Inligting

11.2: Proteïenhandel - Biologie

11.2: Proteïenhandel - Biologie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Die idee dat propeptiedvolgordes belangrike funksies in proteïenrypwording het, behalwe om net te verhoed dat hulle aktief is, is nie eksklusief vir samestelling nie. 'n Hoofklas gekloofde peptiedvolgordes is seinpeptiede. In die geval van prokariote beteken dit in wese die selmembraan, maar vir eukariote is daar spesifieke seinpeptiede wat die proteïen na die kern, na die mitochondria, na die endoplasmiese retikulum en ander intrasellulêre organelle kan lei. Die peptiede word spesifiek herken deur reseptore op die membrane van bepaalde kompartemente, wat dan help om die invoeging van die proteïen in of deur die membraan te lei. Byna alle proteïensintese in eukariote word in die sitoplasma uitgevoer (met die uitsondering van 'n paar proteïene in die chloroplaste en mitochondria), dus proteïene wat in enige ander kompartement gevind word of in enige membraan ingebed is, moes geteiken en in daardie kompartement vervoer word deur die sein volgorde.

Alhoewel dit hoofsaaklik as 'n eukariotiese proses beskou word, aangesien daar soveel potensiële teikens is, het prokariote wel membraanproteïene (in werklikheid, ongeveer 800 verskillende in E coli wat ~20% van die totale proteïen uitmaak), en hulle word daar geposisioneer met behulp van insetselensieme soos YidC en komplekse soos Sec translokase. Die Sec translokase gebruik 'n seinherkenningspartikel (SRP) baie soos dié in eukariote, en sal later in hierdie hoofstuk bespreek word wanneer die SRP bekendgestel word. YidC, wat eukariotiese homoloë het (bv. Oxa1 in mitochondria), is 'n 61 kDa transmembraanproteïen wat deur 'n SRP-Sec translokasemeganisme in die membraan geplaas word. Sodra dit daar is, tree YidC in wisselwerking met ontluikende polipeptiede (sodra hulle ~70 aminosure lank bereik) wat met die lipiede van die selmembraan begin interaksie het, en stoot die proteïen in/deur die membraan.

Die kern is een so 'n kompartement, en voorbeelde van die proteïene wat daarin gevind word, sluit in DNA- en RNA-polimerases, transkripsiefaktore en histone. Hierdie en ander kernproteïene het 'n N-terminale seinvolgorde bekend as die NLS, of kernlokaliseringsein. Dit is 'n goed bestudeerde roete wat 'n stel invoer-adapterproteïene en die kernporiekompleks behels (Figuur (PageIndex{3})). Vervoer na die kern is veral uitdagend omdat dit 'n dubbele membraan het (onthou dat dit aaneenlopend is met die endoplasmiese retikulummembraan. Alhoewel daar ander meganismes is vir die maak van proteïene wat in die kernmembraan ingebed is, die primêre meganisme vir die invoer en uitvoer van groot molekules in en uit die kern self is die kernporieë kompleks. Die kompleks is baie groot en kan uit meer as 50 verskillende proteïene (nukleoporiene, soms nups genoem) gemaak word. Die nukleoporiene word in 'n groot oop agthoekige porie deur die kernmembrane saamgevoeg. Soos Figuur (PageIndex{3}) aandui, is daar antenna-agtige fibrille op die sitoplasmiese gesig, en dit help om proteïene van hul oorsprong in die sitoplasma na die kernporie te lei, en aan die kernkant is daar 'n mandjie struktuur. Natuurlik word nie alle proteïene in die kern toegelaat nie, en die meganisme om toepaslike teikens te onderskei is eenvoudig. Die proteïen moet 'n kernlokaliseringsein (NLS) dra. Terwyl dit in die sitoplasma is, bind 'n importin-α-proteïen aan die NLS van 'n kernproteïen, en bind ook aan 'n importin-β. Die importin-β word herken en gebind deur die kernporieëkompleks. Die besonderhede van die vervoermeganisme is troebel, maar fenielalanien-glisien-herhalings in die nukleoporiensubeenhede (FG-nups) word vermoedelik betrokke.

Sodra die nukleoproteïen-importien-aggregaat in die kern geskuif is, laat Ran-GTP, 'n klein GTPase, die aggregaat dissosieer (Figuur (PageIndex{3})c). Die ingevoerde proteïen word in die kern vrygestel. Die invoere word ook in die kern vrygestel, maar hulle word weer uitgevoer om hergebruik te word met 'n ander proteïen wat vir die kern geteiken is.

Die meganismes van klein GTPase-aktivering van ander prosesse sal weer in meer besonderhede in latere hoofstukke bespreek word (sitoskelet, sein). Die sleutel tot die verstaan ​​van die meganisme is om te onthou dat die GTPase GTP tot BBP hidroliseer, maar steeds vashou aan die BBP. Alhoewel die GTPase GTP spontaan sal hidroliseer, versnel die GTPase-aktiverende proteïen, GAP (of Ran-GAP in hierdie geval) die tempo van hidrolise grootliks. Ten einde die stelsel terug te keer na GTP, word die BBP nie hergefosforileer nie: dit is uitgeruil vir 'n nuwe GTP. Die uitruiling word grootliks vergemaklik deur die werking van 'n bykomstige proteïen, die guaniennukleotieduitruilfaktor (GEF), in hierdie spesifieke geval, 'n Ran-GEF.

Uitvoer vanaf die kern na die sitoplasma vind ook deur die kernporie plaas. Die Ran-GTP is ook deel van die uitvoerkompleks (Figuur (PageIndex{3})d), en in samewerking met 'n uitvoerin proteïen en wat ook al uitgevoer moet word, word via die kernporie uit die kern verskuif. Sodra dit in die sitoplasma is, verskaf die hidrolise van GTP na BBP deur Ran (geaktiveer deur Ran-GAP, 'n sitoplasmiese proteïen) die energie om die vrag (bv. mRNA) van die uitvoerende vervoermolekules te dissosieer. Die Ran-BBP bind dan aan importins, gaan weer die kern binne, en die BBP word vir GTP verruil.

Die kernporie is die enigste vervoerkompleks wat oor dubbele membraanlae strek, hoewel daar gekoördineerde pare vervoerkomplekse in dubbelmembraanorganelle soos mitochondria is. Die vervoerproteïene in die buitenste mitochondriale membraan skakel met vervoerproteïene in die binneste mitochondriale membraan om matriksgebonde proteïene (bv. dié betrokke by die TCA-siklus) vanaf die sitoplasma in te skuif. Die komplekse wat proteïene oor die buitenste membraan beweeg, bestaan ​​uit Tom (translokator buitenste membraan) familie van proteïene. Sommige van die proteïene sal in die buitenste membraan ingebed bly: hulle word verwerk deur 'n SAM-kompleks (sorteer- en monteermasjinerie) wat ook in die buitenste membraan ingebed is). Intussen gaan ander voort na die Tim (translokator binnemembraan) proteïene wat hulle oor die binnemembraan beweeg. Soos met die kernproteïene, is daar 'n konsensusseinvolgorde op mitochondriale proteïene wat gebind word deur sitosoliese chaperones wat hulle na die Tom-vervoerders bring. Soos in die tabel hieronder getoon, is daar seinvolgordes/propeptiede wat proteïene na verskeie ander kompartemente rig.

Van besondere belang vir die res van hierdie hoofstuk is die volgorde wat proteïene na die endoplasmiese retikulum rig, en by uitbreiding, enige proteïene bestem vir die ER, die Golgi-apparaat, die selmembraan, vesikels en vesikulêr-afgeleide kompartemente, en afskeiding uit die sel. Hier, bykomend tot 'n N-terminale seinvolgorde, help die posisie van sekondêre interne seinreekse (soms sein kolle genoem) om die beskikking van die proteïen te bepaal soos dit die ER binnegaan.

Die aanvanklike invoeging vereis erkenning van die seinvolgorde deur SRP, die seinherkenningsproteïen. Die SRP is 'n G-proteïen en verruil sy gebonde BBP vir 'n GTP wanneer dit aan 'n proteïen se seinvolgorde bind. Die SRP met sy aangehegte proteïen koppel dan aan 'n reseptor (genoem die SRP-reseptor, verstommend genoeg) wat in die ER-membraan ingebed is en tot in die sitoplasma strek. Die SRP bind gewoonlik sodra die seinvolgorde beskikbaar is, en wanneer dit dit doen, stop dit vertaling totdat dit aan die ER-membraan vasgemaak word. Terloops, dit is die oorsprong van die "rowwe" endoplasmiese retikulum: die ribosome wat die ER vassit, word aan die ER sitoplasmiese oppervlak geheg deur die ontluikende polipeptied wat dit produseer en 'n SRP. Die SRP-reseptor kan op sy eie of in samewerking met 'n bestaan translokoon, wat 'n tweeledige translokasiekanaal is. Die SRP-reseptor (SR) is ook 'n GTPase, en dra gewoonlik 'n BBP-molekule wanneer dit nie geassosieer word nie. By assosiasie met die translocon verruil dit egter sy BBP vir 'n GTP. Hierdie GTP's is belangrik, want wanneer die SRP aan die SR bind, word beide GTPase-aktiwiteite geaktiveer en die gevolglike vrystelling van energie dissosieer beide van die translokoon en die ontluikende polipeptied. Dit verlig die blokkering op translasie wat deur die SRP opgelê word, en die nuwe proteïen word deur die translokon gestoot terwyl dit gesintetiseer word. Sodra die seinvolgorde heeltemal die lumen van die ER binnegegaan het, openbaar dit 'n herkenningsplek vir sein peptidase, 'n hidrolitiese ensiem wat in die ER-lumen woon en wie se doel is om die seinpeptied af te sny.

Prokariote gebruik ook 'n SRP homoloog. In E coli, die SRP is eenvoudig, bestaan ​​uit een proteïen subeenheid (Ffh) en 'n klein 4.5S RNA. Ter vergelyking het sommige hoër eukariote 'n SRP wat bestaan ​​uit ses verskillende proteïene subeenhede en 'n 7S RNA. Net so is daar 'n eenvoudige prokariotiese homoloog met die SRP-reseptor, FtsY. 'n Interessante verskil is dat FtsY oor die algemeen nie met uitgevoerde proteïene interaksie het nie, en blykbaar slegs nodig is vir membraan-ingebedde proteïene. Andersins is daar baie ooreenkomste in meganisme vir SRP-gebaseerde invoeging van membraanproteïene in eukariotiese en prokariotiese spesies, insluitend GTP-afhanklikheid, en voltooiing van die meganisme deur 'n translokase (SecYEG in E coli).

As dit die enigste seinvolgorde in die proteïen was, word die res van die proteïen gesintetiseer en deur die translokon gedruk en 'n oplosbare proteïen word in die ER-lumen neergelê, soos getoon in Figuur (PageIndex{4}). Wat van proteïene wat in 'n membraan ingebed is? Transmembraanproteïene het interne seinvolgordes (soms seinkolle genoem). Afhangende van hul relatiewe liggings, kan hulle ook oorweeg word begin-oordrag of stop-oordragvolgorde, waar "oordrag" verwys na translokasie van die peptied deur die translokon. Dit is die maklikste om te verstaan ​​deur te verwys na Figuur (PageIndex{5}).

As daar 'n beduidende stuk van meestal ononderbroke hidrofobiese residue is, sal dit as 'n stop-oordragsein beskou word, aangesien daardie deel van die proteïen in die translokoon (en later die ER-membraan) kan vashaak en die res van die proteïen dwing om te bly buite die ER. Dit sal 'n proteïen genereer wat een keer in die membraan invoeg, met sy N-terminus in die ER-lumen en die C-terminus in die sitoplasma. In 'n multi-pass transmembraan proteïen, kan daar verskeie begin- en stop-oordrag hidrofobiese seinkolle wees.

Voortbouend op die enkeldeurgangsvoorbeeld, as daar 'n ander seinvlek na die stop-oordragvolgorde was, sou dit as 'n begin-oordragvolgorde optree, wat aan 'n translokoon geheg word en die res van die proteïen in die ER laat beweeg. Dit lei tot 'n proteïen met beide N- en C-termini in die ER-lumen, wat twee keer deur die ER-membraan gaan, en met 'n sitoplasmiese lus wat uitsteek. Natuurlik kan die N-terminus aan die ander kant wees. Vir 'n sitoplasmiese N-terminus kan die proteïen nie 'n N-terminale seinvolgorde hê nie (Figuur (PageIndex{7})). Dit het eerder 'n interne seinvlek. Dit speel in wese dieselfde rol, maar die oriëntasie van die pleister beteken dat die N-terminaal sitoplasmies bly. Die polipeptied wat na die pleister vertaal is, word in die ER ingevoer. En net soos in die laaste voorbeeld, kan veelvuldige stop- en begin-reekse die proteïen weer in die membraan plaas en die gesig van die volgende gedeelte verander.


Membraanproteïenhandel

Defekte in ioonkanaalverwerking/vou lei tot hartaritmie

Soos voorheen opgemerk, vereis membraanproteïenhandel eers 'n nuut gesintetiseerde proteïen om van die endoplasmiese retikulum deur die veelvuldige lae van die Golgi-apparaat te beweeg. Hierdie organelle dien nie net om membraanproteïene met toepaslike koolhidraatgroepe te modifiseer nie, maar dien ook as "gehaltebeheer"-bane om te verseker dat onvolwasse of verkeerd gevoude proteïene van die biosintetiese weg verwyder word en uiteindelik vir degradasie geteiken word. Direk verwant aan hierdie hoofstuk, die menslike eter-à-go-go (hERG1) proteïen (K v11.1, gekodeer deur KCNH2) dien as die α-subeenheid vir ekKr, 'n spanningsafhanklike K + stroom krities vir kardiale repolarisasie (sien Fig. 23.1). 3,4 Menslike verlies-van-funksie mutasies in hERG1 lei tot afwykende repolarisasie, wat lei tot AP verlenging, en die tweede mees algemene vorm van menslike lang QT sindroom, LQT2. 3,4 Veral 'n groot fraksie van die meer as 200 hERG1-verlies-van-funksie-variante wat met LQT2 gekoppel is, word geassosieer met verkeerde vou en uiteindelik veranderde handel en vinnige afbraak van die onvolwasse polipeptied. 5 Defekte in membraanproteïenvouing is beslis nie beperk tot kardiale spanning-omheinde K+-kanale nie. Daar is byvoorbeeld talle voorbeelde van spanning-gehekte Nav kanaaldefekte gekoppel aan veranderde proteïenvouing, wat weer lei tot verminderde membraanuitdrukking as gevolg van voortydige degradasie. 6


11.2: Proteïenhandel - Biologie

Alle artikels wat deur MDPI gepubliseer word, word onmiddellik wêreldwyd beskikbaar gestel onder 'n ooptoeganglisensie. Geen spesiale toestemming word vereis om die hele of 'n gedeelte van die artikel wat deur MDPI gepubliseer is, te hergebruik nie, insluitend syfers en tabelle. Vir artikels wat onder 'n ooptoegang Creative Common CC BY-lisensie gepubliseer is, mag enige deel van die artikel sonder toestemming hergebruik word, mits die oorspronklike artikel duidelik aangehaal word.

Feature Papers verteenwoordig die mees gevorderde navorsing met beduidende potensiaal vir 'n hoë impak in die veld. Spesifieke referate word op individuele uitnodiging of aanbeveling deur die wetenskaplike redakteurs ingedien en ondergaan ewekniebeoordeling voor publikasie.

Die hoofartikel kan óf 'n oorspronklike navorsingsartikel wees, 'n aansienlike nuwe navorsingstudie wat dikwels verskeie tegnieke of benaderings behels, óf 'n omvattende oorsigartikel met bondige en presiese opdaterings oor die jongste vordering in die veld wat sistematies die opwindendste vooruitgang in wetenskaplike letterkunde. Hierdie tipe vraestel bied 'n uitkyk op toekomstige navorsingsrigtings of moontlike toepassings.

Editor's Choice-artikels is gebaseer op aanbevelings deur die wetenskaplike redakteurs van MDPI-tydskrifte van regoor die wêreld. Redakteurs kies 'n klein aantal artikels wat onlangs in die joernaal gepubliseer is wat hulle glo veral interessant sal wees vir skrywers, of belangrik sal wees in hierdie veld. Die doel is om 'n momentopname te verskaf van van die opwindendste werk wat in die verskillende navorsingsareas van die joernaal gepubliseer is.


Fokusgroeplede

Alan Attie

Geloofsbriewe: Biochemie Departement

Postitel: Molekulêre genetika van diabetes en insulienweerstand selbiologie van lipoproteïensamestelling, cholesterolhandel

Anjon Audhya

Geloofsbriewe: Biomolekulêre Chemie Departement

Postitel: Meganismes van membraanhandel lewendige selbeeldingstegnieke

Arash Bashirullah

Geloofsbriewe: Apteek Departement

Postitel: Ontwikkelingsregulering van endokriene en eksokriene biologie

Sebastian Bednarek

Geloofsbriewe: Biochemie Departement

Postitel: Membraanhandel, organelbiogenese, sitokinese, gepolariseerde groei

Briana Burton

Geloofsbriewe: Bakteriologie Departement

Postitel: Makromolekule vervoer oor membrane

Edwin Chapman

Geloofsbriewe: Departement Neurowetenskap

Postitel: Eksositose, sinaptiese oordrag, neuronale selbiologie

Cynthia Czajkowski

Geloofsbriewe: Departement Neurowetenskap

Postitel: Molekulêre en sellulêre meganismes van pentameriese ligand-omheinde ioonkanaalsein

Erik Dent

Geloofsbriewe: Departement Neurowetenskap

Postitel: Regulering van die sitoskelet in neuronale differensiasie

Katie Drerup

Geloofsbriewe: Integratiewe Biologie Departement

Postitel: Sellulêre Neurowetenskap

Donna Fernandez

Geloofsbriewe: Plantkunde Departement

Postitel: Chloroplastproteïen-teikening en organelbiogenese

Alexey Glukhov

Geloofsbriewe: Geneeskunde Departement

Postitel: Kardiale elektrofisiologie, biofisika, sellulêre en molekulêre biologie van kardiomiosiete, kardiale aritmieë en patofisiologie

Mrinalini Hoon

Geloofsbriewe: Oftalmologie en Visuele Wetenskappe Departement

Postitel: Meganismes wat retinale kringorganisasie reguleer

Meyer Jackson

Geloofsbriewe: Departement Neurowetenskap

Postitel: Elektrofisiologie en beeldvormingstegnieke word gebruik om die basiese meganismes van neuronale sein te verken

Timothy Kamp

Geloofsbriewe: Geneeskunde Departement

Postitel: Kardiale ioonkanale funksioneer en reguleer basiese meganismes van hartversaking en aritmieë stamselle en kardiale regenerasie

Yoshihiro Kawaoka

Geloofsbriewe: Departement Patobiologiese Wetenskappe

Postitel: Molekulêre patogenese van griep- en Ebola-virusse

Michelle Kimple

Geloofsbriewe: Geneeskunde Departement

Postitel: Regulering van pankreas beta-sel biologie

Robert Kirchdoerfer

Geloofsbriewe: Biochemie Departement

Postitel: Enkeldeeltjie-krio-elektronmikroskopie van virale proteïene

Thomas Martin

Geloofsbriewe: Biochemie Departement

Postitel: Meganismes van hormoonaksieregulering van hormoon/neurotransmittersekresie

Marisa Otegui

Geloofsbriewe: Laboratorium vir Sel- en Molekulêre Biologie en Plantkunde Departement

Postitel: Endosomale handel in plante

Luigi Puglielli

Geloofsbriewe: Geneeskunde Departement

Postitel: Molekulêre meganismes van neuro-ontwikkeling en neurodegenerasie

Gail Robertson

Geloofsbriewe: Departement Neurowetenskap

Postitel: Molekulêre meganismes van ioonkanaalsiekte

Raunak Sinha

Geloofsbriewe: Departement Neurowetenskap

Postitel: Neurale sein in die retina

Randal Tibbetts

Geloofsbriewe: Menslike Onkologie Departement

Postitel: DNA herstel geen uitdrukking neurodegenerasie amiotrofiese laterale sklerose


Die hoofbelangstelling van Dr Puertollano se Navorsingsprogram is om die bydrae van lisosome tot 'n verskeidenheid fisiologiese prosesse te karakteriseer, beide in normale en patologiese toestande. Haar primêre doelwit is om beduidende vordering op drie hoofareas te maak: 1) karakterisering van die molekulêre meganismes van lisosomale regulering, 2) generering van diermodelle om die molekulêre patofisiologie van lisosomale siektes beter te verstaan, en 3) identifisering van potensiële plekke vir terapeutiese intervensie geskik vir verdere evaluering in translasie- en kliniese navorsingspogings.

Tradisioneel beskou as blote afbrekende kompartemente, word lisosome nou erken as sleutelspelers in baie sellulêre prosesse. 'n Sleutelbevinding ter ondersteuning hiervan was die ontdekking dat uitdrukking van lisosomale gene verander in reaksie op voedingstofstatus, wat aan die lig bring dat selle lisosomale funksie monitor en op afbraakvereistes en omgewingstoestande reageer. Dr Puertollano se laboratorium het getoon dat die transkripsiefaktore TFEB en TFE3 vinnig van die sitosol na die kern translokeer na verhongering. Deur die regulering van uitdrukking van gene wat in lisosomale biogenese en outofagie geïmpliseer is, speel TFEB en TFE3 'n kritieke rol in die handhawing van sellulêre en energiehomeostase. TFEB en TFE3 kan egter 'n breër rol speel as wat voorheen erken is, aangesien hulle geaktiveer word in reaksie op 'n verskeidenheid strestoestande, insluitend ophoping van afwykende proteïene, inflammasie en patogeeninfeksie. Alhoewel die rol van hierdie transkripsiefaktore in aanpassing by 'n wye verskeidenheid interne spanninge en omgewingsskommelinge onlosmaaklik gekoppel is aan hul unieke vermoë om die outofagiese/lisosomale stelsel wêreldwyd te reguleer, is dit belangrik om in gedagte te hou dat TFEB en TFE3 ook uitdrukking kan beheer van sleutelgene betrokke by veelvuldige sellulêre weë, soos modulasie van mitochondriale funksie, metabolisme, ontvoude proteïenreaksie, apoptose en inflammatoriese reaksie, wat dus 'n globale rol in stresreaksie voorstel.

Mutasies in lisosomale proteïene is die oorsaak van 'n klas metaboliese afwykings wat bekend staan ​​as lisosomale bergingsiektes (LSD's). Dr Puertollano se laboratorium is geïnteresseerd in die begrip van die molekulêre basis en sellulêre patologie van Mucolipidosis Tipe IV (MLIV) en Pompe-siekte. Generering en karakterisering van 'n nuwe MLIV-model in sebravis in haar laboratorium het aan die lig gebring dat beide progressiewe degenerasie en ontwikkelingsdefekte belangrike komponente van die MLIV-patologie is. Sy het ook geassesseer hoe die rol van lisosome in sein en sellulêre homeostase in LSD's verander kan word. Ons het veral gebrekkige mTORC1-aktivering in Pompe-siekte aangemeld en potensiële plekke vir terapeutiese intervensie vir hierdie siekte geïdentifiseer.

In die algemeen bied hierdie werk aansienlike nuwe insig in die nuwe en opwindende rol van lisosome as seinsentrums wat omgewingsaanwysings sinchroniseer met geenuitdrukking, energieproduksie en sellulêre homeostase.


Kyk die video: OD DNA DO PROTEINA Treci element (Oktober 2022).