vroeë voorspellers van griepvirus-immunogenisiteit by babas. Een- tot 2-jarige kinders word geïmmuniseer met driewaardige griepvirus-entstof (TIV) of met TIV wat met MF59 byvoeg. Bloedmonsters word voor en na inenting geneem om immunogenisiteit van die entstof sowel as die bloedtranskripsie te bepaal. Die data word ontleed en vergelyk met bestaande data by volwassenes om verskille tussen kinders en volwassenes vas te stel, en om vroeë korrelate wat verband hou met entstofdoeltreffendheid te identifiseer. Tekeninge in die figuur is met vergunning van Pilar Garcia.

Die hoofuitdaging met griepvirus-entstowwe is die ontwikkeling van entstowwe wat beskerming nie net teen tans sirkulerende virusse induseer nie, maar ook teen toekomstige antigenies-gedryfde virusstamme, sowel as antigenies diverse virusse wat aan veelvuldige HA-subtipes wat in die dierereservoir voorkom, as potensiële saad vir toekomstige pandemiese griepvirusse. Die ontdekking van bewaarde B-sel- en T-sel-epitope teenwoordig in alle influensa A-virusstamme, onafhanklik van hul subtipes, en die identifikasie van individue waarin reaksies teen hierdie bewaarde epitope teenwoordig is, het die moontlikheid oopgemaak vir die ontwerp van kruis- beskermende "universele" griepvirus-entstowwe (10). Benewens die identifikasie van immunogene wat die tipe kruisbeskermende reaksies veroorsaak wat nodig is vir 'n universele griepvirus-entstof, moet ons egter die basis verstaan ​​vir die induksie van langdurige robuuste reaksies, soos dié wat deur die meeste natuurlike infeksies geïnduseer word. . Stelsel-entstofstudies by mense het die potensiaal om veilige strategieë te identifiseer wat die vroeë reaksies wat verband hou met langdurige en kragtige immuunresponse wat deur natuurlike infeksie veroorsaak word beter naboots. Die insluiting van sulke benaderings in kliniese proewe, soos beskryf in hierdie PNAS-artikel (1), kan die immunologiese redes vir sukses of mislukking van entstowwe toelig.


Kyk die video: Webinar: Een griepprik, waarom zou ik? (Oktober 2022).