Inligting

Waarom verander 'n gewas se genoom na gelang van die omgewing?

Waarom verander 'n gewas se genoom na gelang van die omgewing?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Volgens die boek "Primer of The Molecular Biology of Cancer" deur Vincent, Theodore en Ateven, is die tumorsel verander na gelang van sy omgewing.

genoomwye analise op drie tumormonsters uitgevoer: 'n pasiënt se primêre borsgewas; haar metastatiese breingewas, wat ondanks terapie gevorm het; en 'n xenograft-gewas in 'n muis, afkomstig van die pasiënt se borsgewas. Hulle vind dat die primêre gewas verskil van die metastatiese en xenograft gewasse hoofsaaklik in die voorkoms van genomiese mutasies

Waarom verander die tumorsel op verskillende plekke?

hoekom verander die borsgewasselle skielik op die xenograft-gewas en hoekom is die metastase op die brein nou anders as die plek waar hulle vandaan kom?

Hoe word hierdie verandering verkry? in die DNA of mikroRNA of iets anders?


Tumorselle kan baie onstabiele genome hê, aangesien baie van die foutherstelmasjinerie beskadig of ontbreek. Aangesien die selle vinnig verdeel en die DNS gedupliseer word elke keer as 'n sel verdeel, versamel meer en meer mutasies soos die gewas groei en metastaseer. Net soos in evolusie as 'n geheel, word mutasies wat óf neutraal is óf help om die sel beter in sy omgewing te oorleef, gehou, terwyl selle wat skadelike mutasies ontwikkel (dalk die sel reguit doodmaak, dit meer sigbaar maak vir die immuunstelsel, of net gee dit 'n groei-nadeel in vergelyking met naburige selle) sterf óf uit óf word deur ander selle oortref. Dit is hoekom gewasse met verloop van tyd weerstandig kan word teen terapieë wat bedoel is om hulle dood te maak, aangesien hul selle mutasies ophoop wat dit help om die behandeling te ontduik en aan te hou groei. Daar kan 'n nadeel wees dat die selle stadiger kan groei as die oorspronklike, maar aangesien die oorspronklikes deur die behandeling doodgemaak is, oorleef die weerstandiges. Dus, dit beteken dat 'n gewas selde homogeen is, met al die selle wat presies dieselfde genoom het. Diepvolgordebepaling met behulp van volgende generasie metodes word gebruik om inligting oor al die verskillende mutasies regdeur 'n gewas in te samel, wat dokters kan help om te leer watter mutasies die algemeenste is en pasiëntspesifieke kombinasieterapie voor te skryf wat al die verskillende selpopulasies gelyktydig kan doodmaak.

So hoekom verskil metastatiese en xeno-getransplanteerde gewasse van die ouer? Metastases kan ontstaan ​​uit enkelselle of baie klein klompe selle, en xenotransplantate word gewoonlik gemaak met baie klein stukkies gewas, so albei kan met 'n ander stel mutasies begin as wat algemeen in die oorspronklike gewas voorkom. Soos hulle groei en verdeel, soos hierbo beskryf, sal hulle anders word as hul ouers. Die omliggende omgewing beïnvloed dit beslis: die hoeveelheid suurstof teenwoordig, graad van vaskularisasie en bloedtoevoer, aantal en soort immuunselle teenwoordig, ens. Met al hierdie en meer faktore sal 'n metastase of xenotransplantaat anders as sy ouers ontwikkel.


Ons genoom verander oor leeftyd en kan baie 'laat-aanvangs' siektes verklaar

Navorsers by Johns Hopkins het gevind dat epigenetiese merke op DNS-chemiese merke anders as die DNS-volgorde wel oor 'n persoon se leeftyd verander, en dat die mate van verandering soortgelyk is onder familielede. Die span stel voor dat algehele genoomgesondheid oorerflik is en dat epigenetiese veranderinge wat oor 'n mens se leeftyd plaasvind, kan verklaar waarom siektevatbaarheid met ouderdom toeneem.

"Ons begin sien dat epigenetika in die middel van moderne medisyne staan ​​omdat epigenetiese veranderinge, anders as DNS-volgorde wat dieselfde is in elke sel, kan plaasvind as gevolg van dieet- en ander omgewingsblootstelling," sê Andrew P. Feinberg, MD, MPH, 'n professor in molekulêre biologie en genetika en direkteur van die Epigenetika Sentrum by die Johns Hopkins Skool vir Geneeskunde. "Epigenetika kan baie goed 'n rol speel in siektes soos diabetes, outisme en kanker."

As epigenetika wel bydra tot sulke siektes deur interaksie met die omgewing of veroudering, sê Feinberg, sal 'n persoon se epigenetiese merke met verloop van tyd verander. Sy span het dus 'n internasionale samewerking aangepak om te sien of dit waar is. Hulle het gefokus op metilering - een spesifieke tipe epigenetiese merk, waar chemiese metielgroepe aan DNA geheg is.

"Onvanpaste metileringsvlakke kan bydra tot siekte - te veel kan nodige gene afskakel, te min kan gene op die verkeerde tyd of in die verkeerde sel aanskakel," sê Vilmundur Gudnason, MD, PhD, professor in kardiovaskulêre genetika aan die Universiteit van Ysland direkteur van die Yslandse Hartvereniging se Hartvoorkomende Kliniek en Navorsingsinstituut. "Methyleringsvlakke kan subtiel van een persoon na die volgende verskil, so die beste manier om beduidende veranderinge te hanteer, is om dieselfde individue oor tyd te bestudeer."

Die navorsers het DNS-monsters gebruik wat ingesamel is van mense wat betrokke was by die AGES Reykjavik-studie (voorheen die Reykjavik-hartstudie). Binne die studie het ongeveer 600 mense DNS-monsters verskaf in 1991, en weer tussen 2002 en 2005. Hiervan het die navorsingspan die totale hoeveelheid DNS-metilering in elk van 111 monsters gemeet en totale metilering van DNS wat in 2002 tot 2005 versamel is, vergelyk met daardie persoon se DNS wat in 1991 versamel is.

Hulle het gevind dat byna een derde van individue metilering oor daardie 11-jaar-tydperk verander het, maar nie almal in dieselfde rigting nie. Sommige individue het totale metilering in hul DNA gekry, terwyl ander verloor het. "Wat ons gesien het, was 'n waarneembare verandering met verloop van tyd, wat ons bewys het van die beginsel dat 'n individu se epigenetika wel met ouderdom verander," sê M. Daniele Fallin, Ph.D., 'n medeprofessor in epidemiologie aan die Johns Hopkins Bloomberg-skool van Openbare Gesondheid. "Wat ons nog nie geweet het nie, was hoekom of hoe, maar ons het gedink 'miskien is dit ook iets wat oorerflik is' en kan verduidelik hoekom sekere families meer vatbaar is vir sekere siektes."

Die span het toe totale metileringsveranderinge gemeet in 'n ander stel DNS-monsters wat van inwoners van Utah van Noord- en Wes-Europese afkoms versamel is. Hierdie DNS-monsters is oor 'n 16-jaar-bestek van 126 individue van twee- en drie-generasie gesinne versamel.

Soortgelyk aan die Yslandse bevolking, het die Utah-familielede ook verskillende metileringsveranderinge oor tyd getoon. Maar hulle het gevind dat familielede geneig was om dieselfde soort verandering te hê - as een individu met verloop van tyd metilering verloor het, het hulle soortgelyke verlies by ander familielede gesien.

"Ons het nog nie konkreet uitgepluis wat dit vir gesondheid en siekte beteken nie, maar as 'n epidemioloog dink ek dit is baie interessant, aangesien epigenetiese veranderinge 'n belangrike skakel tussen omgewing, veroudering en genetiese risiko vir siekte kan wees," sê Fallin .

Die navorsing is befonds deur die National Institutes of Health, Sweedse Kankerstigting, Yslandse Parlement, Huntsman General Clinical Research Centre, W. M. Keck Foundation, George S. en Delores Doré Eccles Foundation, Fulbright Foundation en die Yslandse Studente-innovasiefonds.

Die navorsing is gerapporteer in die 25 Junie-uitgawe van die Journal of the American Medical Association. Skrywers op die koerant is Hans Bjornsson, Martin Sigurdsson, Rafael Irizarry, Hengmi Cui, Wenqiang Yu, Michael Rongione, Fallin en Feinberg, almal van Hopkins Thor Aspelund, Gudny Eiriksdottir en Vilmundur Gudnason van Hjartavernd, Reykjavik, Ysland Tomas Ekstrom van Karolinska Institute, Stockholm, Swede Tamara Harris en Lenore Launer van die National Institute on Aging, Bethesda, Md. Mark Leppert van Universiteit van Utah, Salt Lake City en Carmen Sapienza van Temple University Medical School, Philadelphia, Pa.

Storie Bron:

Materiaal verskaf deur Johns Hopkins Mediese Instellings. Let wel: Inhoud kan geredigeer word vir styl en lengte.


Mihaela Zavolan, Universiteit van Basel

Ek dink dat die nabye toekoms 'n toenemende hoeveelheid data sal bring (van individue en verskillende seltipes, byvoorbeeld) en data van hoër resolusie (van enkelselle of subsellulêre lokalisasies). Daar is baie uitdagings wat gepaard gaan met verhoogde resolusie. Vir elke nuwe dimensie wat ons byvoeg, word die kompleksiteit van die datastelle wat ons nodig het om patrone af te lei, vermenigvuldig. As ons verskillende soorte metings wil verbind, moet ons baie nuwe eksperimente in hierdie stelsels uitvoer. Die integrasie van die data word ook baie moeilik. Die intuïtiewe manier om dit te doen sal deur meganistiese modelle wees, maar ons het nie goeie modelle met goed gedefinieerde parameters op die skaal van selle of organe nie. Wat ons duidelik nodig het, is outomatiese metodes om groot datastelle vinnig en robuust te verwerk, en dan akkurate modelle om drywers van geenuitdrukkingspatrone te identifiseer en om die vloei van inligting in tyd en oor organe na versteuring te karteer.


Inhoud

Daar is twee modelle wat gebruik word om die heterogeniteit van tumorselle te verduidelik. Dit is die kankerstamselmodel en die klonale evolusiemodel. Die modelle sluit nie wedersyds uit nie, en daar word geglo dat hulle albei bydra tot heterogeniteit in verskillende hoeveelhede oor verskillende tumortipes. [20]

Kanker stamselle Wysig

Die kankerstamselmodel beweer dat daar binne 'n populasie van tumorselle slegs 'n klein subset van selle is wat tumorgenees is (in staat om gewasse te vorm). Hierdie selle word kankerstamselle genoem (CSC's), en word gekenmerk deur die vermoë om beide self te vernuwe en te differensieer na nie-tumorigeniese nageslag. Die CSC-model stel voor dat die heterogeniteit tussen tumorselle die gevolg is van verskille in die stamselle waaruit hulle ontstaan ​​het. Stamselveranderlikheid word dikwels deur epigenetiese veranderinge veroorsaak, maar kan ook die gevolg wees van klonale evolusie van die CSC-populasie waar voordelige genetiese mutasies in CSC's en hul nageslag kan ophoop (sien hieronder). [20]

Bewyse van die kankerstamselmodel is in verskeie tumortipes gedemonstreer, insluitend leukemie, [21] [22] glioblastoom, [23] borskanker, [24] en prostaatkanker. [25]

Die bestaan ​​van CSC's is egter steeds onder debat. Een rede hiervoor is dat merkers vir CSC's moeilik was om oor veelvuldige gewasse te reproduseer. Verder, metodes vir die bepaling van tumorgene potensiaal gebruik xenograft modelle. Hierdie metodes ly aan inherente beperkings soos die behoefte om immuunrespons in die oorplantingsdier te beheer, en die beduidende verskil in omgewingstoestande vanaf die primêre tumorplek tot die xenotransplantaatplek (bv. afwesigheid van vereiste eksogene molekules of kofaktore). [26] Dit het 'n mate van twyfel laat ontstaan ​​oor die akkuraatheid van CSC-resultate en die gevolgtrekkings oor watter selle tumorgenese potensiaal het.

Klonale evolusie Wysig

Die klonale evolusiemodel is die eerste keer in 1976 deur Peter Nowell voorgestel. [27] In hierdie model ontstaan ​​gewasse uit 'n enkele gemuteerde sel, wat bykomende mutasies ophoop soos dit vorder. Hierdie veranderinge gee aanleiding tot bykomende subpopulasies, en elkeen van hierdie subpopulasies het die vermoë om verder te verdeel en te muteer. Hierdie heterogeniteit kan aanleiding gee tot subklone wat 'n evolusionêre voordeel het bo die ander binne die gewas omgewing, en hierdie subklone kan mettertyd dominant in die gewas word. [28] [29] Wanneer voorgestel, het hierdie model voorsiening gemaak vir die begrip van tumorgroei, behandelingsmislukking en tumoraggressie wat plaasvind tydens die natuurlike proses van tumorvorming. [28]

Evolusie van die aanvanklike tumorsel kan op twee metodes plaasvind:

Lineêre uitbreiding Wysig

Opeenvolgende geordende mutasies versamel in drywergene, tumoronderdrukkergene en DNA-herstelensieme, wat lei tot klonale uitbreiding van tumorselle. Lineêre uitbreiding is minder geneig om die eindpunt van 'n kwaadaardige gewas te weerspieël [30] omdat die ophoping van mutasies stogasties is in heterogene gewasse.

Vertakte uitbreiding Edit

Uitbreiding na veelvuldige subklonale populasies vind plaas deur 'n splitsingsmeganisme. [28] Hierdie metode is meer geassosieer met tumor heterogeniteit as lineêre uitbreiding. Die verkryging van mutasies is lukraak as gevolg van verhoogde genomiese onstabiliteit met elke opeenvolgende generasie. Die langtermyn mutasie-akkumulasie kan 'n selektiewe voordeel bied tydens sekere stadiums van tumorprogressie. Die tumormikro-omgewing kan ook bydra tot tumoruitbreiding, aangesien dit in staat is om die selektiewe druk waaraan die tumorselle blootgestel word, te verander. [30]

Veelvuldige tipes heterogeniteit is waargeneem tussen tumorselle, wat spruit uit beide genetiese en nie-genetiese veranderlikheid. [31]

Genetiese heterogeniteit Edit

Genetiese heterogeniteit is 'n algemene kenmerk van tumorgenome, en kan uit verskeie bronne ontstaan. Sommige kankers word geïnisieer wanneer eksogene faktore mutasies inbring, soos ultravioletstraling (velkanker) en tabak (longkanker). 'n Meer algemene bron is genomiese onstabiliteit, wat dikwels ontstaan ​​wanneer sleutel regulatoriese weë in die selle ontwrig word. Sommige voorbeelde sluit in verswakte DNA-herstelmeganismes wat kan lei tot verhoogde replikasiefoute, en defekte in die mitosemasjinerie wat grootskaalse toename of verlies van hele chromosome moontlik maak. [32] Verder is dit moontlik dat genetiese variasie verder verhoog word deur sommige kankerterapieë (bv. behandeling met temozolomied en ander chemoterapiemiddels). [33] [34]

Mutasie tumor heterogeniteit verwys na variasies in mutasie frekwensie in verskillende gene en monsters en kan deur MutSig ondersoek word. Die etiologie van mutasieprosesse kan aansienlik verskil tussen tumormonsters van dieselfde of verskillende kankertipes en kan in verskillende konteksafhanklike mutasieprofiele gemanifesteer word. Dit kan ondersoek word deur COSMIC mutasie handtekeninge of MutaGene.

Ander heterogeniteit Edit

Tumorselle kan ook heterogeniteit tussen hul uitdrukkingsprofiele toon. Dit word dikwels veroorsaak deur onderliggende epigenetiese veranderinge. [31] Variasie in uitdrukkingshandtekeninge is in verskillende streke van tumormonsters binne 'n individu opgespoor. Navorsers het getoon dat konvergente mutasies wat H3K36-metieltransferase SETD2 en histoon H3K4-demetielase KDM5C beïnvloed het in ruimtelik geskeide tumorafdelings ontstaan. Net so het MTOR, 'n geen wat vir 'n selregulerende kinase kodeer, getoon dat dit konstitutief aktief is, en sodoende S6-fosforilering verhoog. Hierdie aktiewe fosforilering kan as 'n biomerker in duidelike selkarsinoom dien. [30]

Meganochemiese heterogeniteit is 'n kenmerk van lewende eukariotiese selle. Dit het 'n impak op epigenetiese geenregulering. Die heterogene dinamiese meganochemiese prosesse reguleer onderlinge verwantskappe binne die groep sellulêre oppervlaktes deur adhesie. [35] Tumorontwikkeling en verspreiding gaan gepaard met verandering in heterogene chaotiese dinamika van meganochemiese interaksieproses in die groepselle, insluitend selle binne tumor, en is hiërargies vir die gasheer van kankerpasiënte. [36] Die biologiese verskynsels van meganochemiese heterogeniteit kan gebruik word vir differensiële maagkanker diagnostiek teen pasiënte met inflammasie van maagslymvlies [37] en vir die verhoging van antimetastatiese aktiwiteit van dendritiese selle gebaseer op entstowwe wanneer meganies geheterogeniseerde mikropartikels van tumorselle gebruik word vir hul laai. [38] Daar is ook 'n moontlike metodiese benadering gebaseer op die gelyktydige ultraklankbeelding diagnostiese tegnieke en terapie, met betrekking tot die meganochemiese effek op nanobelle konglomerate met dwelms in die gewas.

Tumor mikro-omgewing Wysig

Heterogeniteit tussen tumorselle kan verder verhoog word as gevolg van heterogeniteit in die tumor mikro-omgewing. Streeksverskille in die gewas (bv. beskikbaarheid van suurstof) plaas verskillende selektiewe druk op tumorselle, wat lei tot 'n wyer spektrum van dominante subklone in verskillende ruimtelike streke van die gewas. Die invloed van mikro-omgewing op klonale dominansie is ook 'n waarskynlike rede vir die heterogeniteit tussen primêre en metastatiese gewasse wat in baie pasiënte gesien word, sowel as die inter-tumor heterogeniteit waargeneem tussen pasiënte met dieselfde tumor tipe. [39]

Behandeling weerstand Edit

Heterogene gewasse kan verskillende sensitiwiteite vir sitotoksiese middels onder verskillende klonale populasies toon. Dit word toegeskryf aan klonale interaksies wat terapeutiese doeltreffendheid kan inhibeer of verander, wat 'n uitdaging vir suksesvolle terapieë in heterogene gewasse (en hul heterogene metastases) inhou. [1]

Geneesmiddeltoediening in heterogene gewasse sal selde alle tumorselle doodmaak. Die aanvanklike heterogene tumorpopulasie kan bottelnek maak, sodat min middelweerstandige selle (indien enige) sal oorleef. Dit laat weerstandbiedende gewaspopulasies toe om 'n nuwe gewas te repliseer en te laat groei deur die vertakkings-evolusiemeganisme (sien hierbo). Die gevolglike herbevolkte gewas is heterogeen en bestand teen die aanvanklike geneesmiddelterapie wat gebruik word. Die herbevolkte gewas kan ook op 'n meer aggressiewe wyse terugkeer.

Die toediening van sitotoksiese middels lei dikwels tot aanvanklike tumorkrimping. Dit verteenwoordig die vernietiging van aanvanklike nie-weerstandige subklonale populasies binne 'n heterogene gewas, wat slegs weerstandige klone laat. Hierdie weerstandbiedende klone bevat nou 'n selektiewe voordeel en kan repliseer om die gewas te herbevolk. Replikasie sal waarskynlik plaasvind deur vertakkende evolusie, wat bydra tot tumor heterogeniteit. Die herbevolkte gewas kan meer aggressief lyk. Dit word toegeskryf aan die middel-weerstandige selektiewe voordeel van die tumorselle.

Biomerker ontdekking Wysig

As gevolg van die genetiese verskille binne en tussen gewasse, is biomerkers wat behandelingsreaksie of prognose kan voorspel moontlik nie wyd toepaslik nie. Daar is egter voorgestel dat die vlak van heterogeniteit self as 'n biomerker gebruik kan word aangesien meer heterogene gewasse meer geneig is om behandelingsweerstandige subklone te bevat. [31] Verdere navorsing oor die ontwikkeling van biomerkers wat verantwoordelik is vir heterogeniteit is steeds aan die gang.

Modelstelsels Wysig

Huidige modelstelsels het tipies nie die heterogeniteit wat in menslike kankers gesien word nie. [40] Ten einde tumor heterogeniteit akkuraat te bestudeer, moet ons meer akkurate prekliniese modelle ontwikkel. Een so 'n model, die pasiënt-afgeleide tumor xenograft, het uitstekende nut getoon in die behoud van tumor heterogeniteit, terwyl dit 'n gedetailleerde studie van die drywers van klonale fiksheid moontlik gemaak het. [41] Selfs hierdie model kan egter nie die volle kompleksiteit van kanker vasvang nie.

Terwyl die probleem van die identifisering, karakterisering en behandeling van tumor heterogeniteit steeds onder aktiewe navorsing is, is 'n paar effektiewe strategieë voorgestel, insluitend beide eksperimentele en rekenaaroplossings.


cDNA van 'n gewas word gebruik om proteïene in bakterieë uit te druk en na replikaatfilters oorgedra.Teenliggaampiesifting van die filters kan dan gebruik word om kolonies te identifiseer wat die spesifieke cDNA uitdruk wat vir 'n antigeen kodeer.

'n Wetenskaplike benadering het uit Bayes-stelling ontwikkel, wat kenmerke van die Logiese Positivistiese en Kuhniaanse wetenskapsfilosofie-skole kombineer, en beskryf hoe die waarskynlikheid van 'n hipotese (in hierdie geval, virus A kanker B veroorsaak) verander met nuwe bewyse. In eenvoudige terme kan dit beskryf word as die herhaalde toepassing van die wetenskaplike metode om 'n hipotese te vervals sodat die hipotese 'n hoë waarskynlikheid het om óf waar óf onwaar te wees.

Digitale transkriptoom aftrekking

DTS. Metode om nuwe virusse te ontdek deur volledig opeenvolging van cDNA-biblioteke en die belyning van bekende menslike volgordes deur rekenaar wat 'n kleiner kandidaatpoel van potensiële virale volgordes vir analise laat 36 .

ERV. Retrovirus wat oor evolusionêre tydskale in die metazoïese kiemlyngenoom ingevoeg is en nou as 'n genetiese element deur Mendeliese oorerwing aan nageslag oorgedra word. Na raming is ongeveer 8% van die menslike genoom afkomstig van retrovirale voorlopers.

Meer as 160 verskillende genotipes of stamme van HPV is beskryf maar slegs 'n paar genotipes wat aan 'n hoë-risiko karsinogene klade van die α-HPV genus behoort is verantwoordelik vir indringende HPV-verwante anogenitale kankers 211 .

Virusinfeksie word aanvanklik gemeet in 'n groep pasiënte wat dan oor tyd gevolg word om kankervoorkoms te bepaal.

'n Vroeë stel niespesifieke simptome wat voorkom voor die aanvang van spesifieke siektesimptome.

Verteenwoordigingsverskilanalise

'n PCR-gebaseerde subtraktiewe hibridisasie tegniek wat algemene menslike volgordes van 'n tumor genomiese biblioteek kan aftrek deur gebruik te maak van 'n kontrole menslike weefsel genomiese biblioteek 35 .

Die meting van teenliggaampies teen virusse in bloed of liggaamsvloeistowwe. Dit onderskei gewoonlik nie voortgesette infeksies van vorige virale infeksies nie.


Inhoud

Die belangrikheid van 'n stromale mikro-omgewing, veral "wond" of regenererende weefsel, word sedert die laat 1800's erken. Die wisselwerking tussen die gewas en sy mikro-omgewing was deel van Stephen Paget se 1889 "saad en grond"-teorie, waarin hy gepostuleer het dat metastases van 'n spesifieke tipe kanker ("die saad") dikwels metastaseer na sekere plekke ("die grond") gebaseer op die ooreenkoms van die oorspronklike en sekondêre tumor plekke. [6]

Sy [ opheldering nodig ] rol in die afstomping van 'n immuunaanval het gewag op die ontdekking van aanpasbare sellulêre immuniteit. In 1960 het Klein en kollegas gevind dat primêre metielcholantreen-geïnduseerde sarkome in muise 'n antitumor-immuunreaksie getoon het wat deur limfknoopselle gemedieer is op kankerselle afkomstig van die primêre gewas. Hierdie immuunrespons het egter nie die primêre gewas beïnvloed nie. Die primêre gewas het eerder 'n mikro-omgewing gevestig wat funksioneel analoog is aan dié van sekere normale weefsels, soos die oog. [3]

Later het muiseksperimente deur Halachmi en Witz getoon dat vir dieselfde kankersellyn groter tumorigenisiteit sigbaar was in vivo as dieselfde stam ingeënt in vitro. [7] [8]

Ondubbelsinnige bewyse vir die onvermoë by mense van 'n sistemiese immuunrespons om immunogeniese kankerselle uit te skakel, is verskaf deur Boon se 1991-studies van antigene wat spesifieke CD8+ T-selreaksies by melanoompasiënte ontlok. Een so 'n antigeen was MAGE-A1. Die naasbestaan ​​van 'n vorderende melanoom met melanoom-spesifieke T-selle behels implisiet nie immunoeditering nie, maar sluit nie die moontlikheid van TME-immuunonderdrukking uit nie. [3]

Die ontdekking van melanoom-spesifieke T-selle in pasiënte het gelei tot die strategie om groot getalle van in vitro-uitgebreide tumor-infiltrerende limfosiete (TILs) wat bewys het dat die immuunstelsel die potensiaal het om kanker te beheer. Aannemende T-selterapie (ACT) met TILs het egter nie die dramatiese sukses van ACT met virusspesifieke CD8+ T-selle gehad nie. Die TME van soliede kankers blyk fundamenteel te verskil van dié van die leukemies, waarin kliniese ACT-proewe met chimeriese antigeenreseptor T-selle doeltreffendheid getoon het. [3]

80–90% van kanker is karsinome, of kankers wat uit epiteelweefsel gevorm word. [9] Hierdie weefsel is nie vaskulariseer nie, wat verhoed dat gewasse groter as 2 mm in deursnee groei sonder om nuwe bloedvate te induseer. [10] Angiogenese word opgereguleer om die kankerselle te voed, en gevolglik verskil die vaskulatuur wat gevorm word van dié van normale weefsel.

Verbeterde deurlaatbaarheid en retensie effek Wysig

Die verbeterde deurlaatbaarheid en retensie effek (EPR) is die waarneming dat die vaskulatuur van gewasse dikwels lekkend is en molekules in die bloedstroom ophoop tot 'n groter mate as in normale weefsel. Hierdie ontstekingseffek word nie net in gewasse gesien nie, maar in hipoksiese areas van hartspiere na 'n miokardiale infarksie. [11] [12] Daar word vermoed dat hierdie deurlaatbare vaskulatuur verskeie oorsake het, insluitend onvoldoende perisiete en 'n misvormde basaalmembraan. [12]

Hipoksie wysig

Die tumormikro-omgewing is dikwels hipoksies. Soos die gewasmassa toeneem, word die binnekant van die gewas verder weg van bestaande bloedtoevoer. Terwyl angiogenese hierdie effek kan verminder, is die gedeeltelike druk van suurstof onder 5 mm Hg (veneuse bloed het 'n gedeeltelike druk van suurstof by 40 mm Hg) in meer as 50% van plaaslik gevorderde soliede gewasse. [13] [14] Die hipoksiese omgewing lei tot genetiese onstabiliteit, wat met kankerprogressie geassosieer word, via afregulerende DNA-herstelmeganismes soos nukleotied-uitsnyherstel (NER) en wanpasherstel (MMR)-bane. [15] Hipoksie veroorsaak ook die opregulering van hipoksie-induseerbare faktor 1 alfa (HIF1-α), wat angiogenese induseer en geassosieer word met swakker prognose en die aktivering van gene wat met metastase geassosieer word, [14] wat byvoorbeeld lei tot verhoogde sel migrasie en ook ECM hermodellering. [4]

Terwyl 'n gebrek aan suurstof glikolitiese gedrag in selle kan veroorsaak, ondergaan sommige tumorselle ook aërobiese glikolise, waarin hulle verkieslik laktaat produseer uit glukose, selfs met oorvloedige suurstof, wat die Warburg-effek genoem word. [16] Maak nie saak wat die oorsaak is nie, dit laat die ekstrasellulêre mikro-omgewing suur (pH 6,5–6,9), terwyl die kankerselle self neutraal kan bly (ph 7,2–7,4). [17] Daar is getoon dat dit groter selmigrasie veroorsaak in vivo en in vitro, moontlik deur agteruitgang van die ECM te bevorder. [18] [19]

In kankerbiologie word die stroma gedefinieer as die nie-kwaadaardige selle wat in die tumormikro-omgewing teenwoordig is. Die stroma bestaan ​​uit 'n veranderlike gedeelte van die hele gewas tot 90% van 'n gewas kan stroma wees, met die oorblywende 10% as kankerselle. Baie tipes selle is teenwoordig in die stroma, maar vier volop tipes is fibroblaste, T-selle, makrofage en endoteelselle. [20] Die stroma rondom 'n gewas reageer dikwels op indringing via inflammasie, soortgelyk aan hoe dit op 'n wond kan reageer. [21] Inflammasie kan angiogenese aanmoedig, die selsiklus bespoedig en seldood voorkom, wat alles gewasgroei bevorder. [22]

Karsinoom-geassosieerde fibroblaste Edit

Karsinoom-geassosieerde fibroblaste (CAF's) is 'n heterogene groep fibroblaste wie se funksie deur kankerselle geroof word en na karsinogenese herlei word. [23] Hierdie selle is gewoonlik afkomstig van die normale fibroblaste in die omliggende stroma, maar kan ook afkomstig wees van perisiete, gladdespierselle, fibrosiete, mesenchimale stamselle (MSC's, dikwels afkomstig van beenmurg), of via epiteel-mesenchimale oorgang (EMT) ) of endoteel-mesenchimale oorgang (EndMT). [24] [25] [26] Anders as hul normale eweknieë, vertraag CAF's nie kankergroei nie in vitro. [27] CAF's verrig verskeie funksies wat tumorgroei ondersteun, soos die afskeiding van vaskulêre endoteelgroeifaktor (VEGF), fibroblastgroeifaktore (FGF's), plaatjie-afgeleide groeifaktor (PDGF), en ander pro-angiogene seine om angiogenese te induseer. [13] CAF's kan ook transformerende groeifaktor beta (TGF-β) afskei, wat geassosieer word met EMT, 'n proses waardeur kankerselle kan metastaseer, [28] en word geassosieer met die inhibering van sitotoksiese T-selle en natuurlike moordende T-selle. [29] As fibroblaste is CAF's in staat om die ECM te herwerk om meer parakriene oorlewingseine soos IGF-1 en IGF-2 in te sluit, en sodoende oorlewing van die omliggende kankerselle te bevorder. CAF's word ook geassosieer met die Omgekeerde Warburg-effek waar die CAF's aërobiese glikolise uitvoer en laktaat aan die kankerselle voer. [23]

Verskeie merkers identifiseer CAF's, insluitend uitdrukking van α gladdespieraktien (αSMA), vimentien, plaatjie-afgeleide groeifaktorreseptor α (PDGFR-α), plaatjie-afgeleide groeifaktorreseptor β (PDGFR-β), fibroblast-spesifieke proteïen 1 (FSP) -1) en fibroblast aktiveringsproteïen (FAP). [25] Nie een van hierdie faktore kan op sigself gebruik word om CAF's van alle ander selle te onderskei nie.

Ekstrasellulêre matriks hermodellering Edit

Fibroblaste is in beheer om die meeste van die kollagene, elastien, glikosaminoglikane, proteoglikane (bv. perlecan) en glikoproteïene in die ECM neer te lê. Aangesien baie fibroblaste tydens karsinogenese in CAF's omskep word, verminder dit die hoeveelheid ECM wat geproduseer word en die ECM wat geproduseer word, kan misvorm word, soos kollageen wat los geweef en nie-planêr is, moontlik selfs geboë. [30] Daarbenewens produseer CAF's matriksmetalloproteïnases (MMP) wat die proteïene binne die ECM splits. [13] CAF's is ook in staat om die ECM met krag te ontwrig, wat 'n spoor genereer wat 'n karsinoomsel kan volg. [31] In beide gevalle laat vernietiging van die ECM kankerselle toe om uit hul in situ-ligging te ontsnap en in die bloedstroom binne te beweeg waar hulle sistematies kan metastaseer. Dit kan ook deurgang verskaf vir endoteelselle om angiogenese na die tumorplek te voltooi.

Vernietiging van die ECM moduleer ook die seinkaskades wat beheer word deur die interaksie van sel-oppervlak reseptore en die ECM, en dit openbaar ook bindingsplekke wat voorheen versteek was, soos die integrien alfa-v beta-3 (αVβ3) op die oppervlak van melanoomselle kan geligeer word om die selle van apoptose te red na afbraak van kollageen. [32] [33] Boonop kan die afbraakprodukte ook stroomaf-effekte hê wat kankersel-tumogenisiteit kan verhoog en kan dien as potensiële biomerkers. [32] ECM vernietiging stel ook die sitokiene en groeifaktore wat daarin gestoor is vry (byvoorbeeld VEGF, basiese fibroblastgroeifaktor (bFGF), insulienagtige groeifaktore (IGF1 en IGF2), TGF-β, EGF, heparienbindende EGF- soos groeifaktor (HB-EGF), en tumornekrosefaktor (TNF), wat die groei van die gewas kan verhoog. [30] [34] Splitsing van ECM-komponente kan ook sitokiene vrystel wat tumorgenese inhibeer, soos afbraak van sekere tipes van kollageen kan endostatin, restin, canstatin en tumstatin vorm, wat anti-angiogene funksies het. [30]

ECM-styfheid word geassosieer met tumorprogressie. [4] [35] Hierdie verstywing kan gedeeltelik toegeskryf word aan CAF's wat lisieloksidase (LOX) afskei, 'n ensiem wat die kollageen IV wat in die ECM gevind word, kruisbind. [25] [36]

Myeloïed-afgeleide onderdrukkerselle en tumor-geassosieerde makrofage Edit

Myeloïed-afgeleide onderdrukkerselle (MDSC's) is 'n heterogene populasie van selle van myelogene oorsprong met die potensiaal om T-selreaksies te onderdruk. Hulle reguleer wondherstel en inflammasie en word vinnig uitgebrei in kanker, wat verband hou met dat tekens van inflammasie gesien word in die meeste, indien nie alle tumorplekke nie. [37] [38] Tumore kan eksosome produseer wat inflammasie stimuleer via MDSC's. [39] [40] Hierdie groep selle sluit sommige tumorverwante makrofage (TAM's) in. [37] TAM's is 'n sentrale komponent in die sterk verband tussen chroniese inflammasie en kanker. TAM's word na die gewas gewerf as 'n reaksie op kankerverwante inflammasie. [41] Anders as normale makrofage, het TAM's nie sitotoksiese aktiwiteit nie. [42] TAM's is in vitro geïnduseer deur makrofaag-voorlopers bloot te stel aan verskillende immuunregulerende sitokiene, soos interleukien 4 (IL-4) en interleukien 13 (IL-13). [23] TAM's versamel in nekrotiese streke van gewasse waar hulle geassosieer word met die wegsteek van kankerselle van normale immuunselle deur interleukien 10 (IL-10) af te skei, wat angiogenese aanhelp deur vaskulêre endoteelgroeifaktor (VEGF) en stikstofoksiedsintese (NOS) af te skei. , [13] ondersteun tumorgroei deur epidermale groeifaktor (EGF) af te skei [43] en hermodellering van die ECM. [13] TAM's toon trae NF-KB-aktivering, wat voorsiening maak vir die smeulende inflammasie wat in kanker gesien word. [44] 'n Verhoogde hoeveelheid TAM's word geassosieer met slegter prognose. [45] [46] TAM's verteenwoordig 'n potensiële teiken vir nuwe kankerterapieë.

TAM's word geassosieer met die gebruik van eksosome (vesikels wat deur soogdierselle gebruik word om intrasellulêre inhoud af te skei) om inval-versterkende mikroRNA (miRNA) in kankerselle, spesifiek borskankerselle, af te lewer. [39] [47]

Neutrofiele wysig

Neutrofiele is polimorfonukleêre immuunselle wat kritieke komponente van die aangebore immuunstelsel is. Neutrofiele kan in gewasse ophoop en in sommige kankers, soos long-adenokarsinoom, word hul oorvloed op die tumorplek geassosieer met verergerde siekteprognose. [48] ​​[49] [50] Wanneer dit vergelyk word tussen 22 verskillende tumor-infiltrerende leukosiet (TIL) subgroepe, is neutrofiele veral belangrik in diverse kankers, soos geïllustreer deur 'n meta-analise van duisende menslike gewasse van verskillende histologieë (genoem PRECOG) gelei deur Ash Alizadeh en kollegas by Stanford. [49] Neutrofielgetalle (en myeloïede selvoorlopers) in die bloed kan by sommige pasiënte met soliede gewasse verhoog word. [51] [52] [53] Eksperimente in muise het hoofsaaklik getoon dat tumor-geassosieerde neutrofiele tumor-bevorderende funksies vertoon, [54] [55] [56] [57] [58] [59] maar 'n kleiner aantal studies wys dat neutrofiele ook tumorgroei kan inhibeer. [60] [61] Neutrofiele fenotipes is uiteenlopend en duidelike neutrofiele fenotipes in gewasse is geïdentifiseer. [62] [56] By muise word neutrofiele en 'granulositiese myeloïed-afgeleide onderdrukkerselle' dikwels deur dieselfde seloppervlakteenliggaampies geïdentifiseer deur vloeisitometrie te gebruik en dit is onduidelik of dit oorvleuelende of verskillende populasies is. [63] [64]

Tumor infiltrerende limfosiete Edit

Tumor-infiltrerende limfosiete (TIL's) is limfosiete wat 'n gewas binnedring. TIL's het 'n gemeenskaplike oorsprong met myelogene selle by die hematopoietiese stamsel, maar verskil in ontwikkeling. Konsentrasie is oor die algemeen positief gekorreleer. [43] Slegs in melanoom het outoloë TIL-oorplanting egter geslaag as 'n behandeling. [65] Kankerselle veroorsaak apoptose van geaktiveerde T-selle ('n klas limfosiete) deur eksosome af te skei wat doodsligande soos FasL en TRAIL bevat, en via dieselfde metode die normale sitotoksiese reaksie van natuurlike moordenaarselle (NK-selle) af te skakel. [40] [66] Dit dui daarop dat kankerselle aktief werk om TILs te beperk.

T-selle Wysig

Prekliniese muisstudies impliseer CAF's, TAM's en myelomonositiese selle (insluitend verskeie myeloïed-afgeleide onderdrukkerselle (MDSC's)) om T-selakkumulasie naby kankerselle te beperk. Die oorkoming van hierdie beperking, gekombineer met 'n T-sel kontrolepunt antagonis, het verbeterde antitumor effekte aan die lig gebring. Tumorvaskulasie speel ook 'n aktiewe rol in die beperking van T-sel toetrede tot die TME. [3]

T-selle bereik tumorplekke via die bloedsomloopstelsel. Dit lyk asof die TME verkieslik ander immuunselle bo T-selle van daardie stelsel werf. Een so 'n meganisme is die vrystelling van seltipe spesifieke chemokiene. Nog een is die TME se vermoë om chemokiene posttranslasie te verander. Byvoorbeeld, die produksie van reaktiewe stikstofspesies deur MDSC's binne die TME veroorsaak nitrasie van CCL2 (N-CCL2), wat T-selle vasvang in die stroma van kolon- en prostaatkanker. N-CCL2 lok wel monosiete. CCL2 nitrasie inhibeerders het die ophoping van TILs in die ooreenstemmende diermodelle verbeter en het gelei tot verbeterde doeltreffendheid van ACT. [3]

Nog 'n T-sel-inhibeerder blyk die apoptose-inducer Fas-ligand (FasL) te wees wat in die tumorvaskulatuur van tumortipes aangetref word, insluitend eierstok-, kolon-, prostaat-, bors-, blaas- en nierkanker. Hoë vlakke van endoteel FasL gaan gepaard met min CD8+ T-selle, maar volop regulerende T-selle (Tregs). In prekliniese modelle het inhibeer van FasL die verhouding van tumorverwerpende T-selle tot T verhoogreg selle en T-sel-afhanklike tumoronderdrukking. FasL inhibisie verbeter ook ACT doeltreffendheid. [3] Vir baie kankers word 'n verhoogde frekwensie van in die tumormikro-omgewing geassosieer met slegter uitkomste vir die individu. Dit is nie die geval met kolorektale kanker nie, 'n verhoogde frekwensie van Treg selle kan inflammasie onderdruk wat deur die dermflora bemiddel word, wat tumorgroei bevorder. [67]

In eierstokkanker verhoogde VEGF-vlakke en uitdrukking van die immuunregulerende ligand B7H3 (CD276), of die endotelien B-reseptor (ET)BR) op tumorvate korreleer met verminderde T-selinfiltrasie en erger kliniese uitkoms. Farmakologiese inhibisie van ETBR het T-seladhesie aan endoteelselle verhoog op 'n intersellulêre adhesiemolekule-1 (ICAM-1)-afhanklike wyse, wat TIL-getalle in muise en 'n ooreenstemmende tumorrespons verhoog het. Anti-angiogene inhibeerders wat VEGF en sy reseptor VEGFR2 teiken (goedgekeur vir behandeling van veelvuldige kankers) veroorsaak vaskulêre normalisering. Dit verhoog op sy beurt TIL's en verbeter ACT en entstofdoeltreffendheid in prekliniese modelle. VEGF benadeel DC-rypwording, wat 'n ander manier bied om intratumorale immuunresponse te verbeter. Die verwydering van die reguleerder van G-proteïen-sein, Rgs5 het vaartuiglekkasie en hipoksie verminder, T-selinfiltrasie in muispankreas neuro-endokriene gewasse verbeter en die diere se oorlewing verleng. Vaskulêre normalisering is dus waarskynlik meer effektief as vaartuigvernietiging. Daar is gerapporteer dat geteikende lewering van tumornekrosefaktor-α (TNF-α) tumorbloedvate normaliseer, CD8+ T-selinfiltrasie verhoog en entstof- en ACT-terapieë verbeter, anders as inflammatoriese sitokiene interferon-γ (IFN-γ). [3]

Reproduksie Wysig

T-selle moet voortplant nadat hulle by die tumorplek aangekom het om hul getalle verder te vermeerder, die TME se vyandige elemente te oorleef en deur die stroma na die kankerselle te migreer. Die TME belemmer al drie aktiwiteite. Die dreinerende limfknope is die waarskynlike plek vir T-sel klonale voortplanting, hoewel dit ook binne die gewas voorkom. Prekliniese modelle dui daarop dat die TME die hoofplek van kankerspesifieke T-selkloning is en dat die CD8+ T-sel replikatiewe reaksie daar georkestreer word deur die CD103+, Baft3-afhanklike DC, wat kankerselantigene doeltreffend kan kruis-aanbieder, wat daarop dui. dat terapeutiese intervensies wat CD103+ verbeter bydra tot tumorbeheer. Onder sulke strategieë is teenliggaampies teen die interleukien-10-reseptor (IL10R).In 'n mamma-karsinoom-muismodel het dit die effekte van TAM-geproduseerde IL10 geneutraliseer, die onderdrukking van IL12-produksie deur intratumorale DC's verlig en die CD8 + T-selafhanklike antitumor-effekte van chemoterapie verbeter. 'n Soortgelyke uitkoms is bereik deur makrofaagkolonie-stimulerende faktor 1 te neutraliseer, wat die intratumorale ophoping van TAMs benadeel het. Nog 'n strategie is die toediening van teenliggaam-interferon-β (IFN-β) komplekse wat intratumorale DC's aktiveer om antigeen aan CD8 + T-selle te kruis-aanbied. Hulle is gerig teen onkogene reseptore soos epidermale groeifaktorreseptor (EGFR). [3]

Tumoruitwissing het gevolg toe PD-L1 (ook geïnduseer deur IFN-β wat op DCs inwerk) geneutraliseer is. DC-funksie kan ook nadelig beïnvloed word deur die TME se hipoksiese toestande, wat PD-L1-uitdrukking op DC's en ander myelomonositiese selle veroorsaak as gevolg van hipoksie-induseerbare faktore-1α (HIF-1α) wat direk aan 'n hipoksie-responsiewe element in die PD-L1 promotor. Selfs die aërobiese glikolise van kankerselle kan plaaslike immuunreaksies antagoniseer deur toenemende laktaatproduksie, wat die M2 TAM-polarisasie veroorsaak. 'n M1 na M2 fenotipiese oorgang van intratumorale makrofage is gerapporteer na die induksie van kankersel apoptose in menslike en muis gastroïntestinale stromale gewasse deur KIT onkoproteïen inhibeerder imatinib. Die aanwysing van M1- en M2-polarisasietoestande oorvereenvoudig makrofaagbiologie, aangesien ten minste ses verskillende TAM-subpopulasies bekend is. Daarom is TME TAM fenotipe beskrywers waarskynlik belangrik. [3]

Die TME kan ook intratumorale T-selproliferasie direk benadeel. Indool 2,3-dioksigenase (IDO) - wat deur DC's, MDSC's en kankerselle uitgedruk kan word - kataboliseer triptofaan en genereer kynurenien. Beide die ontneming van triptofaan en die generering van sy metaboliese produk inhibeer klonale T-sel uitbreiding. IDO bevorder ook die omskakeling van T-selle na Treg selle en verhoog IL-6 uitdrukking, wat MDSC funksies aanvul. Gevolglik word IDO1 genetiese tekorte geassosieer met verminderde tumorlas en metastase en verbeterde oorlewing in muismodelle van long- en borskanker. Die terapeutiese potensiaal van inhibering van IDO, in kombinasie met anti-CTLA-4 is gedemonstreer in die B16 melanoom model en was geassosieer met verhoogde intratumorale T selle. IDO se vermoë om T te blokkeerreg sel tot helperagtige selherprogrammering deur transkripsiefaktor Eos te onderhou en die transkripsieprogram wat dit reguleer, onderdruk ook die immuunrespons. [3]

Apoptose wysig

Die TME kan T-sel lewensvatbaarheid beperk. Beide IDO en PD-L1 kan T-sel apoptose veroorsaak. Mielomonositiese selprodukte wat apoptose veroorsaak, sluit in FasL, TNF-α en TNF-verwante apoptose-induserende ligand (TRAIL). Ppp2r2d is 'n sleutelreguleerder wat T-sel-apoptose bevorder en T-selproliferasie onderdruk. [3]

TAM's en MDSC's wysig

Die teiken van intratumorale TAM's en MDSC's kan ook tumorlaste in prekliniese modelle verminder, op beide T-sel-afhanklike en T-sel-onafhanklike maniere. Byvoorbeeld, die inhibering van chemokienreseptor tipe 2 (CCR2), kolonie-stimulerende faktor-1-reseptor (CSF-1R) en granulosiet-makrofaagkolonie-stimulerende faktor (GM-CSF) in prekliniese modelle van melanoom-, pankreas-, bors- en prostaatkarsinoom het toegeneem T-selle en beperkte tumorgroei. Die effek is versterk deur anti-CTLA-4 of anti-PD-1/PD-L1. Hierdie studies het nie bepaal of die toename in T-selle 'n gevolg van lewensvatbaarheid of replikasie was nie. [3]

Inhibisie van CSF-1R in 'n prekliniese proneurale glioblastoom multiforme model en in pasiënt-afgeleide glioom xenotransplantate het oorlewing verhoog en gevestigde gewasse gekrimp op 'n oënskynlik T-sel-onafhanklike wyse wat gekorreleer het met die herprogrammering van makrofage weg van 'n M2 fenotipe. Net so het 'n aktiveerder van TAM's, 'n agonistiese teenliggaam teen CD40, wanneer dit in kombinasie met die chemoterapeutiese middel gemcitabien toegedien word, muis PDA-groei op 'n T-sel-onafhanklike wyse onderdruk, wat daarop dui dat gestimuleerde makrofage antikankerfunksies kan hê. [3]

B-selle reguleer TAM-fenotipes in plaveiselkarsinoom TME. Dienooreenkomstig het B-sel-uitputting TAM's herprogrammeer, en sodoende hul onderdrukking van CD8-selle verminder en chemoterapie verbeter. ’n Autochtone melanoom-muismodel het T uitgeputreg selle en geneutraliseerde IL-10, wat tumordodende eienskappe openbaar. TAMs bemiddel die effekte van antitumor-teenliggaampies en geneties gemanipuleerde ligande wat met CD47 in wisselwerking tree om te verhoed dat die CD47/sein regulatoriese proteïen-α (SIRPα) seinstelsel teenliggaam-bedekte kankersel fagositose onderdruk. [3]

Ruimtelike verspreiding Wysig

CAF's beperk T-selverspreiding op twee maniere. Hulle kan hulle fisies uitsluit, soos bemiddel deur hul ekstrasellulêre matriks. T-selmotiliteit was hoër in streke van los fibronektien en kollageen as in digte matriksareas rondom tumor neste. Kollagenase bygevoeg om matriks-rigiditeit te verminder of chemokien CCL5 wat eksperimenteel deur tumorselle geproduseer word, het beweging in kontak met kankerselle verhoog.

Hulle kan hulle ook uitsluit via biosintese van CXCL12. Die voorwaardelike uitputting van hierdie selle uit die stroma van 'n ektopiese, oorgeplante gewas en van 'n outogtoniese pankreas ductale adenokarsinoom (PDA) het T-selle in staat gestel om tumorgroei vinnig te beheer. Die uitputting moet egter tot die TME beperk word, omdat hierdie selle noodsaaklike funksies in verskeie normale weefsels verrig. "Herprogrammeer" van FAP + selle in die TME met 'n vitamien D analoog kan hulle neutraliseer. Nog 'n benadering kan hul immuunonderdrukkende meganisme blokkeer. In 'n prekliniese PDA-muismodel het FAP + CAF's die chemokien CXCL12 geproduseer, wat deur PDA-kankerselle gebind word. Omdat FAP + stromale selle ook ophoop in nie-getransformeerde, inflammatoriese letsels, kan hierdie "bedekking" van kankerselle 'n manier weerspieël waardeur "beseerde" epiteelselle hulself teen immuunaanvalle beskerm. Die toediening van 'n inhibeerder van CXCL12-reseptor CXCR4 het die vinnige verspreiding van T-selle onder kankerselle veroorsaak, tumorgroei gestop en tumorsensitiwiteit vir anti-PD-L1 gestimuleer.

Geneesmiddelontwikkeling Edit

Hoë deurset kankerterapeutiese skerms word uitgevoer in vitro sonder die gepaardgaande mikro-omgewing. Studies ondersoek egter ook die effekte van ondersteunende stromaselle en hul weerstand teen terapie. [1] Laasgenoemde studies het interessante terapeutiese teikens in die mikro-omgewing aan die lig gebring, insluitend integrine en chemokiene. Dit is gemis deur aanvanklike skerms vir anti-kankermiddels en kan ook help om te verduidelik waarom so min middels hoogs kragtig is in vivo.

20–200 nm in deursnee) kan dwelms en ander terapeutiese molekules vervoer. Hierdie terapieë kan geteiken word om selektief te ekstravaseer deur tumorvaskulatuur via die EPR-effek. Nanodraers word nou as die goue standaard van geteikende kankerterapie beskou omdat dit gewasse kan teiken wat hipovaskulariseer is, soos prostaat- en pankreasgewasse. [12] [68] Hierdie pogings sluit proteïenkapsiede [69] en liposome in. [70] Aangesien sommige belangrike, normale weefsels, soos die lewer en niere, egter ook gefenestreerde endoteel het, het die nanodraergrootte (10–100 nm, met groter retensie in gewasse gesien in die gebruik van groter nanodraers) en lading (anioniese of neutrale ) oorweeg moet word. [12] Limfatiese vate ontwikkel gewoonlik nie saam met die gewas nie, wat lei tot verhoogde interstisiële vloeistofdruk, wat gewastoegang kan blokkeer. [12] [71]

Terapieë wysig

Teenliggaampies wysig

Monoklonale teenliggaam Bevacizumab is klinies goedgekeur in die VSA om 'n verskeidenheid kankers te behandel deur VEGF-A te teiken, wat deur beide CAF's en TAM's geproduseer word, en sodoende angiogenese vertraag.

Die teiken van immunoregulerende membraanreseptore het in sommige pasiënte met melanoom, nie-kleinsel longkarsinoom, uroteelblaaskanker en nierselkanker geslaag. By muise lei anti-CTLA-4-terapie tot opruiming van die gewas van Foxp3 + regulatoriese T-selle (T)reg selle) wie se teenwoordigheid effektor T-selfunksie kan benadeel. Net so blokkeer anti-PD-1/anti-PD-L1-terapie die inhiberende PD-1-reseptor. Ander, potensieel meer fundamentele TME-inhiberende reaksies (soos in mikrosatelliet-stabiele kolorektale kanker, eierstokkanker, prostaatkanker en PDA moet nog oorkom word. Die TME blyk te help om moordenaar-T-selle uit die omgewing van kankerselle uit te sluit. [3]

Kinase inhibeerders Wysig

Baie ander klein molekule kinase inhibeerders blokkeer die reseptore vir die groeifaktore wat vrygestel word, en maak dus die kankersel doof vir baie van die parakriene sein wat deur CAF's en TAM's geproduseer word. Hierdie inhibeerders sluit in Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib en Axitinib, wat almal plaatjie-afgeleide groeifaktorreseptore (PDGF-Rs) en VEGF-reseptore (VEGFRs) inhibeer. Daar is ook getoon dat cannabidiol ('n cannabis-afgeleide sonder psigo-effekte) die uitdrukking van VEGF in Kaposi se sarkoom inhibeer. [72] Natalizumab is 'n monoklonale teenliggaam wat 'n molekule teiken wat verantwoordelik is vir seladhesie (integrien VLA-4) en het belowende in vitro aktiwiteit in B-sel limfome en leukemieë.

Trabectedin het immunomodulerende effekte wat TAM's inhibeer. [43]

Liposome wysig

Liposoomformulerings wat teenkankermedisyne inkapsel vir selektiewe opname in gewasse via die EPR-effek, sluit in: Doxil en Myocet, wat albei doksorubisien ('n DNA-interkalator en algemene chemoterapeutiese) DaunoXome, wat daunorubisien ('n soortgelyke DNA-interkalator) en Onco- inkapsuleer. TCS, wat vinkristien inkapsuleer ('n molekule wat die vorming van mikrotubules veroorsaak, wat seldeling disreguleer). Nog 'n nuwe gebruik van die EPR-effek kom van Proteïengebonde paclitaxel (bemark onder die handelsnaam Abraxane) waar paclitaxel ('n molekule wat seldeling disreguleer deur stabilisering van mikrotubuli) aan albumien gebind word om grootmaat by te voeg en lewering te help.


Nadelige mutasies

Soos vroeër genoem, verminder hierdie mutasies die fiksheid van 'n individu. Maar wat word bedoel met fiksheid? Dit verwys na die vermoë en vermoë van 'n individu om normale lewensaktiwiteite uit te voer, om 'n relatief siektevrye bestaan ​​te lei en om hul genetiese materiaal aan die volgende generasie oor te dra deur voort te plant. Dit is van toepassing op alle lewende wesens, van plante tot diere, van mikroörganismes tot voëls, en van insekte tot mense. Die fiksheid van die individu stel dit in staat om volwassenheid te bereik, waar sy gesonde konstitusie bevorderlik is vir voortplanting, waardeur sy genetiese nalatenskap aan die volgende geslag oorgedra word.

In die geval van nadelige mutasie kan enige een of al hierdie stadiums egter gekompromitteer word, wat veroorsaak dat die individu ongeskik is. Die mutasie kan gesondheidsprobleme, voortplantingsversaking en selfs voortydige dood veroorsaak, afhangende van die geen waarin dit voorkom. Met betrekking tot mense kan hierdie drie effekte deur die volgende voorbeelde verduidelik word.

Gesondheidsprobleem

'n Mutasie in die LMNA-geen wat laminien produseer, 'n proteïen wat ondersteuning bied aan die sellulêre kern, gee aanleiding tot 'n toestand genaamd ‘progeria’. Dit is 'n siekte wat versnelde veroudering veroorsaak, en word gekenmerk deur sklerotiese vel, kaalheid, beenafwykings, groeiversteuring, ens. Byna alle genetiese afwykings word veroorsaak as gevolg van die teenwoordigheid van skadelike mutasies.

Reproduktiewe mislukking

'n Mutasie in die AZF (azoospermia faktor) of die SRY (geslag-bepalende streek Y) geen gee aanleiding tot 'n nie-funksionele geen-produk, wat lei tot onvrugbaarheid in die geval van mans, waardeur daardie spesifieke mannetjie inhibeer om sy gene na die volgende generasie.

In die geval van diere soos poue, wat maats lok deur die vertoon van hul helder stertvere, sal enige mutasie wat hierdie fenotipe nadelig beïnvloed tot gevolg hê dat die pou se versuim om 'n maat (peahen) te lok en voort te plant.

Voortydige Dood

Mutasies wat aanleiding gee tot toestande soos spina bifida, metaboliese genetiese afwykings en Marfan-sindroom verminder die kwaliteit en lengte van die geaffekteerde individu se lewensduur aansienlik, wat veroorsaak dat daardie persoon 'n voortydige dood sterf. Sommige mutasies wat in embrio-ontwikkelingsgene voorkom, lei ook tot die voortydige dood van die embrio, wat lei tot miskrame of stilgeboortes.


Hoe foutiewe gene tot kanker lei

Ons gene tel foute op wat gebeur wanneer selle verdeel. Hierdie foute (of foute) word mutasies genoem. Mutasies kan regdeur ons lewens plaasvind, tydens natuurlike prosesse in ons selle. Of hulle kan gebeur as gevolg van ander faktore soos:

  • tabakrook
  • hoë-energie (ioniserende) bestraling, soos x-strale
  • ultraviolet straling van die son
  • sekere stowwe in voedsel
  • chemikalieë in ons omgewing

Soms erf mense sekere foutiewe gene van hul ouers. Dit kan hulle 'n verhoogde risiko vir kanker gee.

Dit is gewoonlik vir selle om foute in hul gene te herstel. Wanneer die skade baie erg is, kan die sel eerder self vernietig. Of die immuunstelsel kan hulle as abnormaal herken en hulle doodmaak. Dit help om ons teen kanker te beskerm.

Soms veroorsaak mutasies in belangrike gene dat 'n sel nie meer instruksies verstaan ​​nie. Die sel kan buite beheer begin vermeerder. Dit herstel homself nie behoorlik nie, en dit sterf nie wanneer dit moet nie. Dit kan lei tot kanker.

Daar is 4 hooftipes gene betrokke by seldeling. Die meeste gewasse het foutiewe kopieë van meer as 1 van hierdie tipes. Jy kan meer oor die 4 tipes hieronder lees.


III. Mediese behandeling van pituïtêre gewasse

Enige mediese terapie vir 'n pituïtêre gewas behoort hormoonoorproduksie deur die gewas te verminder, en, ideaal gesproke, die grootte van die pituïtêre gewas te verminder sodat as daar 'n visuele abnormaliteit is, dit verbeter word. Vermindering in tumorgrootte behoort ook hoofpyn wat met die gewas verband hou, te verbeter of te verlig. Aangesien nie alle pituïtêre gewasse 'n oormatige hoeveelheid van 'n hormoon of hormone produseer nie, is die enigste maatstaf van suksesvolle mediese terapie vir 'n nie-hormoonproduserende tumor die effek op tumorgrootte en kliniese simptome (visuele probleme, hoofpyn).

A. Prolaktienproduserende tumor (Prolaktinoom):

1. Wat is die voordele en beperkings van mediese behandeling?

Mediese terapie is gewoonlik meer effektief as chirurgie vir hierdie tipe tumor, veral vir groot gewasse (makroadenome, > 10 mm). By pasiënte met groot gewasse lei chirurgie normale prolaktienvlakke in minder as 20% van pasiënte. Chirurgie is effektief in die verwydering van die grootste deel van die gewas, maar die prolaktienvlak bly verhoogde chirurgie lewer nie 'n “kuur” nie. In hierdie situasie, as die pasiënt 'n operasie gehad het en steeds 'n verhoogde prolaktien het, is mediese behandeling nodig. By pasiënte wat 'n klein gewas (< 10 mm) het, is die kanse op 'n “genesing” met chirurgie groter, in die orde van 80% tot 90%. Selfs met suksesvolle chirurgie is daar egter 'n risiko van herhaling van die gewas op 'n latere datum (maande, jare) ongeveer 13 tot 20% van pasiënte het 'n herhaling van verhoogde prolaktien binne 5 jaar na die operasie.

2. Hoe werk die medikasie?

Prolaktien word normaalweg geïnhibeer (onderdruk) deur die hipotalamus (brein) hormoon, dopamien. Hierdie hormoon, dopamien, beweeg gewoonlik langs die pituïtêre steel af (verbind die brein met die pituïtêre klier) om prolaktienproduksie te inhibeer. Dwelms bekend as dopamienagoniste tree soos dopamien op om prolaktienproduksie te inhibeer. Dopamienagoniste wat in die VSA beskikbaar is, sluit in kabergolien en bromokriptien. Pergolide (Permax) is onlangs van die mark verwyder as gevolg van hartprobleme by pasiënte met Parkinson’ se siekte – sien hieronder vir meer besonderhede. ’n Baie doeltreffende middel, Norprolac (quinagolide), is slegs in Europa en Kanada beskikbaar. Kabergolien is 'n langwerkende middel en kan een of twee keer per week geneem word. Bromokriptien word gewoonlik 3 keer per dag gegee, altyd saam met kos geneem.

Hierdie middels tree op die gewas op dieselfde manier – deur die hoeveelheid prolaktien wat deur die gewas gemaak word te inhibeer of te verminder en die gewas te laat krimp. Meer as 90% van pasiënte wat met een van hierdie medikasie behandel word, het 'n afname in prolaktien en 'n afname in tumorgrootte. Sommige pasiënte is nie in staat om hierdie medikasie te neem nie as gevolg van newe-effekte (naarheid, braking, nasale bedompigheid en hardlywigheid). Kabergolien veroorsaak minder newe-effekte as bromokriptien. Die risiko van kabergolien op hartkleppe by pasiënte met 'n prolaktinoom moet egter nog bepaal word (sien hieronder). Sommige studies dui daarop dat kabergolien meer effektief as bromokriptien kan wees om prolaktien en tumorgrootte in sommige pasiënte te verminder.

'n Minderheid pasiënte het nie 'n goeie reaksie op hierdie middels nie. Hoekom? Hierdie middels werk op dopamien “reseptore” wat op die oppervlak van die gewas is. 'n Reseptor kan as 'n sleutelgat gevisualiseer word, die middel is die sleutel – sodat die middel (“key”) effektief kan wees, die gewas moet 'n voldoende aantal reseptore hê (“keyholes”) en die middel moet aan die reseptor (sleutelgat) kan bind (heg). By pasiënte wat nie 'n goeie reaksie op medikasie het nie, is daar nie genoeg reseptore (sleutelgate) op die tumoroppervlak nie of die binding aan die reseptore (sleutelgate) is nie voldoende nie. In hierdie situasie kan alternatiewe behandelings soos chirurgie en/of bestralingsterapie nodig wees.

Is daar 'n manier om 'n tumor’s “reseptore” te meet?

Geen bloedtoetse kan dit bepaal nie. Navorsingstudies is uitgevoer en het hierdie beginsel gedemonstreer deur die aantal reseptore op gewasse wat deur chirurgie verwyder is, te meet. Die enigste manier om die effek van mediese behandeling te beoordeel, is 'n proef van 'n dopamien-agonis-middel (bromokriptien of kabergolien)

3. Hoekom verminder hierdie medikasie nie altyd prolaktien na normaal nie?

Alhoewel hierdie medikasie doeltreffend is om prolaktien te verlaag en tumorgrootte te verminder, kan die prolaktienvlak nie tot normaal daal nie (< 20). Hoekom?

Met 'n groot gewas en baie hoë prolaktienvlak ('n paar honderd, in die duisende), kan die medikasie prolaktien met 90% verlaag as die vlak voor behandeling 10 000 is, 'n 90% verlaging verlaag prolaktien tot 1 000, beslis nie normaal nie (normaal is gewoonlik < 20), maar 'n aansienlike vermindering. Die gewasgrootte word verminder, maar die gewas verdwyn nie. Die medikasie vernietig nie die gewas nie. 'n Verhoogde prolaktien kan aanvaarbaar wees as daar geen ander nadelige gevolge van die gewas is nie, soos hoofpyn of verlies van visie. Die mees algemene hormonale probleem as gevolg van 'n verhoogde prolaktien is hipogonadisme (verlies van hormoonproduksie deur die eierstokke of testes). Hipogonadisme in 'n pre-menopousale vrou lei tot verlies van menstruasieperiodes en moeilikheid om swanger te raak. Hipogonadisme by mans veroorsaak 'n lae bloedtestosteroonvlak, verlies aan seksuele belangstelling, impotensie (moeilikheid om 'n ereksie te verkry) en onvrugbaarheid. Hipogonadisme is behandelbaar met hormoonvervanging, testosteroon by mans, estrogeen en progesteroon by vroue. Herstel van vrugbaarheid kan addisionele behandelings vereis met inspuitings van die pituïtêre hormone, LH en FSH.

4. Doen hierdie medikasie “genees” die gewas? Kan ek die medikasie later stop?

Gewoonlik nie.Hierdie medikasie beheer die gewas en verklein die gewas, hulle vernietig nie die gewas nie. Die medikasie is slegs doeltreffend solank dit geneem word. As die medikasie gestaak word, sal die prolaktien gewoonlik toeneem en die gewas sal ook groter word. Dit is soortgelyk aan 'n persoon wat hoë bloeddruk het. Daar is geen “kuur” vir hoë bloeddruk – die bloeddruk word beheer enigste solank die medikasie geneem word. Dit is dieselfde situasie vir 'n pasiënt met 'n prolaktien-produserende gewas – die medikasie moet gereeld geneem word soos voorgeskryf, om beheer die probleem.

In die situasie van 'n baie klein gewas (< 10 mm), word die medikasie dikwels na 5 jaar se behandeling gestaak om te sien of die prolaktien normaal bly by ongeveer 1/3de van pasiënte. Die moontlike rede hiervoor is dat die klein gewas op een of ander manier self vernietig is (dit kom by 'n paar pasiënte voor). As die prolaktien normaal is nadat die medikasie gestaak is, moet die vlak elke paar maande gemonitor word om seker te maak dit bly normaal. Studies het getoon dat in ongeveer 16% van pasiënte wat 'n groot gewas gehad het (> 10 mm, makro-adenome) voortgegaan het om 'n normale prolaktien te hê wanneer die medikasie na 5 jaar van behandeling gestaak is. As die medikasie gestaak word, is gereelde mediese opvolg en meting van die bloedprolaktienvlak nodig om te bepaal of die herbegin van mediese behandeling nodig is.

5. Is een medikasie meer effektief as 'n ander?

Gewoonlik tree die verskillende middels nie op dieselfde manier op nie. 'n Paar studies het egter getoon dat kabergolien meer effektief as bromokriptien kan wees. Die reaksies op verskillende middels is gewoonlik soortgelyk in die vermindering van prolaktien en tumorgrootte. Meestal hou die voordele van een middel bo 'n ander verband met:
(a) newe-effekte,
(b) koste,
(c) gemak om die medikasie te neem.

Sommige pasiënte het newe-effekte met een middel en min of geen newe-effekte met 'n ander middel. Die enigste manier om dit te bepaal, is 'n proef van 'n ander medikasie. Die belangrikste ding om newe-effekte te vermy, is om die medikasie altyd saam met kos te neem. Dit sal newe-effekte soos naarheid, braking of lighoofdigheid verminder.

6. Wat as ek swanger wil raak?

Die enigste FDA-goedgekeurde medikasie vir swangerskap, bromokriptien, is aan etlike duisende vroue gegee wat swanger wou word. 'n Wêreldwye toesig het daar getoon dat daar geen verhoogde risiko (bo die normale risiko in die algemene bevolking) van geboortedefekte is nie (daar is altyd 'n risiko van geboortedefekte, ongeveer 15%, selfs vir 'n vrou wat geen medikasie neem nie). Kabergolien is nie deur die FDA goedgekeur vir swangerskapinligting oor 'n paar honderd vroue wat swanger geraak het terwyl hulle kabergolien gebruik het nie, het geen toename in risiko (bo die normale risiko) van geboortedefekte vir die baba getoon nie. Totdat daar meer ondervinding is met kabergolien by vroue wat swanger raak, is verstandig vir vroue wat probeer om swanger te raak om bromokriptien te neem.

7. Hoeveel keer per dag word hierdie medikasie geneem?

Die gerief van die neem van die medikasie is belangrik vir baie pasiënte wat besig is met werk en ander aktiwiteite. Bromokriptien word gewoonlik drie keer per dag saam met kos gegee om die risiko van newe-effekte soos naarheid, lighoofdigheid, lae bloeddruk te verminder. Sommige pasiënte kan twee keer per dag behandel word. Norprolac (nie beskikbaar in die VSA nie) word een keer in die nag geneem. Kabergolien is 'n langwerkende middel wat een of twee keer per week gegee word.

8. Is daar enige potensiële risiko's verbonde aan die neem van kabergolien of bromokriptien?

In Januarie 2007 was daar 2 gepubliseerde verslae van verhoogde risiko om verdikking van hartkleppe te ontwikkel by pasiënte met Parkinson’ se siekte wat met kabergolien of pergolied behandel is (pergolied is nie meer beskikbaar nie). Pasiënte met Parkinson’ se siekte wat met bromokriptien behandel is, het nie 'n verhoogde risiko gehad om verdikking van die hartkleppe te ontwikkel nie. Dit is belangrik om daarop te wys dat pasiënte met Parkinson’ se siekte behandel word met baie hoër dosisse kabergolien (ongeveer 'n 22 keer hoër dosis per week) as pasiënte met 'n prolaktinoom. Daar is geen huidige inligting oor risiko vir hartklepprobleme by pasiënte met 'n prolaktinoom wat met kabergolien behandel is (of voorheen met pergolied behandel is) wat baie kleiner dosisse neem nie. Aangesien die meeste pasiënte met 'n prolaktinoom langtermynbehandeling benodig, is daar kommer dat langtermynbehandeling met kabergolien probleme met hartklepverdikking kan veroorsaak. Om hierdie rede beveel ek 'n eggokardiogram studie aan om hartfunksie, klepgrootte en klepfunksie te bepaal. 'n Ekkokardiogram is 'n ultraklankstudie wat behels dat 'n sonde oor die bors (hart) gestuur word en foto's van hartspier en hartkleppe (geen naalde pynloos) geneem word nie.

Moet ek kabergolien stop en na bromokriptien verander?

Dit is 'n persoonlike besluit. Maar totdat meer bekend is oor die risiko om kabergolien vir baie jare te neem, is dit redelik om te oorweeg om bromokriptien in plaas van kabergolien te neem. Die “nadeel” van die neem van bromokriptien is dat dit gewoonlik drie keer per dag saam met kos geneem moet word in plaas van die meer gerieflike regime vir kabergolien – een of twee keer per week.

9. Wat is die koste van hierdie medikasie?

Neem asseblief kennis: die koste van kabergolien en bromokriptien wat hieronder getoon word, is vanaf Maart 2009. 'n Pasiënt moet sy/haar versekeringspolis hersien met betrekking tot die bedrag van dekking, die bybetaling en die gebruik van 'n posbestellingapteek wat goedkoper kan wees as 'n plaaslike apteek.

Bromokriptien, 2,5 mg drie keer per dag:
CVS: $205/maand $2,460/jaar
Kroger: $221/maand $2,647/jaar
UVa: $11/maand $129/jaar

Kabergolien, 0,5 mg twee keer per week:
CVS: $268/maand $3,216/jaar
Kroger: $327/maand $3,920/jaar
UVa: $135/maand $1,624/jaar

10. As my prolaktienvlak na normaal terugkeer, sal ek swanger kan raak?

Ja – as die enigste rede vir onvrugbaarheid die hoë prolaktienvlak is. Daar is baie oorsake van onvrugbaarheid, maar as hoë prolaktien die enigste rede is, lei die verlaging van prolaktien na normaal tot dieselfde kanse vir swangerskap as die algemene ouderdom-ooreenstemmende bevolking (vrugbaarheid neem af met toenemende ouderdom, veral na ouderdom 32).

11. Ek wil nie swanger raak nie, kan ek nou 'n geboortebeperkingspil neem?

Gewoonlik ja – as die prolaktien verminder word met medikasie (bromokriptien of kabergolien), dan kan 'n geboortebeperkingspil bygevoeg word. Dit is baie belangrik om “meganiese kontrasepsie” (kondoom en skuim diafragma IUD) te gebruik totdat die reaksie op medikasie (bromokriptien, kabergolien) geassesseer is. 'n Vrou kan swanger raak met een van hierdie medikasie selfs sonder om 'n menstruasieperiode te hê. As daar enige wens vir of risiko vir swangerskap is, is dit belangrik om foliensuur elke dag te neem (Pre Natal vitamiene bevat voldoende foliensuur) aangesien foliensuur die risiko van die geboortedefek, spina bifida (abnormale ontwikkeling van die baba’s) verminder rugmurg wat lei tot 'n gebrek aan vermoë om bene te beweeg, te loop).

12. Sal ek vir die res van my lewe bromokriptien of kabergolien moet neem?

Moontlik, nie. Soos hierbo genoem, het onlangse studies getoon dat by pasiënte wat 'n mikroadenoom (< 10 mm) gehad het wat vir 5 jaar met medikasie behandel is en nadat die medikasie gestaak is, ongeveer 1/3de voortgegaan het om 'n normale prolaktien te hê en geen tumorgroei . In pasiënte wat 'n groot gewas (makroadenoom, > 10 mm) behandel vir 5 jaar gehad het, het die prolaktien normaal gebly in 16% van pasiënte nadat medikasie gestaak is. Dit is redelik om medikasie na 5 jaar se behandeling te staak en die prolaktienvlak te volg – as prolaktien bo normaal toeneem of as daar tumorgroei op die MRI is, moet medikasie (bromokriptien of kabergolien) weer begin word.

B. Groeihormoon-produserende tumor (akromegalie)

1. Hoekom moet ek behandeling hê nadat ek 'n operasie gehad het om die gewas te verwyder en ek voel beter?

'n Ongelukkige feit is dat wanneer die meeste pasiënte met akromegalie gediagnoseer word (gewoonlik 'n vertraging van 7 tot 8 jaar na die begin van simptome), die pituïtêre gewas groot is en gebiede kan binnedring waar die chirurg nie kan ingaan nie (die are aan elke kant van die pituïtêre klier) of waar die gewas omliggende strukture binnegedring het (been onder die klier of bedekkings rondom die pituïtêre klier [genoem dura mater]). Die gerapporteerde chirurgiese remissiekoerse (normale groeihormoon, normale IGF-1) wissel van 57% tot ongeveer 75%, afhangende van die grootte van die gewas en kundigheid van die chirurg. Chirurgie is gewoonlik effektief om die grootste deel van die gewas te verwyder en hoofpyne te herleef en visuele probleme te verbeter, maar dit mag nie moontlik wees nie om die hele gewas te verwyder. Bykomende behandelings is nodig om groeihormoon- en IGF-1-vlakke na normaal te verlaag om die risiko van die komplikasies van voortgesette oormatige groeihormoonproduksie te verminder.

2. My gewas maak groeihormoon, wat is die IGF-1 toets en hoekom is dit belangrik?

Die gewas produseer groeihormoon, maar die werking en effek daarvan is afhanklik van die produksie van 'n ander hormoon, IGF-1 (insulienagtige groeifaktor-1) IGF-1 word hoofsaaklik in die lewer geproduseer in reaksie op die hoeveelheid groeihormoon wat gemaak word. deur die pituïtêre klier. Groeihormoon veroorsaak nie groei nie, die lewer moet reageer op groeihormoon om 'n voldoende hoeveelheid IGF-1 te produseer. IGF-1 is die effektor van groeihormoon aksie. Die bloed IGF-1 vlak is ook 'n baie betroubare aanwyser van algehele groeihormoon produksie. Aangesien bloedgroeihormoonvlakke elke paar minute oor 24 uur wissel, is 'n enkele groeihormoonvlak slegs 'n “snapshot” in tyd en weerspieël nie algehele groeihormoonproduksie nie. Die bloed IGF-1 vlak is die mees betroubare aanwyser van algehele groeihormoon produksie en is 'n betroubare maatstaf van aktiwiteit in 'n pasiënt met akromegalie. 'n Normale bloed IGF-1 vlak dui op remissie of, by pasiënte wat medikasie neem, beheer van akromegalie.

Wat is Somatomedin C?

Somatomedin C en IGF-1 is dieselfde hormoon, verskillende name. Groeihormoon werk op die liggaam deur die lewer en ander weefsels te veroorsaak om 'n hormoon bekend as “insulienagtige groeifaktor-1” (IGF-1) te produseer – dit is die IGF-1 (Somatomedin C) wat veroorsaak die slegte gevolge van te veel groeihormoon. Groeihormoon word vrygestel uit die pituïtêre klier in “bursts” of “spurts” – die vlakke wissel aansienlik van minuut tot minuut, so een meting weerspieël nie algehele groeihormoonproduksie nie. IGF-1 is meer konstant in die bloed en is 'n baie beter en meer akkurate aanduiding van algehele groeihormoon produksie. Die IGF-1-bloedtoets word gebruik om die doeltreffendheid van alle behandelings (chirurgie, bestraling, mediese behandeling) te bepaal. As 'n pasiënt met die groeihormoon-antagonis behandel word, sien hieronder vir beskrywing) pegvisomant (Somavert), is die enigste betroubare toets van effektiwiteit die IGF-1 (Somatomedin C) vlak. Meting van groeihormoon by 'n pasiënt wat pegvisomant (Somavert) ontvang, sal uiters hoë groeihormoonvlakke tot gevolg hê omdat pegvisomant 'n gemodifiseerde groeihormoonmolekule is en as groeihormoon in die bloedtoets gemeet word.

3. Wat is die rol van mediese behandeling vir 'n groeihormoonproduserende gewas?

Mediese behandeling word gewoonlik gegee as daar aanhoudende oorproduksie van groeihormoon na die operasie is. Alhoewel medikasie groeihormoon- en IGF-1-vlakke kan verlaag, veroorsaak dit nie altyd dat die gewas krimp nie. As gevolg hiervan is die gewone eerste behandeling chirurgiese verwydering van soveel as moontlik van die gewas. In die situasie van 'n groot gewas, veral as dit gegroei het tot 'n area wat nie toeganklik is vir die chirurg nie, kan die meerderheid van die gewas verwyder word, maar 'n klein gedeelte bly – en gaan voort om te veel groeihormoon te produseer. As gevolg van die langtermyn-komplikasies van oormatige groeihormoon (gewrigsprobleme, diabetes, hoë bloeddruk, gesigsveranderinge, sweet, risiko van kolonpoliepe en moontlike verhoogde risiko van kolonkanker, en voortydige hartsiektes en voortydige dood), is dit belangrik om IGF-1 na normaal te verminder. Bestralingsterapie aan die oorblywende gewas word gegee as die operasie nie heeltemal suksesvol is nie. Aangesien dit maande of jare kan neem voordat die bestralingsterapie effektief is, word mediese behandeling gebruik om oormatige groeihormoonproduksie te beheer terwyl daar gewag word vir die bestraling om effektief te word. Medikasie genees nie die probleem nie – hulle beheer die situasie. Die medikasie is slegs effektief solank dit geneem word soos voorgeskryf.

4. Watter medikasie is beskikbaar vir die behandeling van Akromegalie?

Tans gebruik dwelms sluit in:
Dopamien-agonistiese middels: bromokriptien, kabergolien
Somatostatien analoë: Sandostatin LAR, Somatuline (Lanreotide Autogel)
Groeihormoon reseptor antagonis, pegvisomant (Somavert).

5. Hoe doeltreffend is medikasie?

Die dopamien-agoniste-middels, bromokriptien en kabergolien, kan simptome verbeter (minder sweet, minder swelling van hande en voete), maar is nie baie effektief om groeihormoon- en IGF-1-vlakke na normaal te verlaag nie (< 10% van pasiënte bereik 'n normale IGF- 1 vlak). Kabergolien kan meer effektief wees as bromokriptien. Aangesien hierdie medikasie as pille geneem word, is dit redelik om dit vir 2-3 maande te probeer as die IGF-1 hoog bly, moet 'n ander middel (Sandostatin, Lanreotide, Somavert) gegee word.

Sandostatin LAR en Somatuline werk op die pituïtêre klier om groeihormoonproduksie te verminder (inhibeer) en, as gevolg daarvan, IGF-1-produksie. Sandostatin LAR word gegee as 'n inspuiting in die boud elke 28 dae dit word gewoonlik toegedien in 'n dokter’s kantoor. Somatulinel word een keer per maand as 'n selfinspuiting of deur iemand anders by die huis gegee.

Sandostatien LAR (oktreotied) en Somatuline verminder groeihormoon en IGF-1 vlakke in ongeveer 90% van pasiënte. Verlaging van IGF-1 na normaal vind plaas by ongeveer 45% tot 60% van pasiënte. Die rede hiervoor is dieselfde as die reaksie wat plaasvind met mediese behandeling van prolaktienproduserende gewasse – die aantal “reseptore” op die gewas waarop die medikasie kan optree. Kortwerkende oktreotied moet ten minste elke 8 uur deur 'n subkutane (onder die vel) inspuiting gegee word. 'n Baie klein naald (insulienspuit en naald) word gebruik en die ongemak is gewoonlik nie 'n probleem vir die meeste pasiënte nie. Sommige pasiënte het 'n beter reaksie wat die inspuiting elke 6 uur gee. Die langwerkende voorbereiding, Sandostatin LAR is meer gerieflik om te neem (een keer elke 28 dae), maar vereis 'n besoek aan die dokter’s kantoor vir die inspuiting. Somatuline word gewoonlik een keer per maand by die huis self toegedien of deur iemand anders toegedien.

Sommige pasiënte het 'n beter reaksie op die kombinasie van bromokriptien of kabergolien en oktreotied (Sandostatin, Somatuline), veral as die gewas te veel van twee hormone maak: groeihormoon en prolaktien. Ongeag watter regime gebruik word, genees hierdie medikasie nie die siekte nie, hulle beheer oormatige groeihormoonproduksie deur die gewas. Daarom is die medikasie(s) slegs effektief solank dit gereeld geneem word.

Pegvisomant (Somavert): Hierdie medikasie werk nie direk op die pituïtêre tumor nie – dit blokkeer die werking van groeihormoon by die lewer om die produksie van IGF-1 te verminder. Tot 97% van pasiënte wat met pegvisomant behandel word, het 'n afname in IGF-1 tot normaal. Aangesien die medikasie nie op die gewas optree nie, is daar 'n risiko van voortgesette groei van die gewas en beteken dat gereelde MRI-skanderings nodig is om uit te vind of daar groei van die pituïtêre gewas is. Hierdie medikasie word een keer per dag as 'n inspuiting onder die vel (selftoegedien) gegee.

6. Wat is die newe-effekte van hierdie medikasie?

Bromocriptine: naarheid, braking, duiseligheid, neusverstopping, hardlywigheid. Newe-effekte word tot die minimum beperk deur die medikasie altyd saam met kos te neem.

Kabergolien: af en toe naarheid, braking, duiseligheid minder newe-effekte as bromokriptien.

Sandostatin LAR, Somatuline: wanneer behandeling begin word: los stoelgange, ligkleurige stoelgange, af en toe diarree en abdominale krampe. Hierdie newe-effek verminder gewoonlik of verdwyn binne 1 tot 2 weke. Die langtermyn newe-effek is die risiko om galstene te ontwikkel – ongeveer 18% van mense ontwikkel galstene of galblaasslyk. Die galstene mag nie 'n probleem veroorsaak nie, maar daar is altyd 'n risiko om probleme te ontwikkel.

Wanneer behandeling met Sandostatin LAR begin word, is die aanbeveling om eers die kortwerkende preparaat (oktreotied) as 'n inspuiting 3 keer per dag vir 'n week te neem indien newe-effekte te lastig is. As daar lastige newe-effekte is, is die langwerkende preparaat, Sandostatin LAR, moontlik nie geskik nie. In sommige sentrums (en by U Va) word die pasiënt 'n enkele inspuiting van die kortwerkende Sandostatin gegee om seker te maak dat daar nie newe-effekte is nie en dan word die pasiënt later in die dag 'n inspuiting van langwerkende Sandostatin LAR gegee.

Pegvisomant (Somavert): Ontwikkeling van abnormale lewertoetse het plaasgevind by 2 van ongeveer 150 pasiënte wat met hierdie middel behandel is. Die toetse het na normaal teruggekeer toe die medikasie gestaak is. Die rede vir hierdie newe-effek is nie bekend nie. Dit word aanbeveel dat lewertoetse gemeet word voor die aanvang van behandeling en elke maand vir die eerste 6 maande van pegvisomant behandeling en met gereelde tussenposes daarna (ek stel voor elke 6 maande). Vergroting van die oorblywende tumor het by 'n paar pasiënte plaasgevind, dit beteken dat gereelde MRI-studies nodig is om dit op te spoor. Vorige bestralingsbehandeling van die gewas blyk die risiko van tumorgroei te verminder, maar gereelde MRI-skanderings is steeds nodig om seker te maak dat daar geen groei is nie.

7. Kan mediese behandeling in plaas van chirurgie vir Akromegalie gebruik word?

Af en toe. Die meeste pasiënte het 'n makroadenoom (tumor > 1 cm) ten tyde van diagnose. In hierdie situasie is chirurgie om soveel as moontlik van die gewas te verwyder, gewoonlik die eerste behandeling. Dit is veral belangrik as die gewas naby die oogsenuwees is (optiese chiasma) of as die gewas op die optiese chiasma druk wat verlies aan visie veroorsaak. Indien die pasiënt nie chirurgie kan ondergaan nie, word mediese behandeling, verkieslik met 'n somatostatienmiddel (Sandostatin LAR, Somatuline) gebruik omdat hierdie medikasie direk op die gewas inwerk en tumorgroei kan voorkom. Weereens, dit is nie 'n genesing nie mediese behandeling met 'n somatostatien dwelm beheer die probleem, met optimale beheer (normale bloed IGF-1 vlak) in ongeveer 40 tot 60% van pasiënte.

8. Verminder mediese behandeling die gewas?

Octreotide, Sandostatin LAR en Somatuline: Ongeveer een derde van pasiënte het 'n vermindering in tumorgrootte. Die hoeveelheid tumorkrimping is gewoonlik beskeie, ongeveer 20% tot 30% krimping. By pasiënte met 'n groot gewas word chirurgie aanbeveel as die eerste behandeling om soveel as moontlik met mediese behandeling daarna te verwyder indien daar voortgesette oormatige groeihormoonproduksie is.

Pegvisomant (Somavert): Veroorsaak nie tumorkrimping nie.Hierdie medikasie tree nie direk op die gewas nie – dit tree op om die werking van groeihormoon op die lewer te blokkeer en verminder IGF-1-produksie en veroorsaak nie vermindering in tumorgrootte nie.

9. Wat is die koste van mediese behandelings?

Neem asseblief kennis: die koste van die middels is vanaf Maart 2009. 'n Pasiënt moet sy/haar versekeringspolis hersien ten opsigte van die bedrag van dekking, die bybetaling en die gebruik van 'n posbestellingapteek wat goedkoper kan wees as 'n plaaslike apteek .

Bromokriptien, 2,5 mg drie keer per dag:
CVS: $205/maand $2,460/jaar
Kroger: $221/maand $2,647/jaar
UVa: $11/maand $129/jaar

Kabergolien, 0,5 mg twee keer per week:
CVS: $268/maand $3,216/jaar
Kroger: $327/maand $3,920/jaar
UVa: $135/maand $1,624/jaar

Sandostatin LAR: Hierdie medikasie word toegedien in 'n dokter’s kantoor as 'n een keer/maand inspuiting daar kan 'n heffing vir die inspuiting wees. Medicare pasiënte: dit word gedek deur Medicare aangesien dit in die dokter’ se kantoor toegedien word. Die vervaardiger, Novartis, het ook 'n tuisadministrasieprogram waarin 'n verpleegster na die huis kom om die inspuiting toe te dien (dit geld nie vir Medicare-pasiënte nie).

Bron: Novartis Pharmaceuticals:
10 mg/maand: $ 1,555/maand $ 18,660/jaar
20 mg/maand: $ 2,067/maand $ 24,804/jaar
30 mg/maand: $ 3,069/maand $ 36,828/jaar

Somatuline: Mag een keer per maand as 'n diep onderhuids (onder die vel) deur 'n maat of deur die pasiënt toegedien word.

Bron: Tercica/Ipsen Pharmaceuticals:
60 mg/maand: $ 2,178/maand $ 26,136/jaar
90 mg/maand: $ 2,874/maand $ 34,488/jaar
120 mg/maand: $ 4,362/maand $ 52,344/jaar

Pegvisomant (Somavert) selfinspuiting, onder die vel, een keer per dag: Neem asseblief kennis: hierdie medikasie word deur die Pfizer Bridge-program uitgereik, die pryse wat gekwoteer word, is die werklike groothandelkoste wat deur Pfizer verskaf word. Hierdie koste kan gedek word deur die pasiënt’s apteek voordeel of onder groot mediese dekking, afhangende van die tipe versekeringspolis.

Bron: Pfizer :
10 mg/dag: $ 2,363/maand $ 28,350/jaar
15 mg/dag: $ 3,544/maand $ 42,527/jaar
20 mg/dag: $4,725/maand $56,700/jaar
10. Aangesien oktreotied, Sandostatin LAR, Somatuline en pegvisomant (Somavert) so duur is, is daar enige finansiële hulp beskikbaar?

Ja, moontlik.
Sandostatin LAR: Novartis het 'n hulpprogram vir pasiënte wat kwalifiseer. Die Novartis-pasiëntbystandtelefoonnommer is: 1-877-LAR-HELP (1-877-527-4357). As die pasiënt Medicare – het, word hierdie koste deur Medicare gedek aangesien die Sandostatin LAR-inspuiting by 'n dokter’ se kantoor toegedien moet word.

Somatuline: Bystandsprogram: Patient Services, Inc., telefoonnommer: 1-800-366-7741 of 1-804-744-3813.

Pegvisomant (Somavert): Die Pfizer Bridge-program werk saam met PSI, en onafhanklike maatskappy, om bystand te verleen aan pasiënte wat om finansiële redes kwalifiseer. Die telefoonnommer van die Pfizer Bridge-program is 1-800-645-1280, die PSI-telefoonnommer is 1-800-366-7741.
11. Ek het 'n operasie gehad, hoekom het ek nog 'n probleem en moet ek bestralingsbehandeling ondergaan en medikasie neem?

Sommige pasiënte word nie met chirurgie genees nie. Die rede hiervoor is meestal as gevolg van die grootte van die gewas: hoe groter die gewas, hoe minder waarskynlik kan dit heeltemal verwyder word. Daarbenewens kan die gewas versprei het na nabygeleë strukture soos been, die sinus holte (ligging van karotisslagaar en die senuwees wat oogbewegings beheer) en die membraan wat die klier omring (dura mater). In hierdie situasie verwyder die neurochirurg alles wat veilig verwyder kan word, maar as die gewas omringende strukture soos been of die sinus holte of die membraan wat die pituïtêre dek, binnegedring het, kan oormatige groeihormoonproduksie voortduur. Chirurgie is gewoonlik die eerste stap om soveel as moontlik van die gewas te verwyder, aangesien die mediese behandelings nie altyd die gewas laat krimp nie en, indien teenwoordig, die druk op die optiese senuwee verlig of visieprobleme verbeter.

C. ACTH-produserende tumor (Cushing’s-siekte):

1. Is daar enige mediese behandelings vir ACTH-produserende gewasse?

Ja en nee. Daar is medikasie wat kortisolproduksie deur die byniere kan verminder, maar medikasie het geen effek op die pituïtêre oorproduksie van die hormoon ACTH (die pituïtêre hormoon wat die byniere stimuleer om te veel kortisol te maak nie). Dus, medikasie word gebruik om bynier kortisol oorproduksie te beheer, maar behandel nie die bron van die probleem – die pituïtêre klier. Ketokonasool is 'n medikasie wat die produksie van kortisol byniere verminder. Hierdie medikasie word meestal gebruik in pasiënte wat aanhoudende Cushing’s het na chirurgie en/of bestraling, terwyl hulle wag vir die bestraling om effektief te word. As 'n middel om kortisol te verlaag voorgeskryf word, is noukeurige monitering nodig om te bepaal of die dosis doeltreffend is (meet 24 uur urine kortisolvlak), om seker te maak dit verminder nie kortisol tot onder normaal nie (meet oggendbloedkortisolvlak) en om seker daar is geen slegte effek op die lewer nie. Nog 'n medikasie wat kortisolproduksie deur die byniere verminder, is mitotaan (Lysodren). Mitotane word gebruik om pasiënte met kanker van die byniere te behandel, maar is ook effektief in die vermindering van kortisolproduksie by pasiënte met pituïtêre Cushing’s.

Daar is 'n paar eksperimente in muise wat daarop dui dat die diabetesmedikasie, rosiglitazoon, die grootte van ingeplante ACTH-produserende gewasse kan verminder en kortisolproduksie kan verminder. Hierdie behandeling word nou ondersoek in pasiënte met Cushing’s siekte, maar vroeë resultate het nog nie getoon dat dit 'n doeltreffende behandeling in die meeste pasiënte. Dit is 'n potensieel opwindende gebied van navorsing, maar dit is tans 'n navorsingsprojek.

SOM 230: SOM 230 is 'n eksperimentele dwelm dit is 'n somatostatin analoog wat 'n paar voordeel in die behandeling van Cushing’s siekte kan hê. Hierdie middel is slegs beskikbaar by sentrums wat aan kliniese proewe deelneem.

2. Wat is die newe-effekte van ketokonasool?

Ketokonasool: die mees algemene newe-effek is naarheid en abnormaliteite in lewerfunksie. Voordat hierdie medikasie geneem word, moet 'n bloedtoets gemeet word om seker te maak daar is geen lewerafwykings nie. Dit is 'n goeie idee om gereelde lewertoetse te hê wanneer ketokonasool geneem word. Indien moegheid of geelsug voorkom, moet lewertoetse gemeet word en as die lewertoetse abnormaal is, het die medikasie dadelik gestaak. As lewertoetse abnormaal word, keer dit gewoonlik terug na normaal nadat die ketokonasool gestaak is. Ander newe-effekte sluit in braking, buikpyn en jeuk.

3. Wat is die newe-effekte van mitotaan (Lysodren)?

Mitotane (Lysodren): verminderde eetlus, naarheid, braking – tot 80% van pasiënte (wat gewoonlik hoë dosisse ontvang) depressie, slaperigheid, duiseligheid – dit kom voor by tot 40% van pasiënte (wat gewoonlik hoë dosisse ontvang).

4. Ek het pituïtêre chirurgie gehad vir Cushing’s, hoekom moet ek steroïed (kortisol) vervanging (hidrokortisoon (Cortef), prednisoon of deksametasoon) neem?

Dit is die beste uitkoms na pituïtêre chirurgie. Dit beteken dat die gewas suksesvol verwyder is en dat die oorblywende normale ACTH-produserende selle in die pituïtêre klier steeds onderdruk word (relatief “slaap”). Dit kan 'n paar maande neem vir die normale ACTH-produserende selle om hul funksie te herwin om die byniere te stimuleer om 'n normale hoeveelheid kortisol (hormoon nodig vir die lewe) te produseer. Intussen is steroïedvervanging nodig om teen adrenale ontoereikendheid te beskerm. Op 'n latere datum word die behoefte vir voortgesette steroïedvervanging bepaal deur bloedtoetse van die steroïedmedikasie af.

Indien 'n persoon steroïedvervanging (hidrokortisoon, prednisoon, deksametasoon) moet neem, moet hy/sy 'n Medic Alert-armband of -halssnoer dra, wat die behoefte aan steroïedbehandeling identifiseer.

5. Ek is genees van my Cushing’s – hoekom voel ek nie normaal nie, 6 maande na my operasie?

Dit is 'n algemene vraag en 'n baie algemene probleem. Cushing’s raak elke stelsel van die liggaam dit veroorsaak probleme geleidelik, veral die effek daarvan op spiere en liggaamsvet. Met Cushing’s, spiere word dun en swak. Dit neem 'n lang tyd vir die liggaam om homself te “herstel”, gewoonlik 9 tot 12 maande. Dit is redelik algemeen dat pasiënte etlike maande ná suksesvolle operasie steeds swak voel en seer spiere en gewrigspyn het. Pasiënte kan ook droë vel en jeuk sien – dit is deel van herstel. Gereelde gebruik van velbevogtigers word aanbeveel. Meer positief, dit lyk asof die probleme met depressie, konsentrasie en geheue redelik kort ná suksesvolle behandeling verbeter volgens vraelyste wat voltooi is deur ons pasiënte wat suksesvolle pituïtêre chirurgie gehad het. Gewoonlik het die meeste pasiënte verbetering in bui en depressie binne 3 tot 6 maande na suksesvolle behandeling. Hulle is egter steeds gefrustreerd dat hulle nie “terug na normaal” is nie. Ongelukkig verdwyn die oortollige gewig nie “magies” nie – dit neem tyd en 'n gewigsvermindering dieet om terug te keer na normale liggaamsgewig. Die belangrike woord hier is: geduld. Met dieet, is dit moontlik om die gewig wat opgedoen is met Cushing’s te verloor. Pasiënte wat hoë bloeddruk en/of diabetes het: met suksesvolle behandeling benodig sommige pasiënte nie meer medikasie vir hoë bloeddruk en/of diabetes nie. By ander pasiënte kan die hoeveelheid medikasie om hierdie toestande te behandel verminder word.

D. Nie-funksionele pituïtêre tumor:

1. Is daar enige mediese behandeling vir hierdie tipe gewas?

Oor die algemeen, nee. Daar is geen spesifieke mediese behandelings vir hierdie tipe gewas nie. Die beste behandeling is pituïtêre chirurgie om die gewas te verwyder. Bromokriptien is gebruik by 'n paar pasiënte wat nie 'n operasie kon ondergaan nie. A klein minderheid van pasiënte het 'n mate van verbetering in visie gehad as gevolg van 'n effense vermindering in tumorgrootte en verligting van druk op die optiese chiasma (oogsenuwees bo die pituïtêre klier). Hierdie medisyne veroorsaak egter nie dramatiese gewaskrimping nie – die beste behandeling is om soveel as moontlik van die gewas met chirurgie te verwyder.

As die operasie vir 'n kort tydjie uitgestel moet word, kan deksametasoon gegee word om swelling te verminder en hopelik die druk op die optiese chiasma te verlig (dit is nie effektief in almal nie). Deksametasoon is egter nie 'n doeltreffende langtermynbehandeling vir hierdie gewas nie, dit word as 'n tydelike maatreël gebruik om druk op die optiese (oog) senuwee te probeer verminder by 'n pasiënt wat visie verloor het en wat nie dadelik geopereer kan word nie. Die belangrikste en doeltreffendste behandeling is om die gewas chirurgies te verwyder.

2. Moet ek medikasie soos bromokriptien probeer voor die operasie?

Nie as daar verlies aan visie is nie. Tensy daar 'n rede is waarom chirurgie nie uitgevoer kan word nie, is 'n proef van bromokriptien redelik, maar die waarskynlikheid van krimping van die gewas is uiters laag, die beste behandeling is vinnige verwydering van soveel as moontlik van die gewas.

3. Sal ek addisionele behandeling nodig hê na die operasie?

Bykomende behandeling soos pituïtêre bestraling kan nodig wees om die oorblywende tumor te behandel en om hergroei te voorkom. Aangesien hierdie gewasse egter stadig groei, is bestralingsbehandeling wel nie gereeld aanbeveel solank daar geen tumorgroei oor tyd is nie. Dit is belangrik om 'n MRI-skandering ten minste een keer per jaar te hê om enige tumorhergroei op te spoor. Aangesien daar geen bloedtoets is om oormatige hormoonproduksie aan te dui nie, is die MRI-skandering die enigste manier om te bepaal of daar hergroei van die gewas is.

E. Kraniofaringioom:

1. Is 'n kraniofaringioom 'n pituïtêre gewas?

Tegnies, nee. 'n Kraniofaringioom ontstaan ​​as gevolg van abnormale ontwikkeling van die pituïtêre klier tydens fetale (in die baarmoeder) ontwikkeling. Dit kan binne die pituïtêre klier of bokant die pituïtêre klier geleë wees. Dit is 'n gewas waarmee 'n mens gebore word en enige tyd kan vergroot, selfs by mense ouer as 60 jaar. Dit is nie 'n kanker nie. 'n Kraniofaringioom kan in die kinderjare of op enige ouderdom in volwassenheid ontdek word. Hierdie tipe gewas produseer nie hormone nie, maar meng gereeld in met normale pituïtêre klierfunksie en kan diabetes insipidus veroorsaak ('n versteuring van waterbalans met gereelde urinering en oormatige dors, dit is nie suikerdiabetes nie).

2. Is daar mediese behandeling vir 'n kraniofaringioom?

Nee, daar is geen medisyne om hierdie tipe gewas te behandel nie. Die meeste pasiënte benodig hormoonvervanging(e) as gevolg van skade aan die normale pituïtêre klier deur die gewas. Chirurgie is die eerste keuse omdat bestralingsbehandeling nie 'n onmiddellike afname in tumorgrootte veroorsaak nie. 'n Kraniofaringioom kan groot wees en breinweefsel binnedring en daarom is dit nodig om soveel as moontlik te verwyder. Sommige pasiënte benodig ook bestralingsbehandeling as daar oorblywende gewas is nadat die operasie bestralingsbehandeling gebruik word om groei van enige oorblywende gewas te voorkom.

IV. Vervangingsterapie vir hipopituitarisme

1. Wat is hipopituitarisme?

Hipopituitarisme beteken dat een of meer van die pituïtêre hormone nie normaal geproduseer word nie en hormoonvervanging is nodig.

2. Hoekom gebeur hipopituitarisme?

'n Pituïtêre gewas, kraniofaringioom of Rathke’ se gesplete sist kan die verlies van normale pituïtêre funksie veroorsaak, gewoonlik as gevolg van druk (kompressie) deur die gewas op die normale pituïtêre klier. Ander oorsake van verlies van normale pituïtêre funksie, vernietiging van die normale klier, sluit in bloeding in 'n gewas wat die normale klier vernietig (genoem pituïtêre apopleksie), chirurgie en bestralingsterapie. Ongeag die oorsaak, is hormoonvervanging(s) nodig.

3. Is hipopituitarisme verlies van alle normale pituïtêre funksie?

Nee. Sommige pasiënte het net 1 hormoontekort, ander het 2 of 3, en ander het algehele verlies aan pituïtêre funksie.

4. Wat is die pituïtêre hormone en wat doen dit?

Pituïtêre hormoon Teiken Orgaan Reguleer
ACTH Bynierkliere Adrenale kortisolproduksie
TSH Skildklier Skildklierhormoonproduksie
LH, FSH Eierstokke, testes Voortplanting, seksuele funksie
GH (groeihormoon) Hele liggaam, bene Groei, liggaamsamestelling
Prolaktien Bors Melkproduksie vir verpleging
ADH (vasopressien) Nier Water, soutbalans

ACTH-tekort: hierdie hormoon stimuleer die byniere om kortisol te produseer. Kortisol is nodig vir die lewe. Gebrek aan voldoende kortisol veroorsaak moegheid, gewigsverlies, naarheid, braking, lae bloeddruk en kan skok en dood tot gevolg hê, tensy dit behandel word.

TSH-tekort: hierdie hormoon stimuleer die tiroïedklier om tiroïedhormoon te produseer. Lae tiroïedhormoon veroorsaak moegheid (verlies aan energie), gewigstoename, hardlywigheid, koue gevoel en geheueprobleme. Skildklierhormoon reguleer liggaamsmetabolisme en is nodig vir die lewe.

LH- en FSH-tekort: hierdie hormone beheer die voortplantingstelsel en seksuele funksie. Tekort aan hierdie hormone veroorsaak verlies van menstruasieperiodes en onvrugbaarheid by vroue en veroorsaak verlies aan seksuele funksie, 'n lae bloedtestosteroonvlak en onvrugbaarheid by mans.

Groeihormoontekort: dit is die mees algemene pituïtêre hormoontekort en kan voorkom by tot ongeveer 85% van pasiënte wat 'n pituïtêre gewas het. Verlies aan groeihormoon by kinders veroorsaak 'n gebrek aan normale groei (groeivertraging, kort statuur). By volwassenes is simptome van verminderde energie en vitaliteit algemeen. Veranderinge in liggaamsamestelling kan ook voorkom – meer vet word opgehoop (veral in die buik) en 'n afname in spiermassa vind plaas. Daar is ook 'n verlies aan beendigtheid en 'n verhoogde risiko van beenfrakture.

Prolaktientekort: onvermoë om te verpleeg na swangerskap. Daar is geen bekende nadelige gevolge by mans nie.

Anitdiuretiese horomoon (ADH (ook genoem vasopressien) tekort: hierdie hormoon word geproduseer deur die posterior of agterste deel van die pituïtêre en is verantwoordelik vir water en natrium (sout) balans. Tekort aan hierdie hormoon veroorsaak oormatige en gereelde urinering en oormatige dors. die pasiënt drink nie 'n voldoende hoeveelheid water, die bloed natrium kan abnormaal verhoog en veroorsaak dehidrasie. Baie pasiënte kan genoeg water drink om 'n normale bloed natrium vlak te handhaaf, maar dit is uiters ongerieflik vir die pasiënt – moet groot drink hoeveelhede water (dag en nag) en urineer elke uur of wat om op te maak vir die groot urineverliese van die niere.

5. Kan al hierdie hormone vervang word?

6. Wat behels hormoonvervanging? Wat moet ek doen?

Wat moet jy doen? Om 'n voordelige effek te hê, moet die medikasie(s) geneem word soos voorgeskryf indien nie, sal daar geen voordeel wees nie en daar kan skadelike mediese gevolge wees.

Medikasie: Hormoonvervanging word toegedien met pille, inspuitings, velkolle, 'n velgel en 'n neussproei, afhangende van die tipe hormoon.

Adrenale ontoereikendheid: hidrokortisoon (of prednisoon of deksametasoon)

Skildklierhormoon vir 'n onderaktiewe skildklier

Geslagshormone: Estrogeen (vroulike hormoon), progesteroon (vroulike hormoon)
Testosteroonpille vir mans kan lewerskade veroorsaak en moet nie gebruik word nie.

Vasopressien (vir diabetes insipidus): dDAVP generiese desmopressien.

Testosteroon (manlike hormoon).

Vrugbaarheidsmiddels: hormone wat die eierstokke en testes stimuleer.

Velkolle: estrogeen (vroulike hormoon) en testosteroon (manlike hormoon)

Vel Gel: testosteroon (manlike hormoon) & # 8211 Androgel, Testim

Neussproei: dDAVP vir diabetes insipidus

Buccale (mond) korrel: Testosteroon (Striant) geplaas onder die lip, gebruik 2 of 3 keer per dag

Die belangrikste ding van enige hormoonvervanging is dat die medikasie(s) geneem moet word soos voorgeskryf en die voordelige effekte en enige newe-effekte moet gereeld deur 'n Endokrinoloog gemonitor word. As die medikasie nie geneem word soos aangedui nie, kan ernstige mediese probleme voorkom. Die belangrikste beginsel is diteen dosis pas nie by elke pasiënt nie. Enige hormoonvervanging mag aanpassing van die dosis vereis op grond van bloedtoetse, assessering van hoe die pasiënt voel en enige newe-effekte. Wanneer met enige hormoonvervanging begin word, is die behoefte aan dosisaanpassing (toename of afname) redelik algemeen om die doelwit van die beste dosis vir elke pasiënt te bereik. Hormoonvervanging is soos 'n “pasgemaakte pak” – aanpassings in die dosis is nodig om die beste dosis en regime vir die individuele pasiënt te bereik.

As hormoonvervanging steroïed (kortisol) vervanging (hidrokortisoon, prednisoon, deksametasoon) vereis – hierdie medikasie moet verhoog word as 'n ander siekte voorkom, soos griep, nier infeksie, longontsteking. Die hidrokortisoon (of prednisoon of deksametasoon) dosis moet verdubbel word vir die duur van die siekte – dit boots die liggaam’s na normaal reaksie op siekte.Pasiënte wat steroïedvervanging benodig, moet ook 'n armband of halssnoer dra (“Medic Alert”), wat die behoefte aan steroïedbehandeling identifiseer (die dokters in 'n noodkamer moet dit weet in die geval van 'n ongeluk of siekte sodat voldoende steroïedbehandeling kan onmiddellik gegee word).

7. Hoe lank moet ek hormoonvervanging neem?

As die pituïtêre klier nie normale funksie herstel nie, is hormoonvervanging gewoonlik lewenslank. Afhangende van die tipe tumor, die behandeling en die effekte van behandeling, het sommige pasiënte terugkeer van normale pituïtêre funksie en kan vervangingshormoon(e) gestop word. Dit moet slegs gedoen word met die toepaslike bloedtoetse om seker te maak die pituïtêre klier het normale funksie hervat. Moenie die medikasie op jou eie stop sonder toesig van jou endokrinoloog nie.

8. Hoekom moet 'n vrou estrogeen (vroulike hormoon) behandeling neem?

Estrogeen verlig simptome van menopouse (warm gloede). Onlangse resultate van die Women’s Health Initiative-studie het egter 'n klein maar verhoogde risiko getoon om borskanker en hartsiektes te ontwikkel by postmenopousale vroue wat estrogeen- en progesteroonvervanging vir 10 jaar of meer geneem het.

Dit is nie bekend dat die vervanging van estrogeen en progesteroon by premenopousale vroue die risiko verhoog om borskanker of ander probleme te ontwikkel nie. As 'n premenopousale vrou besluit om estrogeen- en progesteroonvervanging te neem, moet die medikasie op die gewone tyd van menopouse (ongeveer 50 jaar oud) gestaak word. Estrogeen beskerm die bene om die risiko van die ontwikkeling van osteoporose (verdunning van die bene) te verminder en moet saam met kalsium en vitamien D geneem word vir die beste effek op beengesondheid. Daar is ook baie effektiewe medikasie om osteoporose by postmenopousale vroue te behandel. Estrogeenbehandeling word nie gegee aan 'n vrou wat borskanker gehad het of wat 'n sterk familiegeskiedenis van borskanker het nie. In elke vrou is gereelde mammogramme, bekkenondersoeke en papsmere nodig. Tans word estrogeenvervanging gegee om menopousale simptome te beheer by vroue van postmenopousale ouderdom (gewoonlik ongeveer 50 jaar oud) vir die kort termyn ('n jaar of twee, gewoonlik nie meer as 5 jaar).

9. Hoekom moet 'n man testosteroon (manlike hormoon) behandeling neem?

Testosteroon is nie net nodig vir seksuele funksie nie, dit is belangrik om die bene teen osteoporose te beskerm (verlies aan beenmassa en verhoogde risiko vir beenfrakture), om normale spiermassa en sterkte en normale bloedproduksie deur die beenmurg te bewaar (voorkom bloedarmoede) . Die gevolge van langtermyn-testosteroontekorte sluit in 'n hoër risiko van beenfraktuur, verlies aan spiermassa en spierkrag en lae rooibloedseltelling (anemie) sowel as verlies aan belangstelling in seks en verlies aan seksuele funksie (ED: erektiele disfunksie) ). Elke man wat testosteroonvervanging ontvang, moet ten minste een keer per jaar 'n prostaat-ondersoek en 'n bloed-PSA-toets (siftingstoets vir prostaatkanker) hê. Testosteroon nie oorsaak prostaatkanker, maar as 'n man ongediagnoseerde prostaatkanker het, kan testosteroonbehandeling groei van die kanker bevorder, wat die noodsaaklikheid van gereelde prostaatondersoeke en die bloed PSA-toets beklemtoon.

10. Is vrugbaarheid moontlik by 'n pasiënt met verlies aan pituïtêre funksie?

Ja, maar dit verg moeite en tyd.

Vroue: As die pituïtêre hormone (LH en FSH) wat die eierstokke reguleer nie voldoende deur die pituïtêre klier geproduseer word nie, is dit onwaarskynlik dat 'n vrou swanger sal word sonder bykomende mediese behandeling. Dit is moontlik om die eierstokke te stimuleer met LH- en FSH-inspuitings, dit kan 'n paar maande se inspuitings neem voordat ovulasie plaasvind en swangerskap bereik word. Alhoewel dit meer “werk” verg (en koste, baie versekeringsmaatskappye betaal nie vir vrugbaarheidsbehandelings nie), is swangerskap baie moontlik in 'n vrou wat 'n pituïtêre tekort het aan die hormone wat ovariale funksie beheer.

Mans: Mans wat nie testosteroon produseer nie en wat 'n lae spermtelling het, kan met pituïtêre hormone (LH en FSH) behandel word om die testes te stimuleer om testosteroon en sperm te produseer. Spermproduksie neem 'n lang tyd – die normale sperm siklus is ongeveer 72 dae – ten einde testosteroon en sperm produksie te verhoog, kan dit 'n jaar van meer behandeling vereis om 'n voldoende spermtelling te bereik om swangerskap te bereik.

11. Moet 'n man sy sperm laat vries? Indien wel, wanneer?

As 'n man in toekomstige vrugbaarheid belangstel, is dit 'n goeie idee om 'n semenontleding te doen om die spermtelling en kwaliteit van die sperm (motiliteit [normale beweging] en persentasie normale vorms) te bepaal. As die semenontleding normaal of byna normaal is, is dit 'n baie goeie idee om (“bank”) sperm vir toekomstige gebruik te vries. Spermbanke is gewoonlik in stede beskikbaar. Die tydsberekening van 'n semenanalise en banksperm is belangrik: ideaal gesproke voor chirurgie of pituïtêre bestraling. Dit kan egter kort ná 'n operasie of pituïtêre bestraling gedoen word. Sodra 'n stewige diagnose van hipogonadisme (verlies aan testikulêre funksie) gemaak is en as die spermtelling baie laag is, is vrugbaarheidsmiddels waarskynlik die beste opsie om vrugbaarheid te bereik.

12. Is groeihormoon belangrik by volwassenes?

Ja. Groeihormoon (GH) doen meer as om groei by kinders te stimuleer. By volwassenes beïnvloed groeihormoon alle aspekte van metabolisme (liggaamsenergie) en beïnvloed dit liggaamsamestelling (vetmassa, spiermassa, beendigtheid). Volwassenes wat 'n groeihormoontekort het, kan 'n verhoogde hoeveelheid liggaamsvet en verminderde hoeveelheid spiermassa hê. Beendigtheid by volwassenes met 'n tekort aan groeihormoon kan laer wees as normale volwassenes, daar is ook 'n verhoogde risiko van beenfraktuur by volwassenes met 'n groeihormoontekort. Daarbenewens ervaar sommige pasiënte met groeihormoontekort simptome van moegheid, verlies aan energie en sosiale isolasie. Groeihormoonvervanging is relatief nuut, dit word vir ongeveer 25 jaar in Europa gebruik en is in 1996 in die VSA goedgekeur. Studies van GH-vervanging toon dat spiermassa toeneem, vetmassa afneem, en na 18 maande verhoog beenmassa gewig nie. verander (dit is nie 'n gewigsverlieshormoon). Groeihormoon het 'n voorkeurvermindering in vet in die buik veroorsaak (viscerale vet) dit is belangrik omdat verhoogde viscerale vet geassosieer word met 'n hoër risiko om hartsiektes te ontwikkel. Sommige pasiënte het verbetering in oefenvermoë en spierkrag. Vraelyste om groeihormoon se effekte op sielkundige maatreëls te evalueer, het getoon dat pasiënte wat met groeihormoon behandel is, verbetering in energievlak en 'n algehele gevoel van welstand gehad het.

Die diagnose van groeihormoontekort word gewoonlik met 'n stimulasietoets gemaak omdat 'n enkele groeihormoonvlak en die IGF-1-vlak nie voldoende is vir die diagnose nie (IGF-1 kan eintlik normaal wees in 'n pasiënt met groeihormoontekort). By pasiënte wat 3 of 4 pituïtêre hormoontekorte het, is groeihormoontekort hoogs waarskynlik (meer as 90% kans op GH-tekort), en as die bloed IGF-1-vlak onder normaal is, is 'n stimulasietoets dalk nie nodig nie. Aangesien groeihormoonbehandeling duur is, benodig die meeste versekeringsmaatskappye 'n verslag van 'n stimulasietoets voordat hulle tot finansiële vergoeding of dekking instem. Stimulasietoetse om groeihormoontekort by volwassenes te diagnoseer, sluit in toediening van insulien om die bloedsuikervlak te verlaag, arginien en groeihormoonvrystellingshormoon. Hierdie toetse vereis meting van verskeie groeihormoonvlakke, voor en na toediening van die stimulerende middel.

Groeihormoon word een keer per dag deur 'n inspuiting onder die vel toegedien. Die naald wat gebruik word, is 'n baie piepklein naald (kinders met 'n groeihormoontekort gee hulself elke dag hierdie inspuiting). Groeihormoonvervanging moet gemonitor word deur die kliniese reaksie (hoe die pasiënt voel), enige van die newe-effekte (mees algemeen swelling, edeem, spierpyn, tinteling in die vingers) te evalueer en deur die bloed IGF-1-vlak te meet om te bepaal of die dosis is korrek (weereens, een dosis pas nie almal wanneer dit kom by hormoonvervangingsterapie).

Groeihormoonvervanging is deur die FDA goedgekeur vir pasiënte wat pituïtêre siekte het en wat 'n abnormale groeihormoonstimulasietoets het. Groeihormoonvervanging by volwassenes is duur, gewoonlik tussen $7 000 tot $10 000 per jaar, afhangend van die dosis. Daarom vereis die meeste versekeringsmaatskappye dokumentasie van die behoefte aan hierdie medikasie en die resultate van die stimulasietoets voordat hulle tot terugbetaling instem.


Watter tipe mutasies is daar?

Daar is baie tipes genetiese mutasies wat volgens verskeie parameters geklassifiseer kan wordas die morfologie van die mutasie, die meganisme waardeur dit geproduseer word, die skaal waarop dit geproduseer word -Genetiese, chromosomale, genomiese vlak…-, of ook volgens die effekte wat die mutasie het, hetsy op die individu of by die bevolkingsvlak.

Volgens die effek daarvan op die genetiese kode

Een van die eenvoudigste maniere om mutasies te klassifiseer is volgens die uitwerking wat dit op die DNS-volgorde self het en die daaropvolgende interpretasie van hierdie volgorde. Volgens hierdie klassifikasie sal ons vind:

Missense Mutasies

Missense mutasies (foutiewe sin) is dié waarin voorkom 'n puntmutasie (d.w.s. slegs in 'n stikstofbasis) wat uiteindelik die “betekenis” van die genetiese kode minimaal verander. DNA word in klein groepies van 3 nukleotiede gelees elke keer en elkeen van hierdie kombinasies kodeer vir 'n ander aminosuur (behalwe 'n paar spesiale kombinasies). Uit die lees van hierdie kombinasies word die proteïenkettings vertaal.

As die puntmutasie die betekenis van die triplet van nukleotiede verander het, vind die missense mutasie plaas wanneer hierdie betekenisverandering ook 'n verandering in die aminosuur beteken wat in die proteïenketting geïntegreer is. Afhangende van die rol van die aminosuur in die proteïen, sal hierdie mutasie groter of minder erns hê.

2. Nonsensmutasies

Onsin mutasies (betekenisloos) is dié waarin die mutasie, eerder as om die verandering van een proteïen vir 'n ander te veroorsaak, veroorsaak 'n stilstand in die konstruksie van die proteïen. Dit gebeur omdat daar spesiale nukleotied-drieling is wie se interpretasie is om die translasieproses te stop. Hierdie drieling word “STOP-kodons” genoem.

STOP-kodons word gewoonlik gevind aan die einde van gene wat 'n proteïen produseer. Wanneer 'n mutasie plaasvind wat van 'n normale kodon na 'n STOP-kodon verander, word die proteïen afgekap. Dit sal ernstiger wees hoe meer gedeelte van die proteïen weggelaat word, wat lei tot disfunksies tot 'n volledige gebrek aan gekodeerde proteïen.

3. Raamverskuiwing mutasies

Raamverskuiwing mutasies (raamverandering) is dié wat plaasvind wanneer die “leesraam” van die kodons verander word. As nukleotiede 3 by 3 gelees word, is dit noodsaaklik om te besluit watter nukleotied eerste gelees word sodat die genetiese kode korrek geïnterpreteer kan word.

Raamverskuiwingmutasies is 'n tipe mutasie wat gewoonlik voorkom wanneer 'n nukleotied uitgelaat of per abuis bygevoeg word na die genomiese volgorde. Ons kan maklik 'n voorbeeld gee: As 'n DNS-volgorde as CCC-AAA-GGG gelees word en 'n invoeging vind plaas, kan dit as CCT-CAA-AGG-G gelaat word. Die betekenis van die kodons word verander, en die proteïen wat geproduseer word, verloor sy strukturele en funksionele sin as dit geproduseer word.

4. Herhalende uitbreidings

Daar is areas van DNA waar klein rye 'n sekere aantal kere herhaal word. Herhalende uitbreidings is mutasies waarin hierdie herhalende rye, soos 'n groep van 3 nukleotiede wat X keer in 'n ry herhaal word, verander hul aantal herhalings.

'n Groter aantal herhalings kan verskillende strukturele probleme vir proteïen veroorsaak finaal. As die herhalings nie 3 nukleotiede is nie, is daar ook 'n risiko om raamverskuiwingsmutasies te produseer, afhangende van die aantal herhalings en grootte van die herhalende eenheid.

Ander tipes mutasies

Die klassifikasie van die verskillende tipes mutasies in 'n spesifieke aantal variante is 'n komplekse taak, aangesien hierdie, soos hierbo genoem, het baie sorteermetodes. Ons wys jou 'n paar van die tipiese klassifikasies wat van mutasies gemaak word:

Geklassifiseer volgens hul uitwerking op die organisme

Hierdie klassifikasie verdeel die mutasies afhangende van of hulle voordelig is vir die individu, skadelike of bloot neutrale veranderingewat nie jou lewe op enige manier beïnvloed nie. Of die effekte positief, negatief of neutraal is, hang nie net af van die uitwerking van die mutasie nie, maar ook van die omgewing waarin die individu hom bevind en die selektiewe druk wat hom affekteer.

Byvoorbeeld, laat’s sê daar’s'n mutasie wat kleur verander na'n soort van insek. As die insek afhanklik is van sy kleur vir sy manier van lewe (bv. as gevolg van sy kamoeflering) sal dit waarskynlik deur die mutasie benadeel word. Maar die mutasie kan jou lewenskwaliteit verbeter (Byvoorbeeld, met beter kamoeflering) of wat jou glad nie affekteer nie (soos deur minimale veranderinge aan die kamoeflering, of as jy nie visueel hoef weg te steek nie).

2. Volgens hul effek op die bevolking

Wat goed is vir 'n individu, is nie noodwendig goed op bevolkingsvlak nie.. 'n Mutasie wat 'n organisme groter maak, kan as voordelig beskou word, maar as hierdie organisme in 'n hulpbronarm omgewing leef, is dit waarskynlik nie 'n mutasie wat sy spesie bevoordeel nie.

Ontleding van die bevolkingseffekte van mutasies word uitgevoer deur middel van bevolkingsgenetika, 'n wetenskap wat statistiese modellering en berekeningstegnieke gebruik om DNS en sy skommelinge op die vlak van groepe organismes of spesies te ontleed.

Afhangende van die sellyn

Mutasies wat affekteer somatiese selle (die meerderheid wat ons liggaam vorm) kan 'n groter of mindere impak hê, maar as dit regdeur ons lewens plaasgevind het, sal dit nie ons nageslag beïnvloed nie.

Aan die ander kant is die mutasies wat die kiemselle (dié wat deur gamete geproduseer word) sal aan nageslag oordraagbaar wees.

4. Afhangende van die genetiese materiaal wat dit affekteer

Daar’s nie net genomiese DNA in ons selle.. Ons vind ook mitochondriale DNA, geïsoleer uit genomiese DNA, binne die mitochondria, die energieproduserende sellulêre orgaan. Mutasies kan in enige tipe DNS voorkom en kan gedifferensieer word volgens die eienskappe van die genetiese materiaal waarin dit voorkom.

'n Mutasie wat 'n geen aantas wat belangrik is vir die lewe, het ook nie dieselfde impak as 'n mutasie wat 'n lae-belangrike area affekteer nie, hetsy as gevolg van lae vlakke van transkripsie of omdat dit eenvoudig geen funksionaliteit het nie. Junk DNAAlhoewel dit 'n omstrede idee is, verteenwoordig dit 'n gedeelte van ons DNA met geen oënskynlike funksie nie, waar mutasies geneig is om meer algemeen te wees (omdat hulle nie veel effek het nie, en ophoop onder bevolkings).


Kyk die video: Др Бранимир Несторовић: Контроверзе и дилеме око короне и њеног сузбијања (September 2022).