Inligting

Wat gebeur in elke iterasie van PSI-BLAST?

Wat gebeur in elke iterasie van PSI-BLAST?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ek verstaan ​​dat die eerste BLAST amper dieselfde resultate as blastp lewer. Die tweede keer genereer die herhaalde ontploffing verskillende resultate aangesien dit verskillende matriks gebruik gebaseer op ons eerste resultaat.

Maar ek verstaan ​​nie presies hoe die tweede matriks gegenereer word nie.


Byvoeging tot vorige antwoorde:

PSI-BLAST is 'n soort masjienleeralgoritme wat die resultate van die eerste belyning (PSSM) gebruik om die volgende iterasie van belyning aan te teken. Ek sal jou aanbeveel om na die NCBI-boekrakbladsy op PSI-BLAST te verwys.

PSI-BLAST gebruik 'n punteskema (PSSM) wat gebou is op grond van 'n gegewe stel data (die belynde rye), eerder as om 'n algemene puntematriks te gebruik. Hierdie improvisasie werk die voorkennis van die homoloë op en help om soortgelyke rye op te spoor wat andersins onopspoorbaar was. Met herhalings word die PSSM voortdurend opgedateer, waardeur die BLAST meer sensitief word om homoloë te vind.

Hoe PSSM saamgestel is:

As 'n posisie in die belyning behoue ​​bly (d.i. dieselfde oorblyfsel in baie reekse), kry dit 'n hoë telling terwyl 'n posisie met lae bewaring 'n lae telling kry.

Telling is gebaseer op relatiewe tellings van 'n oorblyfsel in 'n posisie. As jy die besonderhede wil weet, sien hier.


PSI-BLAST is posisie-spesifieke Iterated BLAST.

Ek is waarskynlik uit my diepte hier, maar my begrip is dat die resultate van die eerste, in wese standaard, BLAST-soektog gebruik word om 'n meervoudige volgorde-belyning te skep. Hierdie belyning word dan omgeskakel na 'n Posisiespesifieke puntetellingmatriks (PSSM). (Die gekoppelde Wikipedia-inskrywing wys dit vir DNS-volgordes, maar die beginsel is presies dieselfde vir proteïenvolgordes.) Hierdie matriks kan dan gebruik word as die sonde vir die volgende rondte BLAST, en die resultate van daardie belyning kan oordeelkundig gebruik word om verbeter die matriks, ensovoorts totdat die resultate konvergeer.

Hier is 'n skakel na 'n paar skyfies deur Stephen Altschul wat in baie detail ingaan.


Van Russ Altman (Stanford Universiteit) lesing:

Blast neem as 'n inset 'n volgorde, dit deursoek die databasis, en voer 'n stel belynings uit ('n belyning in die boonste posisie, gevolg deur 'n tweede-top-posisie, 'n derde, ensovoorts). Dan neem jy die toppuntreekse (jy kan die E-waarde as 'n afsnypunt gebruik) en jy kan 'n posisie-spesifieke puntematriks (PSSM) skep wat gebaseer is op die voorkoms van aminosure in al die kolomme van hierdie belynings. Dit word toegelaat, want daar is 'n groot kans dat hierdie rye homoloog is aan die navraagvolgorde en dus sal kyk na die aminosure jou 'n goeie idee gee van die variasie in posisie wat toegelaat word in die aanvanklike navraagvolgorde. Die volgende stap is om die databasis te hersoek vir meer treffers. So nou, in plaas van om met 'n reeks te soek, soek jy met 'n profiel, en jy kry nog 'n stel treffers. Jy kan 'n paar keer herhaal wat jou 'n baie meer sensitiewe soektog sal gee.


Polimerase kettingreaksie

Polimerase kettingreaksie (PCR) is 'n metode wat wyd gebruik word om vinnig miljoene tot biljoene kopieë (volledige kopieë of gedeeltelike kopieë) van 'n spesifieke DNS-monster te maak, wat wetenskaplikes in staat stel om 'n baie klein DNS-monster te neem en dit (of 'n deel daarvan) te versterk tot 'n groot genoeg bedrag om in detail te bestudeer. PCR is in 1983 deur die Amerikaanse biochemikus Kary Mullis by Cetus Corporation uitgevind. Dit is fundamenteel vir baie van die prosedures wat in genetiese toetsing en navorsing gebruik word, insluitend ontleding van antieke DNA-monsters en identifikasie van aansteeklike middels. Deur PCR te gebruik, word kopieë van baie klein hoeveelhede DNS-volgordes eksponensieel versterk in 'n reeks siklusse van temperatuurveranderinge. PCR is nou 'n algemene en dikwels onontbeerlike tegniek wat in mediese laboratoriumnavorsing gebruik word vir 'n wye verskeidenheid toepassings, insluitend biomediese navorsing en kriminele forensika. [1] [2]

Die meerderheid PCR-metodes maak staat op termiese siklusse. Termiese siklusse stel reaktante bloot aan herhaalde siklusse van verhitting en verkoeling om verskillende temperatuurafhanklike reaksies moontlik te maak – spesifiek DNA-smelting en ensiemgedrewe DNA-replikasie. PCR gebruik twee hoofreagense – primers (wat kort enkelstring-DNA-fragmente is wat bekend staan ​​as oligonukleotiede wat 'n komplementêre volgorde tot die teiken-DNS-streek is) en 'n DNA-polimerase. In die eerste stap van PCR word die twee stringe van die DNA-dubbelheliks fisies geskei teen 'n hoë temperatuur in 'n proses wat nukleïensuurdenaturering genoem word. In die tweede stap word die temperatuur verlaag en die primers bind aan die komplementêre volgordes van DNA. Die twee DNS-stringe word dan sjablone vir DNS-polimerase om 'n nuwe DNS-string ensiematies saam te stel uit vrye nukleotiede, die boustene van DNS. Soos PCR vorder, word die DNA wat gegenereer word self gebruik as 'n sjabloon vir replikasie, wat 'n kettingreaksie aan die gang sit waarin die oorspronklike DNS-sjabloon eksponensieel geamplifiseer word.

Byna alle PCR-toepassings gebruik 'n hitte-stabiele DNA-polimerase, soos Taq polimerase, 'n ensiem wat oorspronklik van die termofiele bakterie geïsoleer is Thermus aquaticus. As die polimerase wat gebruik word hitte-gevoelig was, sou dit onder die hoë temperature van die denaturasiestap denatureer. Voor die gebruik van Taq polimerase, moes DNA-polimerase elke siklus met die hand bygevoeg word, wat 'n vervelige en duur proses was. [3]

Toepassings van die tegniek sluit in DNS-kloning vir volgordebepaling, geenkloning en -manipulasie, geenmutagenese-konstruksie van DNS-gebaseerde filogenieë, of funksionele analise van gene diagnose en monitering van genetiese afwykings amplifikasie van antieke DNS [4] analise van genetiese vingerafdrukke vir DNS-profilering ( byvoorbeeld in forensiese wetenskap en ouerskaptoetsing) en opsporing van patogene in nukleïensuurtoetse vir die diagnose van aansteeklike siektes.


Ruimtelik: The Next Omics Frontier

Veranderinge van geenuitdrukking deur 'n weefselstreek wat van 'n pasiënt met kolorektale kanker geneem is, word ontleed met behulp van NanoString Technologies se GeoMx Digital Spatial Profiler. Tot nou toe het die GeoMX dit moontlik gemaak om 1 800 gene te ontleed met behulp van die Cancer Transcriptome Atlas. Onlangs het NanoString 'n Whole Transcriptome Atlas-diens aangekondig wat 'n onbevooroordeelde siening van 18 000 plus proteïenkoderende gene bied.

Medisyne beweeg van baie stomp instrumente na molekules wat “die beste skalpel is wat jy ooit kan hê.” So sê George Church, PhD, professor in genetika aan die Harvard Medical School (HMS), wat 'n redelik ordentlike rekord het wanneer dit kom by die beoordeling van nuwe genomika-tegnologieë. Hierdie evolusie, merk Kerk op in 'n Wyss Institute-video, het die behoefte geskep aan waarnemingsinstrumente wat navorsers in staat stel om te “sien op daardie hoë vlak van resolusie en omvattendheid.”

Kerk verwys na die onlangse ontwikkeling van ruimtelike transkriptomiese tegnologie (gewoon bekend as “ruimtelike”). Tot nou toe was enkelsel-volgordebepalingstegnieke, soos RNA-volgordebepaling (RNA-volgorde), beperk tot weefsel-gedissosieerde selle, dit wil sê selle wat uit grondweefsel onttrek is. Sulke selle verloor alle ruimtelike inligting.

Ruimtelike transkriptomika gee 'n ryk, ruimtelike konteks aan geenuitdrukking. Deur beeldvorming en volgordebepaling te kombineer, kan ruimtelike transkriptomika karteer waar spesifieke transkripsies op die weefsel bestaan, wat aandui waar spesifieke gene uitgedruk word.

Die begrip van die ruimtelike konteks van biologie in menslike monsters was nog altyd van kritieke belang vir ons begrip van menslike siektes, sê Kerk se HMS-kollega David Ting, MD, assistent-professor in medisyne. Interpretasie van histologie, voeg hy by, is steeds 'n kuns wat die anatomiese patoloog onontbeerlik maak vir die akkurate diagnose van siekte. Maar hierdie nuwe ruimtelike tegnologieë sal help om 'n dieper begrip te ontsluit van wat in weefsel gebeur, wat van toepassing sal wees op die meeste gebiede van biomediese navorsing.

Met ruimtelike transkriptomika, “kan jy nie net karakteriseer wat daar is nie, maar nou kan jy een stap verder gaan om te sien hoe selle in wisselwerking is,” merk Elana J. Fertig, PhD, medeprofessor in onkologie, toegepaste wiskunde en statistiek op , en biomediese ingenieurswese, Johns Hopkins Universiteit.

“Ons het vroeër probeer om dit in kankerbiologie te doen, deur gebruik te maak van laservaslegging-mikrodisseksie en grootmaat-RNA-volgdata,” voeg Fertig by, “deur streke uit te sny en hulle te profileer.” Maar daardie hulpmiddels was steeds gemiddeld van geenuitdrukking data van individuele selle, wat fynkorrelige inligting verloor oor sel-toestand-oorgange wat gebruik kon word om sel-tot-sel-interaksies te verduidelik.

Nou kan kontekstuele inligting wat vroeër weggeglip het, met ruimtelike transkriptomika vasgelê word. “Ons sien nie net waar die immuunselle is nie,” verduidelik Fertig, “maar in watter toestande hulle is, en die interaksie tussen die gewas en immuunstelsel.” Dit is 'n ware kombinasie van sellulêre data en molekulêre genomika wat, volgens sy, nodig is om uitkomste in kankerbiologie te verbeter.

Geen vreemdeling vir die ontwikkeling van nuwe volgordebepalingtegnologieë nie, Joe Beechem, PhD, die hoof wetenskaplike beampte en senior visepresident van navorsing en ontwikkeling by NanoString Technologies, het sowat 20 jaar gelede van 'n aansienlike akademiese loopbaan na die industrie beweeg. 'n Pionier van sommige van die eerste volgende-generasie volgordebepaling (NGS) instrumente, vertel Beechem GEN dat dit pret is om te sien dat biologie homself voortdurend op hierdie nuwe maniere herontdek.

Hy hou vol dat die manier waarop die ruimtelike transkriptomika-veld breek voel “amper identies” aan die haas om die eerste NGS-instrumente te bou. “Hierdie keer,” verklaar hy, “is so groot—indien nie groter nie.”

Ruimtelik, ontmoet COVID-19

Navorsers duik kop eerste in COVID-19-navorsing en werk voluit om die effek van die SARS-CoV-2-virus op sy menslike gasheer te verduidelik, met baie wat natuurlik op die long gefokus is. Om veranderinge in diskrete areas van gasheerweefsel te verstaan, wend sommige navorsers hulle tot ruimtelike transkriptomika.

Byvoorbeeld, 'n groep navorsers by die Massachusetts General Hospital, insluitend Ting, het ruimtelike transkriptomika, onder andere tegnieke, gebruik om lykskouingsmonsters van 24 pasiënte wat aan COVID-19 beswyk het, te ontleed. Die werk, merk Ting op, het ons begrip van SARS-CoV-2-infeksie uitgebrei “deur die lens van histologiese bevindings wat deur patoloë geïdentifiseer is.”

Eerstens het Ting se groep die ligging van die virus vasgestel deur gebruik te maak van RNA in situ hibridisasie in longweefsel. Deur NanoString se GeoMx Digital Spatial Profiler te gebruik, kon die groep die transkripsie- en proteomiese veranderinge in hierdie gebiede ontleed. Die bevindings het ooreengestem met duidelike ruimtelike uitdrukking van interferonreaksiegene en immuunkontrolepuntgene, wat die intrapulmonêre heterogeniteit van SARS-CoV-2-infeksie demonstreer.

Volgens Ting het die data 'n geweldige interferonreaksie aan die lig gebring spesifiek op die streke wat SARS-CoV-2 virale RNA bevat, wat aandui dat dit die dominante immunologiese reaksie op die virus is. Daarbenewens het proteïenanalise in dieselfde streek opregulering van immuunregulerende molekules getoon, insluitend PD-L1, CTLA4 en IDO1, wat bekend is dat dit T-sel onderdrukkend is in die konteks van kanker.

Die resultate is geplaas as 'n voordruk, “ Tydelike en Ruimtelike Heterogeniteit van Gasheerreaksie op SARS-CoV-2-pulmonêre infeksie,” op die medRxiv voordruk bediener.

Sarah Warren, PhD, NanoString se direkteur van vertaalwetenskap, vertel GEN dat GeoMX goed geposisioneer was om COVID-19-navorsing te ondersteun omdat die platform reeds gevestig is om te werk met formalien-gefixeerde paraffien-ingebedde (FFPE) monsters—monsters van die tipe wat deur COVID-19 lykskouings verskaf word. Warren beweer dat ruimtelik geïmplementeer kan word om die diversiteit van maniere te verstaan ​​waarop SARS-CoV-2 die verskillende orgaanstelsels beïnvloed, wat, beklemtoon sy, “iets is wat nie met enige ander platform gedoen kan word nie.”

Nog 'n groep navorsers gebruik ruimtelike transkriptomika om COVID-19 pasiënt longweefsel te ondersoek. 'n Onlangse praatjie van die NIH COVID-19 Scientific Interest Group (SIG) gelewer deur Aviv Regev, PhD, voormalige kernlid by die Broad Institute en onlangs aangestel hoof van San Francisco-gebaseerde Genentech Research and Early Development (gRED), het haar laboratorium se werk om die verhouding tussen die virus en gasheer te verstaan ​​deur ruimtelike transkriptomika uit te voer.

Regev het data van FFPE-monsters van die tragea en linker boonste lob van 'n COVID-19-pasiënt aangebied. Deur die GeoMx te gebruik om 1 800 RNA-teikens te ontleed, insluitend sleutelgene vir selle wat deur die virus besmet is, kon haar span die RNA-uitdrukking van SARS-CoV-2-geïnfekteerde selle met naburige, onbesmette selle analiseer en vergelyk.

Volgens Regev is beelde van die FFPE-monsters “angswekkend” omdat dit uitbeeld hoe aggressief die virus vermeerder en die longe verwoes. Maar sy het ook opgemerk dat die infeksie “ spesifiek vir sommige longstreke is, terwyl ander longstreke onaangeraak bly.” Sulke patrone bied leidrade vir SARS-CoV-2-infeksie wat kan help in die stryd om die pandemie te stop.

'n Konsortium en die volgende Chromium

Toe 10x Genomics sy enkelsel-volgordebepalingsplatform, die Chromium, ontplooi het, het die maatskappy sy kliënte aanhoudend gevra wat die enkelselwêreld nodig het. Dit was deur met kliënte by Human Cell Atlas-vergaderings te praat dat 10x Genomics die opwinding agter ruimtelike transkriptomika-tegnologie ten volle besef het.

Ben Hindson, PhD, hoof wetenskaplike beampte en president van 10x Genomics, vertel GEN dat terugvoer van kliënte daartoe gelei het dat die maatskappy Spatial Transcriptomics verkry het, 'n Sweedse maatskappy wat geneem het wat Hindson beskryf as 'n mooi, skaalbare benadering. 10x Genomics het toe Spatial Transcriptomics se tegnologie in die Visium Spatial Gene Expression Solution geïnkorporeer, 'n produk wat in November 2019 begin verskeep het. Hindson sê dat aanneming sedertdien geweldig was, en dat 10x Genomics Visium verbeter sodat dit fluoresserend gemerkte teenliggaampies kan gebruik en proteïene op te spoor.

'n Lekker ding van Visium, merk Hindson op, is dat baie groot toerusting onnodig is. Dit is net 'n mikroskoopskyfie en 'n reagensstel. Die skyfie het 5 000 streke, wat elk RNA van 1-10 selle op 'n slag kan vang. Die Visium neem 'n onbevooroordeelde benadering tot die profilering van die selle, iets wat Johns Hopkins se Fertig baie waardeer.

Fertig, wat Visium in haar kankernavorsingslaboratorium gebruik, is 'n lid van die 10x Genomics Visium Clinical Translational Research Network (CTRN). Die nuutgestigte groep (wat nog nie sy eerste Zoom-vergadering gehad het nie) is oor verskillende dissiplines gevorm. Fertig sê dit is regtig opwindend om navorsers van verskillende velde te hê wat daarop fokus om hierdie tegnologie in die kliniek te implementeer.

Sy verduidelik dat die gemeenskaplikhede wat oor velde heen bestaan ​​“span wetenskap” oor dissiplines heen moontlik maak. Die CTRN, voeg sy by, gee die navorsers 'n “kans om in 'n soortgelyke kopruimte te dink” en stel “nuwe maniere voor om biologiese ontdekkings in terapieë te vertaal.” Sy beklemtoon dat die CTRN 'n nuwe navorsingsmodel bevorder. Gewoonlik is navorsingskonsortia gesentreer rondom 'n algemene siekte. Die CTRN is egter gefokus op hoe 'n gemeenskaplike tegnologie vordering teen veelvuldige siektes kan dryf.

Spanwerk laat die droom werk

Die GeoMX- en Visium-platforms kan ruimtelike transkriptomiese eksperimente meer toeganklik maak vir navorsers, maar uitdagings bestaan ​​steeds. Die eerste uitdaging is om te weet watter areas om te studeer. Sonder 'n rigting in die streek of selle om te bestudeer, is dit byna onmoontlik, vertel Ting GEN, om te bepaal of verskille gebaseer is op dieselfde seltipes op verskillende plekke of as dit net gedryf word deur die wye verskeidenheid seltipes wat inherent aan menslike weefsel is.

Die tweede uitdaging is om die toenemende hoeveelhede transkripsionele en proteomiese data te interpreteer. Ook hier is die hantering van die uitdaging 'n kwessie van om te weet waar om te kyk - of om die regte vraag te vra. “Dit gaan meer daaroor om te weet watter konstellasies jy in die lug soek,” Ting verduidelik,“eerder as om na die hele naghemel te staar en die hele sterrestelsel te probeer verstaan.”

Nog 'n uitdaging is die diversiteit van vaardighede wat nodig is om 'n suksesvolle ruimtelike transkriptomika-eksperiment uit te voer. Een soort kundigheid is nodig om die beste monster van die mees geskikte gedeelte van die gewas te verkry, 'n ander is nodig om die lang protokol te implementeer en nog een is nodig om die data te interpreteer.

Deur al hierdie soort kundigheid te koördineer, kan die spanwetenskapbenadering wat deur Fertig beskryf word, verwesenlik. Sy erken dat as wetenskaplike spanne sukses wil behaal, aansienlike beleggings in tyd en moeite nodig is omdat “verskillende lae vaardighede” vereis word. Sy voeg egter by dat die beleggings die moeite werd kan wees. Nie net kan die spanbenadering 'n baie effektiewe manier wees om wetenskap te doen nie, dit kan krities wees, beklemtoon sy, vir gunstige uitkomste.

Nie eerste of laaste nie

Verskeie ruimtelike transkriptomika-tegnologieë is in ontwikkeling. Een iterasie staan ​​bekend as fluoresserende in situ volgordebepaling (FISSEQ). Dit is die eerste keer in 2003 voorgestel deur die Kerk-laboratorium, wat 'n realisering van die FISSEQ-konsep in 'n 2014 gepubliseer het. Wetenskap papier. Die tegnologie is verder ontwikkel by die Wyss Instituut en word nou gekommersialiseer deur die beginmaatskappy Readcoor, wat FISSEQ-gebaseerde instrumente, kits en sagteware verskaf.

’n Fluorescerende in situ-volgordebepaling (FISSEQ)-tegnologie wat by die Wyss-instituut ontwikkel is, kan 3D-beelde van molekulêre teikens in weefsel- of selmonsters aanbied. Die tegnologie laat mRNA toe om op sy oorspronklike plek vas te bly terwyl dit in DNA-amplikone omgeskakel word. Dan word DNA-volgordes geopenbaar met behulp van fluoresserende kleurstowwe en 'n superresolusiemikroskoop. Die tegniek maak voorsiening vir panomiese ruimtelike volgordebepaling wat selmorfologie vasvang.

Verlede Februarie het Readcoor 'n spetterende bekendstelling van sy FISSEQ-platform by die 2020 Advances in Genome Biology and Technology-vergadering gehou. Maatskappyverteenwoordigers het 'n Select Release Program aangekondig en selfs T-hemde versprei wat George Church se gesig vertoon. Sedertdien is die platform se ontplooiing verbygesteek deur gebeure, naamlik die ontwrigtings weens die COVID-19-pandemie.

Readcoor vertel GEN dat die pandemie 'n moersleutel “ in die uitrol gegooi het deur die maatskappy se installasieplanne te vertraag of andersins te bemoeilik. Die grootte van die moersleutel is onduidelik, aangesien Readcoor nie bekend gemaak het hoeveel kliënte nog op installasie wag nie, of selfs om met 'n meer algemene punt te praat, naamlik die aantal kliënte wat ingestem het om aan die Select Release-program deel te neem. Nog 'n area waar Readcoor stil is, is op die koste van sy platform. Ter vergelyking het NanoString meer as 125 GeoDX-stelsels verkoop (met net meer as 70 geïnstalleer) teen $300,000 per stelsel.

Maar Evan Daugharthy, PhD, ReadCoor se visepresident van wetenskap, is optimisties dat die maatskappy “'n draai sal maak en in staat sal wees om ons instrumente aan ons kliënte te lewer.” Readcoor bevestig dat dit op koers is vir volle kommersiële bekendstelling van die platform in 2021.

Readcoor is nie die eerste maatskappy wat by die hek uit is nie, en dit sal beslis nie laaste wees nie. Wees verseker, sê Beechem, daar sal elke jaar verskeie nuwe maatskappye wees—”enkelbyters,” noem hy hulle—wat probeer om vastrapplek in hierdie ruimte te kry. Maar Beechem waarsku dat dit lank neem om 'n platform te bou. Jy hoef nie net 'n chemie te hê wat werk om 'n ruimtelike platform te skep nie, jy moet ook met 'n beeldplatform en 'n sequencer trou, wat 'n multidimensionele uitdaging is. Vyf jaar gelede, verduidelik hy, het hy 90% van sy tyd spandeer om die tegnologie te bou.

Ongeag of die ruimtelike pioniers of die nuwe en opkomende maatskappye wat in hierdie artikel genoem word, suksesvol is, die belofte van ruimtelike transkriptomika is diep. Dit “kan lei tot 'n nuwe era,” beweer Kerk, omdat dit ondersoek instel na “omvattende uitdrukking en verhoudings tussen selle oor groot ruimtelike afstande.” As jy na die hele stel kyk, merk hy op, vind jy dat die “die plek waar jy nie gedink het om te kyk nie” baie buite verhouding is. Deur omvattende transkripsie-opnames is daar 'n beter kans om die een transkripsie te vind wat veroorsakend is - 'n potensiële swak punt - waar 'n terapeutiese middel dalk net kan werk.

Twee dekades nadat ons ons eerste gedetailleerde kaart van die menslike genoom gevier het, blyk dit dat ruimtelik die volgende opwindende grens vir genomika is om te verower.


SSH veroorsaak dat while lus stop

Ek het uiteindelik daarin geslaag om 'n probleem waarmee ek al 'n paar weke sukkel, af te kook. Ek gebruik SSH met "gemagtigde sleutels" om opdragte op afstand uit te voer. Alles is goed, behalwe as ek dit in 'n rukkie doen. Die lus eindig na voltooiing van enige iterasie met 'n ssh-opdrag.

Vir 'n lang tyd het ek gedink dit is 'n soort ksh weirdness, maar ek het nou ontdek bash tree in werklikheid identies op.

'n Klein voorbeeldprogram om die probleem weer te gee. Dit word gedistilleer uit 'n groter implementering wat momentopnames neem en dit tussen die nodusse in 'n groep herhaal.

(Let daarop dat daar 'n TAB-karakter in die grep-soekuitdrukking is volgens die definisie van die gedrag van die zfs lys "-H" opsie.)

My voorbeeld het 'n paar ZFS-lêerstelsels vir die wortel waar al die "sones" hul wortellêerstelsel het op 'n datastel met die naam soortgelyk aan

Die bogenoemde lus behoort 'n momentopname vir elk van die geselekteerde datastelle te skep, maar in plaas daarvan werk dit net op die eerste een en gaan dan uit.

Dat die program die regte aantal datastelle vind, kan maklik bevestig word deur die "/tmp/actionlist"-lêer na te gaan nadat die script bestaan.

As die ssh-opdrag vervang word deur byvoorbeeld 'n eggo-opdrag, dan herhaal die lus deur al die invoerlyne. Of my gunsteling - plaas "echo" voor die gewraakte opdrag.

As ek 'n for-lus in plaas daarvan gebruik, werk dit ook, maar as gevolg van die potensiële grootte van die lys van datastelle kan dit probleme veroorsaak met die maksimum uitgebreide opdragreëllengte.

Ek is nou 99.999% seker dat net daardie lusse met ssh-opdragte daarin vir my probleme gee!

Let daarop dat die iterasie waarin die ssh-opdrag loop, voltooi! Dit is asof die data wat in die while-lus ingestroom is, skielik verlore gaan. As die eerste paar invoerlyne nie 'n ssh-opdrag uitvoer nie, gaan die lus voort totdat dit eintlik die SSH-opdrag uitvoer.

Op my skootrekenaar waar ek dit toets, het ek twee Solaris 10 VM's met net sowat twee of drie voorbeelddatastelle, maar dieselfde gebeur op die groot SPARC-stelsels waar dit bedoel is om regstreeks te gaan, en daar is baie datastelle.


Inleiding

Enkelsel-RNA-uitdrukkingsanalise (scRNA-seq) is 'n rewolusie van die hele organisme-wetenskap [1, 2] wat die onbevooroordeelde identifikasie van voorheen ongekarakteriseerde molekulêre heterogeniteit op sellulêre vlak moontlik maak. Statistiese analise van enkelsel geen-uitdrukking profiele kan vermeende sellulêre subtipes uitlig, subgroepe van T-selle [3], longselle [4] en mioblaste [5] afbaken. Hierdie subgroepe kan klinies relevant wees: individuele breingewasse bevat byvoorbeeld selle van verskeie tipes breinkanker, en groter tumor heterogeniteit word geassosieer met slegter prognose [6].

Ten spyte van die sukses van vroeë enkelselstudies, is die statistiese instrumente wat tot op hede toegepas is grootliks generies, wat selde die besondere strukturele kenmerke van enkelsel uitdrukkingsdata in ag neem. Veral enkelsel geenuitdrukking data bevat 'n oorvloed van uitval gebeure wat lei tot nul uitdrukking metings. Hierdie uitvalgebeurtenisse kan die gevolg wees van tegniese steekproefeffekte (as gevolg van lae transkripsiegetalle) of werklike biologie wat voortspruit uit stogastiese transkripsie-aktiwiteit (Fig. 1 a). Vorige werk is onderneem om rekening te hou met uitvalle in eenveranderlike analise, soos differensiële uitdrukkingsanalise, met behulp van mengselmodellering [7, 8]. Benaderings vir meerveranderlike probleme, insluitend dimensionaliteitvermindering, is egter nog nie oorweeg nie. Gevolglik was dit nie moontlik om die gevolge van die toepassing van dimensionaliteit-verminderingstegnieke, soos hoofkomponent-analise (PCA), op nul-opgeblaasde data, volledig vas te stel nie.

Zero-inflasie in enkelsel uitdrukking data. a Illustratiewe verspreiding van uitdrukkingsvlakke vir drie willekeurig gekose gene wat 'n oorvloed van enkelselle toon wat nuluitdrukking vertoon [15]. b Hittekaarte wat die verband tussen uitvaltempo en gemiddelde nie-nul uitdrukkingsvlak vir drie gepubliseerde enkelseldatastelle [3, 5, 14] toon, insluitend 'n benaderde dubbele eksponensiële modelpassing. c Vloeidiagram wat die datageneratiewe proses wat deur ZIFA gebruik word, illustreer. d Illustratiewe plot wat wys hoe verskillende waardes van λ in die uitval-gemiddelde uitdrukking verhouding (blou lyne) kan die latente geenuitdrukkingverspreiding moduleer om 'n reeks waargenome nul-opgeblaasde data te gee

Dimensionaliteitsvermindering is 'n universele dataverwerkingstap in hoëdimensionele geenuitdrukking-analise. Dit behels die projektering van datapunte vanaf die baie hoë-dimensionele geenuitdrukking-meetruimte na 'n lae-dimensionele latente ruimte wat die analitiese probleem verminder van 'n gelyktydige ondersoek van tienduisende individuele gene tot 'n veel kleiner aantal (geweegde) versamelings wat geen-ko-uitdrukkingspatrone ontgin. In die lae-dimensionele latente ruimte word gehoop dat patrone of verbindings tussen datapunte wat moeilik of onmoontlik is om te identifiseer in die hoë-dimensionele ruimte maklik te visualiseer sal wees.

Die tegniek wat die meeste gebruik word, is PCA, wat die rigtings van die grootste variansie (hoofkomponente) identifiseer en gebruik 'n lineêre transformasie van die data in 'n latente ruimte wat deur hierdie hoofkomponente gespan word. Die transformasie is lineêr aangesien die koördinate van die datapunte in die lae-dimensionele latente ruimte 'n geweegde som is van die koördinate in die oorspronklike hoë-dimensionele ruimte en geen nie-lineêre transformasies word gebruik nie. Ander lineêre tegnieke sluit in faktoranalise (FA), wat soortgelyk is aan PCA, maar fokus op modellering van korrelasies eerder as kovariansies. Baie nie-lineêre dimensionaliteit tegnieke is ook beskikbaar, maar lineêre metodes word dikwels gebruik in 'n eerste stap in enige dimensionaliteit-reduksie verwerking aangesien nie-lineêre tegnieke tipies meer rekenaarmatig kompleks is en nie goed skaal om gelyktydig baie duisende gene en monsters te hanteer nie.

In hierdie artikel fokus ons op die impak van uitval-gebeurtenisse op die uitset van dimensionaliteit-vermindering algoritmes (hoofsaaklik lineêre benaderings) en stel 'n nuwe uitbreiding van die raamwerk van probabilistiese hoofkomponente-analise (PPCA) [9] of FA voor om rekening te hou met hierdie gebeure. Ons wys dat die werkverrigting van standaard dimensionaliteit-vermindering algoritmes op hoë-dimensionele enkel-sel uitdrukking data versteur kan word deur die teenwoordigheid van nul-inflasie wat hulle suboptimaal maak. Ons bied 'n nuwe dimensionaliteit-verminderingsmodel, nul-opgeblaasde faktoranalise (ZIFA), aan om eksplisiet rekening te hou met die teenwoordigheid van uitsakkers. Ons demonstreer dat ZIFA beter presteer as ander metodes op gesimuleerde data en enkelseldata van onlangse scRNA-seq studies.

Die fundamentele empiriese waarneming wat die nul-inflasiemodel in ZIFA onderlê, is dat die uitvalkoers vir 'n geen afhang van die verwagte uitdrukkingsvlak van daardie geen in die populasie. Gene met 'n laer uitdrukkingsgrootte is meer geneig om deur uitval beïnvloed te word as gene wat met 'n groter grootte uitgedruk word. In die besonder, as die gemiddelde vlak van nie-nul uitdrukking (log lees telling) gegee word deur μ en die uitvalsyfer vir daardie geen deur bl 0, het ons gevind dat hierdie uitvalverhouding ongeveer met 'n parametriese vorm gemodelleer kan word bl 0= exp(−λ μ 2), waar λ is 'n aangepaste parameter, gebaseer op 'n dubbele eksponensiële funksie. Hierdie verhouding stem ooreen met vorige ondersoeke [7] en geld in baie bestaande enkelseldatastelle (Fig. 1 b), insluitend 'n datastel met unieke molekulêre identifiseerders [10] (Bykomende lêer 1: Figuur S1). Die gebruik van hierdie parametriese vorm laat vinnige, hanteerbare lineêre algebra-berekenings in ZIFA toe, wat die gebruik daarvan op realistiese grootte datastelle in 'n meerveranderlike omgewing moontlik maak.


Sellulêre spelers kry hul oomblik in die kollig

Krediet: Whitehead Instituut vir Biomediese Navorsing

Om ons biologie te verstaan, moet navorsers nie net ondersoek wat selle doen nie, maar ook meer spesifiek wat binne-in selle gebeur op die vlak van organelle, die gespesialiseerde strukture wat unieke take verrig om die sel te laat funksioneer. Die meeste metodes vir ontleding vind egter op die vlak van die hele sel plaas. Omdat 'n spesifieke organel dalk net 'n fraksie van 'n reeds mikroskopiese sel se inhoud uitmaak, kan "agtergrondgeraas" van ander sellulêre komponente nuttige inligting oor die organel wat bestudeer word, soos veranderinge in die organel se proteïen- of metabolietvlakke in reaksie op verskillende voorwaardes.

Whitehead Instituut-lid David Sabatini en Walter Chen, 'n voormalige gegradueerde student in Sabatini se laboratorium en nou 'n pediatrie-inwoner by die Boston Kinderhospitaal en Boston Mediese Sentrum en 'n nadoktorale navorser by Harvard Mediese Skool, het in onlangse jare 'n metode ontwikkel om organelle te isoleer vir ontleding wat oortref vorige metodes in sy vermoë om organelle vinnig en spesifiek te suiwer. Hulle het die metode eers toegepas op mitochondria, die energie-genererende organelle bekend as die "kragsentrales van die sel," en het hul studie gepubliseer in Sel in 2016. Daarna het die voormalige Sabatini-laboratorium-nadoktorale navorser Monther Abu-Remaileh en gegradueerde student Gregory Wyant die metode toegepas op lisosome, die herwinningsaanlegte van selle wat seldele afbreek vir hergebruik, soos beskryf in die joernaal Wetenskap in 2017. In samewerking met die voormalige Sabatini-laboratorium-nadoktorale navorser Kivanc Birsoy, het Sabatini en Chen vervolgens 'n manier ontwikkel om die mitochondriale metode in muise te gebruik, soos beskryf in PNAS in 2019. Nou, in 'n koerant gepubliseer in iScience op 22 Mei het Sabatini, Chen en nagraadse student Jordan Ray die metode vir gebruik op peroksisome uitgebrei, organelle wat noodsaaklike rolle in menslike fisiologie speel.

"Dit is verblydend om te sien hoe hierdie gereedskapstel uitbrei sodat ons dit kan gebruik om insig te kry in die nuanses van hierdie organelle se biologie," sê Sabatini.

Deur hul organellêre immunopresipitasietegnieke te gebruik, het die navorsers voorheen onbekende aspekte van mitochondriale biologie ontbloot, insluitend veranderinge in metaboliete tydens uiteenlopende toestande van mitochondriale funksie. Hulle het ook nuwe aspekte van lisosomale biologie ontbloot, insluitend hoe voedingstofhonger die uitruil van aminosure tussen die organel en die res van die sel beïnvloed. Hul metodes kan navorsers help om nuwe insigte te kry oor siektes waarin mitochondria of lisosome aangetas word, soos mitochondriale respiratoriese kettingafwykings, lisosomale bergingsiektes en Parkinson se siekte. Now that Sabatini, Chen, and Ray have extended the method to peroxisomes, it could also be used to learn more about peroxisome-linked disorders.

Developing a potent method

The researchers' method is based on "organellar immunoprecipitation," which utilizes antibodies, immune system proteins that recognize specific perceived threats that they are supposed to bind to and help remove from the body. The researchers create a custom tag for each type of organelle by taking an epitope, the section of a typical perceived threat that antibodies recognize and bind to, and fusing it to a protein that is known to localize to the membrane of the organelle of interest, so the tag will attach to the organelle. The cells containing these tagged organelles are first broken up to release all of the cell's contents, and then put in solution with tiny magnetic beads covered in the aforementioned antibodies. The antibodies on the beads latch onto the tagged organelles. A magnet is then used to collect all of the beads and separate the bound organelles from the rest of the cellular material, while contaminants are washed away. The resulting isolated organelles can subsequently be analyzed using a variety of methods that look at the organelles' metabolites, lipids, and proteins.

With their method, Chen and Sabatini have developed an organellar isolation technique that is both rapid and specific, qualities that prior methods have typically lacked. The workflow that Chen and Sabatini developed is fast—this new iteration for peroxisomes takes only 10 minutes to isolate the tagged organelles once they have been released from cells. Speed is important because the natural profile of the organelles' metabolites and proteins begins to change once they are released from the cell, and the longer the process takes, the less the results will reflect the organelle's native state.

"We're interested in studying the metabolic contents of organelles, which can be labile over the course of an isolation," Chen says. "Because of their speed and specificity, these methods allow us to not only better assess the original metabolic profile of a specific organelle but also study proteins that may have more transient interactions with the organelle, which is very exciting."

Peroxisomes take the limelight

Peroxisomes are organelles that are important for multiple metabolic processes and contribute to a number of essential biological functions, such as producing the insulating myelin sheaths for neurons. Defects in peroxisomal function are found in various genetic disorders in children and have been implicated in neurodegenerative diseases as well. However, compared to other organelles such as mitochondria, peroxisomes are relatively understudied. Being able to get a close-up look at the contents of peroxisomes may provide insights into important and previously unappreciated biology. Importantly, in contrast to traditional ways of isolating peroxisomes, the new method that Sabatini, Chen, and Ray have developed is not only fast and specific, but also reproducible and easy to use.

"Peroxisomal biology is quite fascinating, and there are a lot of outstanding questions about how they are formed, how they mature, and what their role is in disease that hopefully this tool can help elucidate," Ray says.

An exciting next step may be to adapt the peroxisome isolation method so it can be used in a mammaliam model organism, such as mice, something the researchers have already done with the mitochondrial version.

"Using this method in animals could be especially helpful for studying peroxisomes because peroxisomes participate in a variety of functions that are essential on an organismal rather than cellular level," Chen says. Going forward, Chen is interested in using the method to profile the contents of peroxisomes in specific cell types across a panel of different mammalian organs.

While Chen sets out to discover what unknown biology the peroxisome isolation method can reveal, researchers in Sabatini's lab are busy working on another project: extending the method to even more organelles.

Erol C. Bayraktar et al. MITO-Tag Mice enable rapid isolation and multimodal profiling of mitochondria from specific cell types in vivo, Verrigtinge van die National Academy of Sciences (2018). DOI: 10.1073/pnas.1816656115


What is Ksp?

#K_(sp)# is called solubility product constant, or simply solubility product. In general, the solubility product of a compound represents the product of molar concentrations of ions raised to the power of their respective stoichiometric coefficients in the equilibrium reaction.

Here's an example to better demonstrate the concept. Let's consider the saturated solution of silver chloride ( #AgCl# ), where an equilibrium exists between the dissolved ions and undissolved silver chloride according to the following reaction:

#AgCl_((s)) rightleftharpoons Ag_((aq))^(+) + Cl_((aq))^(-)#

Since this is an equilibrium reaction, we can write the equilibrium constant for it:

#K = ([Ag^(+)]*[Cl^(-)])/([AgCl])# . Now, the concentrations of solids are either unknown or assumed to be constant, so this reaction becomes

The magnitude of #K_(sp)# directly indicates the solubility of the salt in water, since #K_(sp)# is derived from the concentrations of ions in equilibrium reactions. Thus, higher concentrations of ions mean greater solubility of the salt.

When trying to write the equation for #K_(sp)# , you need to know how to break the compound into ions (identify the monoatomic and polyatomic ions), how many moles of each ion are formed, and the charge on each ion.


Using ask and with

The previous examples of ask have been applied to almal the turtles or patches in the model. However, most of the time it is more useful to execute a command on a smaller group. To do this, we can use the with command.

Here, instead of giving almal the turtles to the ask command, we give it the group of turtles who have a value of true stored in their variable called sick (this is a special variable created specifically for the 'virus' model).

Visually, these two commands are constructed like so:

Finally, we will use a combination of ask and some other commands to do something more interesting than changing colours.

You can probably see that the first command ( ask turtles [ facexy 0 0 ] ) tells each turtle to spin round and face the coordinate (0,0) (which happens to be in the middle of the world in this model). The commands that follow ( ask turtles [ forward 1 ] ) tell the agents to move forward one step in the direction that they are facing. This might seem trivial, but you now have covered the main commands that you need to create an agent-based model!

Remember, information about all the different commands that are available can be found in the NetLogo documentation. In particular, the NetLogo Dictionary lists every command that is available.


The merging of humans and machines is happening now

The merging of machine capability and human consciousness is already happening. Writing exclusively for WIRED, DARPA director Arati Prabhkar outlines the potential rewards we face in the future - and the risks we face

Peter Sorger and Ben Gyori are brainstorming with a computer in a laboratory at Harvard Medical School. Their goal is to figure out why a powerful melanoma drug stops helping patients after a few months. But if their approach to human-computer collaboration is successful, it could generate a new approach to fundamentally understanding complexities that may change not only how cancer patients are treated, but also how innovation and discovery are pursued in countless other domains.

At the heart of their challenge is the crazily complicated hairball of activity going on inside a cancer cell - or in any cell. Untold thousands of interacting biochemical processes, constantly morphing, depending on which genes are most active and what's going on around them. Sorger and Gyori know from studies of cells taken from treated patients that the melanoma drug's loss of efficacy over time correlates with increased activity of two genes. But with so many factors directly or indirectly affecting those genes, and only a relatively crude model of those global interactions available, it's impossible to determine which actors in the cell they might want to target with additional drugs.

That's where the team's novel computer system comes in. All Sorger and Gyori have to do is type in a new idea they have about the interactions among three proteins, based on a mix of clinical evidence, their deep scientific expertise, and good old human intuition. The system instantly considers the team's thinking and generates hundreds of new differential equations, enriching and improving its previous analytical model of the myriad activities inside drug-treated cells. And then it spits out new results.

These don't predict all the relevant observations from tumour cells, but it gives the researchers another idea involving two more proteins - which they shoot back on their keyboard. The computer churns and responds with a new round of analysis, producing a model that, it turns out, predicts exactly what happens in patients and offers new clues about how to prevent some cases of melanoma recurrence.

In a sense, Sorger and Gyori do what scientists have done for centuries with one another: engage in ideation and a series of what-ifs. But in this case, their intellectual partner is a machine that builds, stores, computes and iterates on all those hundreds of equations and connections.

The combination of insights from the researchers and their computer creates a model that does not simply document correlations - "When you see more of this, you'll likely see more of that" - but rather starts to unveil the all-important middle steps and linkages of cause and effect, the how and why of molecular interactions, instead of just the what. In doing so, they make a jump from big data to deep understanding.

More than 3,220km away, another kind of human-machine collaboration unfolds at the University of Utah as Greg Clark asks Doug Fleenor to reach out and touch the image of a wooden door on a computer monitor.

Clark knows that Fleenor cannot physically touch this or any other object Fleenor lost both his hands in a near-fatal electrical accident 25 years ago. But Fleenor's arm has a chip in it that communicates with the computer, so when he moves his arm the image of a hand on the monitor also moves. He's done this before - raising his arm, watching the cartoon hand move in sync and seemingly stroke the face of the door - but this time it's different. He lurches back and gasps. "That is so cool!" he blurts.

What's so cool is that as he guides his virtual hand across that virtual plank, he literally, biologically and neurologically, feels its wooden surface. Thanks to some new software and an array of fine electrical connections between another embedded chip and the nerves running up his arm to his brain, he experiences a synthesised sensation of touch and texture indistinguishable from a tactile event.

For someone who hasn't actually touched anything with his hands for a quarter of a century, this is a transcendent moment - one that points to a remarkable future that is now becoming real… and in Fleenor's case, even tangible.

In ways as diverse as a shared understanding of causal complexity as in Peter Sorger's lab and the seamless commingling of software and wetware as in Greg Clark's lab, it's a future in which humans and machines will not just work side by side, but rather will interact and collaborate with such a degree of intimacy that the distinction between us and them will become almost imperceptible.

"We and our technological creations are poised to embark on what is sure to be a strange and deeply commingled evolutionary path" Arati Prabhakar, DARPA's former director

Building on adaptive signal processing and sensitive neural interfaces, machine reasoning and complex systems modelling, a new generation of capabilities is starting to integrate the immense power of digital systems and the mysterious hallmark of Homo sapiens - our capacity to experience insights and apply intuition. After decades of growing familiarity, we and our technological creations are poised to embark on what is sure to be a strange, exciting and deeply commingled evolutionary path.

Are we ready? Some signals suggest not. Even setting aside hyperbolic memes about our pending subservience to robot overlords, many are concerned about the impact of artificial intelligence and robotics on employment and the economy. A US survey last year by the Pew Research Center found that people are generally "more worried than enthusiastic" about breakthroughs that promise to integrate biology and technology, such as brain chip implants and engineered blood.

My particular vantage point on the future comes from leading the Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA), the US government agency whose mission is to create breakthrough technologies for national security. Over six decades, we've sparked technological revolutions that ultimately led to some of today's most advanced materials and chip technologies, wave after wave of artificial intelligence, and the internet.

Today, Clark's work and Sorger's are part of the couple of hundred DARPA programmes opening the next technological frontier. And from my perspective, which embraces a wide swathe of research disciplines, it seems clear that we humans are on a path to a more symbiotic union with our machines.

What's drawing us forward is the lure of solutions to previously intractable problems, the prospect of advantageous enhancements to our inborn abilities, and the promise of improvements to the human condition. But as we stride into a future that will give our machines unprecedented roles in virtually every aspect of our lives, we humans - alone or even with the help of those machines - will need to wrangle some tough questions about the meaning of personal agency and autonomy, privacy and identity, authenticity and responsibility. Questions about who we are and what we want to be.

The internet: Inspired by the vision of computer scientist JCR Licklider, DARPA in 1969 demonstrated the first computer-to-computer communication system: a four-node network. It was the first in a long series of advances that led to today's global internet

Technology has long served as a window into our tangled inner natuur. With every advance - from the earliest bone tools and stone hammers to today's jet engines and social media - our technologies have revealed and amplified our most creative and destructive sides.

For a long time, while technology was characterised primarily as "tools to help us do", the fear was that machines would turn ourselves into machines, like the blue-collar automatons in Charlie Chaplin's Modern Times. More recently have come "tools to help us think", and with them the opposite fear: that machines might soon grow smarter than us - or at least behave as though they are our boss.

Neither of these two fears has proven completely unfounded: witness, respectively, the daily hordes of zombie-like commuters staring at their phones, and today's debates about how and when to grant autonomy to driverless cars or military systems. But, although we're still grappling with these ideas, today, a third wave of technological innovation is starting, featuring machines that don't just help us do or think. They have the potential to help us be.

For some, this new symbiosis will feel like romance, and for others it will be a shotgun wedding. But either way it's worth understanding: how did we get here?

"A third wave of technological innovation is starting, featuring machines that don't just help us do or think - they have the potential to help us be" Arati Prabhakar, DARPA's former director

As with many revolutions, the roots of this emerging symbiosis run deep. All the way back in 1960, the visionary psychologist and computer pioneer JCR Licklider wrote with remarkable prescience of his hope "that, in not too many years, human brains and computing machines will be coupled together very tightly, and that the resulting partnership will think as no human brain has ever thought and process data in a way not approached by the information-handling machines we know today."

Licklider helped to launch the information revolution of the past half century, but the full realisation of this particular dream had to wait a few decades for two technology trends to mature.

The first of these trends is a direct outgrowth of that information revolution: today's big-bang-like expansion of capabilities in data science and artificial intelligence is coming into confluence with an unprecedented ability to incorporate in these systems human insights, expertise, context and common sense.

We humans have been very good, it turns out, at creating hugely complex systems - consider the multibillion-node internet, chips with billions of transistors, aircraft that have millions of individual components - and at collecting data about complex naturally occurring systems, from microbial interactions to climate dynamics to global patterns of societal behaviour.

But it's proven much more difficult to grasp how or why these super systems do what they do or what hidden nuggets of wisdom these datasets may contain, much less how to access that embedded knowledge to fuel further progress.

Here are some complex things we don't fully understand today: what is it about the combination of individually sensible algorithms that sometimes causes a flash crash on a stock exchange? What factors lead people in different parts of the world to develop a shared identity or sense of community, and what influences are most likely to break those bonds and fuel chaos, mass migration or revolution?

Of the countless factors that contribute to or protect against certain diseases, which are primary, and how do they interact? And for each of these puzzles, where are the most potent nodes or pressure points for which a modest fix might offer the biggest benefit? Today, as we humans start to work and think with our machines to transcend simple correlation - the powerful but ultimately limited basis of the initial wave of big-data applications - and perceive the deep linkages of causation, the answers to complex questions like these are coming within reach.

Autonomous vehicles: The 2004 DARPA Grand Challenge invited innovators to develop cars that could complete a course with no human on board. It stumped all entrants, but in 2005 a Stanford team won the prize and helped launch the revolution in self-driving cars

DARPA's Big Mechanism programme, of which Sorger is part, is one such effort, and it's not just about refining the picture of how drugs and genes work on melanoma cells. In another part of that programme, researchers have created machines that use advanced language processing algorithms to read scientific journal articles about particular cancer genes overnight, and then, each day, submit everything they've learned into a giant, continuously evolving model of cancer genetics.

These machines can read tens of thousands of scientific-journal articles per week - orders of magnitude more than a team of scientists could ingest - and can perform deep semantic analysis as they read, to reveal not just snapshots of cellular activities, but causal chains of biochemical reactions that enable the system to build quantitative models. In collaboration with human experts studying those results, the programme has begun generating promising new hypotheses about how to attack certain cancers with novel combinations of already approved medicines.

Along similar lines, the Bill & Melinda Gates Foundation has used DARPA-developed analytic tools to build a picture of the scores of factors related to child stunting, malnutrition and obesity. An effort of this scale would ordinarily take months of literature review, but it took just a few days to sketch out.

The resulting web of influences includes such disparate factors as breastfeeding, urbanisation and government subsidies for processed foods. It's a web to which humans can bring their own expertise - such as insights into the economic and political realities that might make it more practical to focus on one of those influences rather than another - so they can generate with their inanimate partners new public health strategies that scale from biochemistry to policy.

Cancer-research predicaments and the problems of childhood stunting and obesity are "Goldilocks" challenges - extremely difficult but plausibly tractable - in terms of the number of contributing factors and degrees of complexity that must be sorted through by humans and their machines to eke out solutions. What we learn from these efforts will have application in a range of national-security quandaries. Imagine, for example, developing practical insights by analytically modelling questions such as "What will be the impacts to critical infrastructure if a region's drought lasts for another five years?" and "To what degree might a country develop its human capital and economically empower women, and what impact would this have on its future political and economic trajectory?"

More broadly, it's difficult to find a programme at DARPA today that doesn't at some level aim to take advantage of a melding of human and computer traits and skill sets, from the design of novel synthetic chemicals, to the architecting of elaborate structures made possible by the advent of 3D additive manufacturing methods, to the command and control of unmanned aerial systems and management of the spectrum in highly congested communications environments.

Microsystems: From the micro-electromechanical chips that tell your phone when it has moved to the gallium arsenide circuits that transmit radio signals to cell towers, DARPA-initiated technologies have enabled the hand-held devices we so depend on today

To understand the second fast-moving trend that's supporting the emerging human-machine symbiosis, we need to move from hardware and software to wetware, and the progress being made in the field of neurotechnology.


Kyk die video: BSE633A. PSI-BLAST Position Specific Iterated BLAST (September 2022).


Kommentaar:

  1. Vic

    Die internet word gespel met 'n kapitaalbrief in 'n sin, indien dit. En die Hundredths is nie met 'n periode nie, maar met 'n komma. Dit is die standaard.

  2. Gardagul

    The charming message

  3. Kenneth

    Question deleted



Skryf 'n boodskap